第一節　研究機構在質量管理體系中的作用

新版GCP第十六條、第十七條對研究者和臨床試驗機構作出了明確要求，包括①研究者和臨床試驗機構授權個人或者單位承擔臨床試驗相關的職責和功能，應當確保其具備相應資質，應當建立完整的程序以確保其執行臨床試驗相關職責和功能，產生可靠的數據。②臨床試驗機構應當設立相應的內部管理部門，承擔臨床試驗的管理工作。③研究者監管所有研究人員執行試驗方案，并采取措施實施臨床試驗的質量管理。筆者認為研究機構應從文件體系建設、質控體系建設、培訓管理和電子化系統的使用等方面進行內部質量管理。

一、文件體系建設

文件體系建設包括管理制度、標準操作規程（standard operating procedure，SOP）和設計規范等方面。其中管理制度是開展藥物臨床試驗管理的行為依據，規定了臨床試驗實施的總則和要求。臨床試驗SOP是一套保證某項特定活動一致性的書面指令性文件，用來描述某一事件的標準操作流程和要求，以及指導和規范臨床試驗日常操作。設計規范是對臨床試驗各類文件（如方案、知情同意、研究病歷等）的設計、撰寫要點的具體指導。其中，對臨床試驗過程涉及最多的SOP具體說明如下：

SOP作為規范臨床操作的文件，制定時要遵循醫學倫理原則、GCP及現行法律法規等。在確定每一項SOP流程時應重點考慮實施的可操作性，體現當前條件下可以實現的最優化的操作程序。同時，根據“沒有記錄就沒有發生”原則，應重視證明SOP執行的附件的制定。在具體撰寫時應做到流程簡單明確，說明詳細準確，使用描述性的語言，不使用含糊的語句，避免產生歧義。臨床試驗SOP作為一個體系性文件，其管理和制定需要由一個團隊負責。以醫院為例，機構SOP由SOP委員會制定和管理，其中主任委員負責組建SOP委員會及SOP的批準；審核委員負責SOP的審核；秘書負責收集SOP的撰寫和修訂等。各方從不同角度審閱SOP。這種層級管理、縱向監督的方式有效地保證了SOP制定的全面性、合理性和可行性。確定合理的流程是SOP制定的前提，亦是關鍵所在，包括試驗的全部流程及每一項具體SOP的操作流程。其次，制定SOP時應明確每一步流程的實施者，如相關文件的提交者（執行者）、審核者、批準者、簽發者等。再次，明確每一流程的通過條件，如滿足哪些條件，前一個流程的工作方可被批準進入到下一個流程。最后，應制定每一項SOP使用的附件表格。臨床試驗流程按照時間順序可分為試驗啟動前、試驗進行中和試驗結束3個階段，制定臨床試驗的SOP也是圍繞這3個階段展開的。

（一）試驗啟動前

研究者向機構提出臨床試驗申請并獲得批準；研究者和申辦者共同完成研究方案等試驗相關材料的設計，并提交專家委員會和倫理委員會進行審核及批準；方案確定后，申辦方與機構簽訂合作協議，完成藥品的接收與入庫；召開啟動會，完成受試者入組的全部前期準備。相應的SOP應包括：臨床試驗的申請及批準，研究方案及相關研究文件的設計、優化及審核，合同的簽署，藥品的接收入庫及試驗啟動等。

在啟動階段，以臨床試驗SOP的申請為例，方案的申請流程從整體上依次分為行政審查流程、方案優化流程及倫理審查流程。

行政審查流程首先由研究者負責填寫臨床試驗申請和其他試驗文件（如國家食品藥品監督管理局批準文件、保密協議、財務聲明、試驗方案、知情同意書等），機構辦公室審核研究者/科室的資質及試驗文件，審核通過后，向研究者簽發臨床試驗批準書。

各組長單位和承擔單位的方案優化流程在細節上有所不同，大致為以下兩點：①作為組長單位時，研究者填寫試驗優化申請，連同與申辦者共同制訂并簽署的臨床試驗方案等相關文件提交給專家委員會秘書，獲得專家優化意見，根據意見修改研究方案，然后向倫理委員會提交倫理審查。②作為參加單位時，研究者獲得臨床試驗批準書后，直接進入倫理審查流程。

在倫理審查流程中要求研究者填寫倫理審查申請書，并將相關試驗材料提交倫理委員會審查，獲得倫理委員會正式批件后，方可啟動臨床試驗。

（二）試驗進行中

試驗進行階段是整個SOP管理中最關鍵的部分，也是最難以控制的部分。這一階段的SOP以研究者為主體，但研究者需要同時從事臨床醫療和臨床試驗，很難保證有足夠的時間和精力完成高質量的臨床試驗，因此這一階段也往往最易出現問題。

臨床試驗的標準操作流程包括：①對初步判斷有可能進入臨床試驗的受試者進行充分的試驗內容告知，并讓其簽署知情同意書（informed consent form，ICF）。②完成對受試者的篩選和入選，并進行原始文件的記錄，發放試驗用藥品。③在規定訪視時間內完成原始文件的記錄后，填寫病例報告表（case report form，CRF）。④由研究機構和申辦方負責質量控制與質量保證體系的建立。相應的SOP應包括：知情同意過程、篩選與入選受試者、研究文件的記錄、不良事件及嚴重不良事件的記錄和處理、試驗用藥品的使用、質量控制及質量保證等。

在進行階段，以受試者的篩選與入選SOP為例，包括受試者的篩選和隨機兩大流程。篩選由研究者向受試者介紹臨床試驗，受試者確認并簽署知情同意書后，研究者給受試者分配1個篩選號。研究者根據方案的要求，對受試者進行篩選檢查，并根據篩選檢查結果判斷受試者是否可以入組。對不符合入選標準或符合排除標準的受試者，在篩選表中記錄相關信息及篩選失敗的原因。隨機是指對符合入選標準全部條件且不符合排除標準中的任何一項的受試者進行隨機，在入選表中記錄該受試者的信息，并填寫鑒認代碼表。

（三）試驗結束

最后1例受試者完成最后1次隨訪后，所有的疑問數據應得到確認，數據盲態審核通過，關閉數據庫后試驗進入到結束階段。研究者撰寫試驗結束報告或分中心小結表，向機構辦公室提交試驗結束申請并獲得審核意見。剩余藥品退回至申辦者處，并獲得申辦者的藥品銷毀證明。這一階段的SOP應該包括：試驗結束報告的制定及提交、臨床試驗結束申請的審核及試驗用藥品（investigational product，IP）的管理。

在結束階段，以試驗用藥品的領取及返還SOP為例，包括IP的領取、返還及損耗IP的處理三大流程。IP的領取由受試者或其親屬憑研究者開具的試驗用藥品專用處方到機構藥房領取藥品，領藥人確認領到的藥品與處方一致后，在試驗用藥品發放表上簽字確認。IP的返還由受試者或其親屬將剩余IP及包裝返還給機構藥房，在臨床試驗協調員（clinical research coordinator，CRC）的現場復核下，藥品管理員將剩余IP及包裝返還至申辦方/CRO，三方共同簽署藥品返還記錄。

（四）其他

除針對臨床試驗項目管理的SOP，某機構SOP還應包括針對SOP的管理，如SOP的管理和臨床試驗的編號；人員管理SOP，如研究者、試驗協調員、質控員的培訓及任命；其他，如試驗設計SOP，文件管理SOP等。

二、質控體系建設與主要工作內容

建立臨床試驗質量控制體系的根本目的是使臨床試驗質量符合倫理學及監管法規的要求。機構的內部質量控制體系包括倫理委員會、專家委員會、SOP委員會、質控室及專業科室，各方從各自專業角度對臨床試驗質量進行監管。倫理委員會根據倫理和科學的原則，對臨床試驗進行審查和評估，保護受試者安全；專家委員會由臨床、數據及統計專家組成，對試驗方案或試驗過程中遇到的專業問題提供建議，保證臨床試驗的科學性；SOP委員會制定臨床試驗標準操作規程，并按照實施情況對其進行修訂，保證SOP的可操作性及對臨床試驗的指導性，防止相同錯誤反復出現；質控室監控臨床試驗的實施情況，保證臨床試驗對方案和SOP的依從性；專業科室從專業角度把關受試者的入選，給予方案規定的干預措施及療效評估。

醫院的質控模式可采取臨床科室、機構二級質控模式，由機構質控室和科室質控員共同負責一級質控，機構質控室負責二級質控。

（一）試驗啟動前

一級、二級質控員根據試驗方案、試驗流程制定質控計劃。

在臨床試驗啟動前（一般可在倫理委員會復審項目之前），組織召開項目討論會討論項目存在的問題，同時接收申辦方/CRO的質控計劃，包括監查計劃、稽查計劃、定義關鍵數據點等。

（二）試驗啟動會

啟動會上，二級質控員向臨床科室介紹質控計劃、常見質量問題、臨床操作的注意事項。

啟動會后，一級質控員按照文件夾目錄進行質控檢查。

（三）試驗期間

按照質控計劃，一級質控員做到100%質控與核實，將質控發現記錄在文件中，CRC負責質控問題的回復及解決。

二級質控員按照質控計劃進行質控和核實，協調解決質量問題，審閱方案偏離報告等。

（四）試驗結束

一級、二級質控員對試驗相關文件進行質控。對于質控發現的問題，二級質控員可組織參與各方共同商討解決策略。

待全部質控問題得到合適的回復后，二級質控員確認質控流程結束。

在試驗實施過程中，如發現存在研究進度嚴重滯后、真實性存疑、方案違背、不良事件（adverse event，AE）、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）等問題，研究者需要對出現的問題進行解釋并整改，否則，機構將暫停或終止該臨床試驗。

此外，也可構建三級質控體系。以醫院臨床試驗中心為例，實施“三級質量控制體系”，三級即為項目組、專業組、機構辦，三方參與人員從不同的角度對臨床試驗質量進行監控。藥物臨床試驗三級質量控制體系具體包括①一級質量控制：具體參與該項目臨床試驗的研究者為該項目的質量控制人員，負責與該項目有關的質量控制，并及時向專業負責人匯報。②二級質量控制：專業負責人為該項目的二級質量控制人員，負責領導一級質量控制人員的工作，并及時向醫院機構辦公室匯報情況，在試驗前、中、后期負責項目的檢查、監督和把關。③三級質量控制：醫院機構辦公室主任為三級質量控制人員，負責與申辦者共同制定、簽署試驗方案，審批機構的總結報告，定期或不定期親自或委派辦公室人員檢查執行情況和各項制度，不斷完善和修訂各項制度及其臨床試驗方案，以適應新的需要，不斷提高研究質量。同時為了加強機構辦的質控力度，建立機構辦三期質量控制體系，將項目的進程分為項目初期（即第1例受試者入組）、項目中期、項目結題3個階段。如果項目入組人數較多或者質控中發現問題較多，會增加質控次數。機構辦質控員嘗試在不同階段通過增加質控次數及監管力度，實現對臨床試驗整體進程的質量把控，力爭協助研究者及申辦方提高臨床試驗項目整體質量。通過設立專職質控人員，規范質控流程及內容，增加研究者與機構辦質控員的溝通及交流，從機構辦管理層面，全流程把控臨床試驗質量，為機構辦在臨床試驗項目質量控制體系中發揮監管作用提供保障。

（五）評估及持續改進

藥物臨床試驗機構需要定期從宏觀和微觀兩個維度對質量控制體系進行評估。機構可預先制定體系評價指標，如質量指標和效率指標。機構辦公室、倫理委員會等各個部門通過對數據進行收集、整理、分析和總結，重點提出體系中存在的問題和原因，擬解決的辦法和辦法的可行性，以決定下一步行動計劃。同時預設體系評估的頻次，及時將體系評估的問題反饋給研究人員，并確認其按照擬解決的辦法執行。為了確保藥物臨床試驗結果的準確和可靠，需要加強對試驗項目的質控，同時質控體系也必須得到持續的改進，參與質控體系的各方應從自己的角度對體系不斷地進行優化和促進，以保證體系的合理性、先進性和可行性。

三、培訓管理

培訓對于藥物臨床試驗規范的實施有著舉足輕重的作用，是提前降低風險的有效措施，應將培訓作為機構日常的工作和考核內容之一。培訓流程包括制定培訓計劃，確定培訓內容（法規、指南、指導原則、SOP、試驗相關技術、試驗方案及更新的文件），進行培訓考核及評估等。培訓切不可流于形式，培訓后應考核成果，保證培訓切實有效。以醫院對研究者、試驗協調員、質控員的培訓為例，具體說明如下：

（一）研究者的培訓

建立研究者培訓及任命機制，確保本機構參與臨床試驗的研究者都接受過GCP培訓并了解臨床試驗的全過程，保證研究者有充分的時間在規定的期限內完成臨床試驗，同時適用于所有需要在本機構內參與臨床試驗的醫師、技師、護士。以醫院研究者培訓要求為例：所有研究者在參與臨床試驗前都必須經過必要的GCP及臨床試驗相關技能培訓，并獲得研究者任命書。首次申請研究者任命的醫師、護士或技師，完成規定時間的GCP及臨床試驗相關技能培訓后，方可申請研究者資格；已經獲得研究者任命的研究者或研究護士，須在資格到期前向機構辦公室提交培訓記錄表，研究者只有在效期內完成GCP及臨床試驗相關技能培訓，才可以繼續保持研究者資格。同時，機構辦公室每年應向研究者提供不少于規定時間的臨床試驗相關技能培訓（包括院內培訓及院外培訓、研討班、會議等），以保證所有研究者均有保持研究者資格的機會。培訓的內容包括但不限于：法規及規范類、臨床試驗技術指導原則、本機構臨床試驗的標準操作規程、臨床流行病學、統計學和循證醫學相關學習內容。

（二）研究協調員的培訓

建立試驗協調員的培訓及任命機制，保證本機構參與臨床試驗的協調員能夠合理合法地在研究者、申辦者、受試者之間進行有效的協調。適用于在本機構內擔任試驗協調員的所有工作人員。

以醫院CRC培訓要求為例：為獲得試驗協調員資格，申請人必須完成不低于規定時間的GCP及臨床試驗相關培訓；獲得試驗協調員資格后，每年必須完成不低于規定時間的GCP及臨床試驗相關培訓。除此之外，每一項試驗開始前，試驗協調員必須接受來自研究者或申辦者（或申辦者委托的第三方）的試驗流程相關培訓。

（三）質控員的培訓

建立院內質控員的培訓及任命機制，保證質控員有足夠的能力對臨床試驗進行質量控制。

以上海市同仁醫院機構辦為例：機構辦重視藥物臨床試驗的培訓，從籌備資格認定時就定期邀請藥物臨床試驗專家來院培訓。培訓內容包括試驗方案設計、臨床試驗開展的注意事項、臨床試驗質控項目內容和數據核查等相關內容。取得資質后，機構辦將培訓重點從理論培訓轉為項目專項培訓，重視項目啟動會培訓，要求授權分工人員必須通過啟動會培訓考核后方能開展臨床試驗。同時，注重培養專職質控員，制定專職研究護士專科培訓計劃，協助醫院Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗和Ⅰ期臨床試驗/生物等效性研究病房的研究工作。

四、電子化系統的使用

隨著臨床試驗數目的增多和質量要求的不斷提高，機構的人力資源條件往往有限，專業的電子信息化技術平臺，可實現臨床試驗項目的信息化管理，提升管理質量和效率。已有多家機構在自主開發或引進試驗信息化管理系統的基礎上，實現與醫院管理信息系統（hospital information system，HIS）、實驗室/檢驗科信息系統（laboratory information management system，LIS）、醫學影像系統的對接，并在系統中制定質控計劃、設置進度提醒、記錄質控問題。臨床試驗的記錄正在逐步信息化，藥物臨床試驗信息系統對試驗數據的記錄進行電子化采集，可以保證數據采集的實效性，減少人為因素對信息收集和處理的干擾，保證藥物臨床試驗過程中各項規定的實施過程規范化，便于數據的溯源性檢查，還可對其進行實時監控。新版GCP第二十五條中提到，以患者為受試者的臨床試驗，相關的醫療記錄應當載入門診或者住院病歷系統。臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創建者或者修改者，保障所采集的源數據可以溯源。

目前醫院常用的電子化系統包括項目管理系統、數據管理系統、Ⅰ期管理系統（trialone系統）。

（一）項目管理系統

依據機構SOP開發項目管理系統，將臨床試驗的全部環節細化、整合并固化到系統內，提供各方工作電子平臺，形成符合GCP規范要求且兼具本機構特點的藥物臨床試驗綜合管理平臺。該系統主要包括項目管理、培訓管理、會議管理、財務管理、部門管理和工作文件管理6大部分。

1.項目管理

項目管理為機構辦公室、倫理辦公室、專業組、申辦方、藥房、CRC及專家委員會（Expert Committee on Clinical Trials，ECCT）提供了全流程在線工作平臺，覆蓋項目啟動前、實施階段和結束階段所有工作流程。其中，啟動前工作涵蓋立項審查、倫理審查、ECCT審查、合同簽署、各科室啟動通知、啟動前試驗流程和參數配置等；實施階段工作涵蓋從門診系統同步受試者基本信息、開具檢查申請單、處方單、質量管理團隊過程質控、臨床試驗期間醫院各類就診數據溯源等；結束階段工作涵蓋發送結束通知、項目文件歸檔等。

項目管理系統根據具體試驗流程配置流程圖，便于研究者操作；可查詢受試者在試驗期間門診的所有就診信息，溯源檢查結果；臨床研究各方可通過系統實時了解項目進度。

2.培訓管理

培訓管理涵蓋內外部培訓計劃、培訓通知、在線培訓、培訓考試、培訓總結等功能，便于機構和研究者在線管理培訓情況。

3.會議管理

會議管理用于支持臨床研究相關的研究者會議。

4.財務管理

財務管理用于支持臨床研究經費的管理。

5.部門管理

部門管理用于支持確定臨床研究各方人員角色、職責，以及支持系統的功能維護。

6.工作文件管理

工作文件管理主要對系統用戶提供的工作計劃與總結、學習材料等資料進行歸檔整理工作。

（二）臨床試驗數據管理系統

臨床試驗數據管理系統是針對臨床研究過程中的數據采集及數據管理所研發的專業級軟件系統，主要功能是幫助臨床試驗中心方便、快捷和準確地從臨床中收集試驗數據，管理試驗數據，并對數據進行加工利用。該系統基于互聯網的模式進行遠程數據采集，云服務器作為主服務器和數據庫的存放地點，使用臨床試驗數據管理系統的醫院作為數據采集點，通過互聯網上傳臨床試驗所采集的數據。在整個數據采集過程中，臨床監查員可以對數據進行實時監查，數據管理員可以實時清理數據。本系統共有3個主界面，包括①系統管理工作站：主要用于系統基礎信息維護，包括臨床試驗機構維護、試驗基礎信息維護、系統默認角色及權限維護、系統基礎代碼庫維護及用戶權限整體維護等。②系統模塊庫：主要用于用戶管理、內置試驗標準數據采集模塊及標準核查程序維護、相關采集指標正常值范圍維護。在數據標準方面，主要參照臨床數據交換標準協會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）相關數據標準制定。③臨床試驗項目管理模塊：主要用于臨床試驗相關人員（系統數據管理員、監查員、數據錄入員、主要研究者等）對整個臨床試驗數據采集的各個流程及功能的管理，涉及研究設計、數據邏輯核查程序編寫、數據錄入、人工核查、疑問管理、數據編碼、數據導出及相關報表等。該系統具備權限控制與管理、稽查軌跡、電子簽名等功能，有效保障數據的安全性、可溯源性和合規性。

（三）Ⅰ期項目管理系統

醫院Ⅰ期臨床試驗系統涵蓋受試者招募、源數據采集、數據管理等試驗全流程，可實現早期臨床試驗前攝性數據采集（源數據）和電子自動化處理。為試驗開展提供統一的工作平臺，充分利用電子系統的整合管理優勢和全局統籌視角，使Ⅰ期藥物臨床試驗參與各方的工作開展得更加緊密、協調、流暢、高效。

受試者招募階段：系統在工作使用中積累維護本機構的受試者數據庫，并可在未來實現多中心受試者數據庫的共享；通過網絡自注冊端口儲備潛在受試者人群，設置自注冊內容，初步收集潛在受試者信息，以便試驗的初步篩選；通過郵件、短信等多種即時通信方式，建立并維護與受試者的聯系，通知訪視安排、進行跟蹤隨訪等。

數據采集階段：系統可與電子血壓計、身高體重秤、心電圖機、床旁監護儀等多種電子設備實現端口對接與實時數據傳輸。

全程樣本管理方面：從人體獲得樣本至樣本運抵中心實驗室進行檢測，樣本的預處理、暫存及轉運等操作都可借助條碼掃描，實現樣本核對數字化，便于實時操作軌跡記錄。

實驗室/檢驗科信息系統對接方面：系統可實現LIS的讀取，方便研究人員直接獲取檢查結果，避免謄抄帶來的錯誤。

隨著我國加入ICH，藥物臨床試驗實行電子化管理勢在必行，電子化管理在為試驗提供有力支持的同時，也對國家監管政策、研究機構的硬件設備、人員團隊執行能力等提出更高的要求。臨床試驗機構應根據自身需求選擇適宜的系統，并給予充分的人力、物力及財力支持；臨床試驗相關人員應轉變觀念，持續學習，以保障在臨床試驗電子化系統輔助下開展高質、高效的試驗，進一步促進新形勢下藥物臨床試驗的規范性、科學性和倫理性。