43　骨代謝標志物有哪些應用價值？

骨骼是一種代謝相當活躍的組織，與全身其他組織器官一樣，存在生長發育、衰老、病損等生命現象。骨組織在合成與分解代謝過程中將會產生許多代謝產物，并以不同濃度和結構方式分布于骨骼、血液、尿液或其他體液中。因此，臨床上可以通過檢測血液或尿液中的骨代謝產物和相關激素，間接推斷骨骼代謝狀態，這些可被檢測的生化標志物與相關激素統稱為骨代謝生化標志物或骨代謝標志物。骨代謝標志物可大致分為一般生化標志物、骨代謝調控激素和骨轉換標志物（bone turnover markers，BTMs）3類，其中一般生化標志物包括血鈣、血磷、尿鈣、尿磷；骨代謝調控激素包括維生素D、甲狀旁腺激素（PTH）、成纖維因子23（亦稱排磷因子或排磷素，fiberblast growth factor 23，FGF23）。

（1）一般生化標志物和骨代謝調控激素的應用：

一般生化標志物和骨代謝調控激素可用于代謝性骨病的診斷、鑒別診斷及疾病監測等多個環節。

原發性骨質疏松癥患者的骨代謝調節激素和血尿鈣磷通常沒有明顯改變。鑒別原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進時，可結合血鈣、PTH、血磷和維生素D水平一起分析，前者血鈣濃度增高或達正常高限，后者血鈣降低或達正常低限，再結合尿鈣和腎功能及骨骼的特征性改變等臨床情況作出鑒別。對于戶外活動較少的中老年人而言，維生素D不足或缺乏十分常見，因維生素D不足而出現的相應生化改變，如血鈣偏低、PTH代償性上升等時有所見，但其程度輕微，多易于糾正。

在發現血鈣異常時，應考慮人血清白蛋白、血液稀釋或濃縮以及其他因素的影響，并進行校正。

校正公式：血清總鈣修正值（mmol/L）=血鈣測量值（mmol/L）+0.02×［40-人血清白蛋白濃度（g/L）］

國際骨質疏松基金會（International Osteoporosis foundation，IOF）建議血清25羥維生素D（25-hydroxyvitamin D，25OHD）低于20ng/ml判為維生素D缺乏，20～30ng/ml為維生素D不足，老年人25OHD水平高于30ng/ml可降低跌倒和骨折風險。

（2）骨轉換標志物的應用

1）BTMs在骨質疏松診斷分型和鑒別診斷中的應用：

BTMs不能用于骨質疏松癥診斷，但可反映骨代謝狀況。絕經后女性BTMs均值常高于絕經前，一般在絕經后10年內升高，此后，隨著絕經年限的增加而逐漸下降。國內研究建議各實驗室參照35～45歲絕經前健康女性的BTMs建立本地的成人參考范圍，因為該年齡段女性鈣平衡且骨骼健康最佳、沒有明顯的骨質流失。絕經后骨質疏松癥患者的BTMs常在參考值范圍內或上限水平，如果明顯升高（超過參考值上限1.5倍以上），則應該排除繼發性骨質疏松或其他代謝性骨病。

2）BTMs在骨折風險預測中的應用：

絕經后骨質疏松癥是由于雌激素缺乏，骨重建率增加、骨吸收大于骨形成，從而導致骨丟失的。骨丟失將導致骨礦密度（bone mineral density，BMD）下降以及骨骼微結構破壞，即在BMD降低的基礎上進一步降低骨強度，骨折風險增加。因此，骨轉換標志物水平升高從理論上可預測骨折風險。但在有關BTMs與骨折關系的研究中，由于所涉及的BTMs指標種類繁多、骨折部位不同、統計方法各異、不同的混雜因素等原因，研究結論不一致，限制了BTMs在骨折風險預測方面的應用。

3）BTMs在選擇骨質疏松治療方案中的應用：

目前抗骨質疏松藥物主要分為抑制骨吸收和促進骨形成兩類。前者包括雙膦酸鹽、地舒單抗、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素、降鈣素等，后者以甲狀旁腺素類似物（parathyroid hormone analogue，PTHa）為代表。大部分研究認為基線BTMs較高的患者使用二膦酸鹽后BMD增加更明顯，但也有研究認為基線BTMs與使用二膦酸鹽后BMD的變化無關。因此，臨床上藥物方案的選擇需要綜合考慮BTMs、BMD、脆性骨折史、骨折風險因素、并發癥、是否有藥物禁忌證、藥物依從性以及患者的社會經濟背景等多種因素。

4）BTMs在骨質疏松癥療效監測中的應用：

BTMs對骨質疏松癥的治療常可表現出明顯而快速的反應，比如使用雙膦酸鹽后，BTMs的下降發生在開始使用后的幾天內，特別是骨吸收標志物的下降（可達50%或更多）。相比之下，BMD的變化發生在幾個月或幾年以后，因此BTMs比BMD能更早地提供治療反應的信息，也可部分解釋BMD以外的骨折風險下降。

抑制骨吸收藥物和促進骨形成藥物對BTMs有不同的影響。使用抑制骨吸收藥物后，骨吸收標志物先下降，之后骨形成標志物下降；使用促骨形成藥物后，骨形成標志物先上升，然后才是骨吸收標志物上升。藥物導致的BTMs改變與劑量和給藥途徑有關，劑量越大，BTMs變化程度越大；靜脈給藥比口服變化更快。

使用BTMs進行療效監測的前提是在用藥前獲得BTMs基線水平，隨訪時以同樣的方法復查，以最大限度地減少個體內的生物變異度。關于復查BTMs的時機，可選擇在使用抑制骨吸收藥物的3個月左右，或使用促進骨形成藥物的3個月內。在計算治療前后BTMs變化率的時候，要注意結合檢測指標的最小有意義變化值（least significant change，LSC）進行判斷。

依從性對于抗骨質疏松藥物的效果有明顯的影響。在治療過程中監測BTMs，一方面可早期發現不依從治療的患者，另一方面也可通過療效鼓勵患者堅持治療。如果在初次啟動抗骨質疏松治療后的數月內，BTMs沒有出現預期的改變，也不能輕易否定目前的治療方案，應該注意評估患者的自覺癥狀、依從性、診斷及用藥方法是否恰當、檢驗誤差、治療期間是否骨折等多方面的因素，對療效做出綜合判斷。

5）骨折后BTMs的變化：

椎體骨折、股骨頸骨折和轉子間骨折后患者的骨形成標志物逐漸上升，2～3周時達到峰值，其后下降到骨折前水平；而骨吸收標志物也是逐漸上升，2～3周時達峰值，其后略有下降，但直到骨折8周后仍保持高于骨折前的水平。

（陳德才）