42　什么是骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物？

在生理狀態(tài)下，成人骨組織經(jīng)歷著持續(xù)不斷的重建過程，叫作骨轉(zhuǎn)換（bone turnover）。骨轉(zhuǎn)換是一個連續(xù)的、由多種細(xì)胞協(xié)同工作的過程，其中骨吸收與骨形成密切偶聯(lián)。先由破骨細(xì)胞吸收舊的骨質(zhì)，形成骨陷窩，再由成骨細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原并形成新的骨基質(zhì)，然后是礦鹽初級及次級礦化，最終新骨將骨陷窩填滿。在成人中，這個過程不僅可以通過新陳代謝保持骨骼系統(tǒng)的機(jī)械完整性，也可以通過骨吸收和骨形成的時空性調(diào)節(jié)滿足機(jī)體對于鈣鹽的需要。所謂骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（bone turnover markers，BTMs），就是指骨轉(zhuǎn)換中產(chǎn)生的反映骨骼細(xì)胞活性與骨基質(zhì)代謝水平的生化產(chǎn)物，通常分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物兩類，前者代表成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，后者主要反映破骨細(xì)胞活性與骨吸收水平，以及骨吸收時特別是基質(zhì)降解的產(chǎn)物。

骨形成標(biāo)志物包括Ⅰ型原膠原N端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ collagen，PINP）、Ⅰ型原膠原C端前肽（C-terminal propeptide of type Ⅰ collagen，PICP）、骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，bALP）和骨鈣素的大N端片段（N-Mid OC，1～43氨基酸殘基）。從名稱來看似乎很復(fù)雜，但實(shí)際上前兩個是骨基質(zhì)的主要成分——成骨細(xì)胞合成的Ⅰ型原膠原在形成成熟的Ⅰ型膠原（用于構(gòu)成骨基質(zhì)）過程中被酶切下的前肽；骨源性堿性磷酸酶由成骨細(xì)胞合成分泌，可特異性地反映成骨細(xì)胞活動狀態(tài)和骨形成；骨鈣素則是骨骼中最豐富的非膠原蛋白，也是由成熟的成骨細(xì)胞合成，但羧基化的骨鈣素大部分沉積在骨基質(zhì)中，當(dāng)骨基質(zhì)降解時便進(jìn)入血液，因此血中骨鈣素的水平通常反映的是骨轉(zhuǎn)換而非單純骨形成的活性。在臨床工作中，最常用的骨形成標(biāo)志物是血清PINP和bALP，這兩者都能特異性的反映骨形成活性，不受腎功能的影響，但注意PINP經(jīng)肝臟代謝，因此受肝功能影響，而bALP檢測時和ALP有10%～20%的交叉反應(yīng)，對于肝功異常、總堿性磷酸酶升高的患者中，檢測bALP也會有一定程度的升高。不過對于無法檢測以上骨形成標(biāo)志物的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，肝功能指標(biāo)中的堿性磷酸酶可在多數(shù)情況下（即沒有明顯肝病的前提下）反映成骨形成，幫助醫(yī)生判斷骨轉(zhuǎn)換水平。

骨吸收標(biāo)志物包括Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)（type Ⅰ collagen cross-linked N-telopeptide，NTX）或羧基端肽區(qū)（type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP）、吡啶啉（pyridinoline，Pry）、脫氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D-Pry）和羥脯氨酸（hydroxyproline，HOP）。和骨形成標(biāo)志物類似，這些骨吸收標(biāo)志物大多數(shù)都是在破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收時，溶解骨基質(zhì)后釋放出的膠原產(chǎn)物，如吡啶交聯(lián)物（吡啶啉、脫氧吡啶啉）就是成熟的膠原分子形成膠原纖維時共價相連形成的交聯(lián)物，可增強(qiáng)膠原纖維的穩(wěn)定性，而末端肽（包括CTX和NTX）則是通過吡啶交聯(lián)物將3個膠原分子相連形成三螺旋的重要結(jié)構(gòu)，這些膠原產(chǎn)物，在骨吸收時被破骨細(xì)胞降解釋放到血液、排泄到尿液中，檢測其水平就可以判斷體內(nèi)骨吸收的活躍程度。而TRACP在活化的破骨細(xì)胞內(nèi)表達(dá)明顯增加，在骨吸收過程中起重要的作用。臨床最常用的是血清Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽即CTX，CTX的特異性較高，在眾多臨床研究中展示出穩(wěn)定反映破骨細(xì)胞活性的能力，對于抑制骨吸收的抗骨質(zhì)疏松藥物的療效反映很敏感，是最常用的骨吸收標(biāo)志物。需要注意的是，CTX受生理節(jié)律以及腎功能的影響，在空腹和餐后狀態(tài)下的水平可相差30%，而腎功能不全的患者中可產(chǎn)生CTX在血液中的蓄積，因此對于CTX的檢測，采樣時患者務(wù)必處于過夜空腹?fàn)顟B(tài)，對于腎功能不全的患者，可結(jié)合骨形成標(biāo)志物PINP、bALP和骨吸收標(biāo)志物TRACP來判斷骨轉(zhuǎn)換的活躍程度，因?yàn)檫@些標(biāo)志物并不受到腎功能的影響。

在診斷疾病時，如骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物超過參考范圍上限的1.5倍，可認(rèn)為骨轉(zhuǎn)換率明顯升高，常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、多發(fā)性骨髓瘤或骨質(zhì)軟化癥等疾病。但建議分析病情時，務(wù)必將骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的水平和其他骨代謝標(biāo)志物（血尿鈣磷、PTH、維生素D）以及骨密度相結(jié)合，才能體現(xiàn)機(jī)體鈣磷和骨骼代謝的全貌。

（王　覃）