第二節　Ⅰ期臨床試驗在藥物開發中的作用與地位

Ⅰ期臨床試驗在藥物開發中發揮重要作用，但針對不同類型的藥物，其作用與地位又有所不同。以下將分別對創新藥、改良型新藥和仿制藥的Ⅰ期臨床試驗進行闡述。

（一）創新藥

創新藥是指完全新的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API），也包括生物工程技術開發的創新生物制劑、按現代模式開發的中藥。創新藥按創新程度或開發進度可分為：

1.First-to-patent

第一個發現新的藥物靶點或作用機制的藥物，屬于突破性創新藥。

2.First-in-class

同類型當中第一個研發的藥物，屬于突破性創新藥。

3.Me-too

具有自己的專利，其藥效與同類的突破性藥物相當的藥物。

4.Me-better

具有自己的專利，其藥效或其他某一方面可能要優于同類藥物。

5.Best-in-class

具有自己的專利，其藥效或其他某一方面可能在同類藥物中是最優的。

Ⅰ期臨床試驗的設計和結果對于創新藥的開發效率以及研發成敗十分重要，其核心是圍繞有關科學問題，驗證和/或揭示藥物的作用特點和機制，同時為后續研發提供新的證據、信息和參考，如可為后續目標人群開展安全性、有效性臨床試驗提供給藥方案。事實上，如果Ⅰ期臨床試驗設計不合理或結果分析不全面，而使得Ⅱ期臨床試驗中推薦的給藥劑量過高或過低，抑或給藥間隔不合理，均會導致創新藥研發失敗。

對于創新藥來說，Ⅰ期臨床試驗的任務應包括但不限于以下項目（根據藥物不同可選擇其中幾項或全部）：

1.量化一系列安全和潛在有效劑量，可以包括MTD。

2.描述藥物的PK特征及劑量-暴露關系。

3.有助于劑量及劑量學（劑量和后續研究的劑量間隔調整）選擇。

4.如有可能，描述不同劑量的PD（包括生物標志物或替代指標）、初步的人體PK/PD研究。

5.食物對藥物PK的影響情況。

6.藥物體內物料平衡情況。

7.劑型選擇或制劑工藝的合理性（如制劑的生物利用度是否達到理想狀態）。

8.獲得足夠的數據，以便具備足夠的證據設計大型Ⅱ期臨床試驗。

（二）改良型新藥

改良型新藥是介于創新藥和仿制藥之間的一類藥物。改良型新藥的API一般不是創新的，其主要的創新是在給藥途徑、劑型、制劑工藝、新復方、API酸根或堿基的改變、API旋光異構體的改變、新的臨床適應證等方面。改良型新藥應具有臨床優勢或在制劑質量可控方面具有優勢。改良型新藥開發是藥物研發的重要領域，在藥物研發市場上越來越受到重視，特別是應用新技術開發的特殊制劑。

改良型新藥的Ⅰ期臨床試驗需要驗證和了解新的藥物（制劑）與人體之間的新的相互作用特點，比較改良后的藥物與原研藥的人體安全性和ADME性質，判斷這種改變與立項設計目標的一致性，用以評價改良型新藥是否達到預期目的。因此，改良型新藥的Ⅰ期臨床試驗的研究內容和設計與改良的目標密切相關，諸多的改良型新藥都會涉及人體PK改變，但改變的方向因藥物或設計目標而異。也就是說，改良型新藥的Ⅰ期臨床試驗沒有固定的模式，而是基于具體的科學問題而開展。舉例來說，創新緩釋制劑的研發，人體PK的達峰時間（t _max）、藥峰濃度（C _max）和消除速率（rate of elimination）等可能發生改變；而將口服制劑改成其他給藥途徑的制劑（如鼻腔噴霧給藥或透皮給藥等），不但會改變藥物的人體PK行為，還可能影響安全性；此外，如果開發新的復方制劑，由于藥物間存在相互作用，也可能影響復方制劑中的每種藥物的人體PK行為以及安全性。總之，Ⅰ期臨床試驗的結果往往能較大程度地驗證改良型新藥開發的科學性以及設計目的的達到程度。因此，Ⅰ期臨床試驗對于改良型新藥的研發十分重要。

（三）仿制藥

仿制藥與原研藥在API、劑型、規格、質量、臨床應用等方面是一致的，臨床可等同使用。由于仿制藥在制劑處方和工藝方面往往無法與原研藥達到完全一致，絕大部分的仿制藥還需要人體試驗來評價其與原研藥的一致性，為其在臨床替代原研藥提供證據。以PK參數為終點的生物等效性（bioequivalence，BE）試驗是評價仿制藥的首選試驗類型，該試驗也被納入Ⅰ期臨床試驗范疇，并且該研究往往是證明仿制藥研發成功的臨床確證性證據，其重要性不言而喻。另外，對于生物仿制藥或生物類似藥（biosimilar product），由于其成分比較復雜，不能完全套用小分子藥物的研發規律和評價要求。一般來說，在進行以目標患者人群為對象的安全性和有效性評價臨床試驗之前，需要進行人體PK對比研究，以了解生物仿制藥與原研藥的人體PK特征的一致性以及其人體安全性和免疫原性是否在可接受范圍內，而這些研究也均被納入Ⅰ期臨床試驗范疇。

（崔一民　陽國平）