第一章　概述

第一節　Ⅰ期臨床試驗的概念與研究內容

傳統的Ⅰ期臨床試驗（phaseⅠclinical trial）指的是新藥臨床研究的起始階段，是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，其起始試驗為首次人體試驗（first in human，FIH）。Ⅰ期臨床試驗旨在研究人體對新藥的耐受程度，并通過藥動學（pharmacokinetics，PK）研究了解新藥在人體內的吸收（absorption）、分布（distribution）和消除（elimination）規律，有時還可進行初步的藥效學（pharmacodynamics，PD）、藥物-藥物相互作用及食物對PK的影響等研究。Ⅰ期臨床試驗是由臨床前動物實驗過渡到人體研究的重要階段，起到承上啟下的關鍵作用，其設計與實施關乎藥物研發的成敗。通常來說，臨床前研究獲得的藥理學、毒理學和非臨床PK數據等為Ⅰ期臨床試驗的設計提供重要的參考依據，而Ⅰ期臨床試驗的結果反過來也可與臨床前試驗數據進行關聯分析，探討藥物在不同種屬間的作用機制、作用特點、PK特征等的異同及進一步評價其成藥性，為后續的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床試驗設計提供依據和參考。

傳統的Ⅰ期臨床試驗的概念是基于藥物開發時間軸提出的，是在以目標患者人群為研究對象進行臨床有效性和安全性評價的Ⅱ期臨床試驗之前需完成的試驗，其主要目的是了解人體對一定劑量范圍內藥物的安全耐受性以及人體對藥物的處置規律，即耐受性試驗和藥動學研究，其結果亦是為后續的Ⅱ期臨床試驗設計提供參考依據。然而，上述以時間軸定義的傳統的Ⅰ期臨床試驗相對局限。因此，目前一般將新藥的臨床藥理學以及早期的安全性研究均納入Ⅰ期臨床試驗范疇。此外，廣義的Ⅰ期臨床試驗還包括食物對藥物PK的影響、藥物-藥物相互作用、人體藥物物料平衡、不同制劑的生物利用度，以及特殊人群的藥動學研究等。一些改良型新藥的早期人體安全耐受性臨床試驗和藥動學研究、仿制藥的生物等效性研究、基于目標患者人群的群體藥動學研究、特殊人群的藥動學研究等也屬于Ⅰ期臨床試驗范疇。不同內容的Ⅰ期臨床試驗可能在臨床試驗的不同階段進行，也可能伴隨其他研究同時進行，其目的均是深入了解和揭示藥物與人體之間相互作用的規律和特點。因此，Ⅰ期臨床試驗往往也稱為臨床藥理學研究。

人體耐受性試驗和藥動學研究是Ⅰ期臨床試驗中最重要的2個研究內容，可以在同一試驗的相同受試者中開展，也可以在不同試驗及不同受試者中分別進行，用于獲取藥物劑量與其體內暴露和藥物反應之間的關系。其中，前一種研究設計更為常用，獲得的研究結果更有意義。

耐受性試驗旨在觀察人體對試驗藥物的耐受程度，探索人體對新藥的最大耐受劑量，評價劑量與藥物反應發生的關系，為后續研究提供可用的劑量范圍。耐受性試驗如安全性許可，通常在健康受試者中開展，但如果藥物預期不良反應較大，基于倫理考慮，應在相應的適應證患者人群中進行，其受試人群的選擇主要基于倫理原則，根據藥物的性質（如試驗藥物的毒性反應）和受試者的風險-獲益比等綜合考慮。此外，基于受試者的安全性考慮，有些藥物的耐受性試驗可按劑量高低分階段在不同的人群中分別進行試驗。如在低劑量的耐受性試驗中選取健康受試者，通過該研究獲得初步的安全性和藥動學信息，后續的高劑量耐受性試驗可以轉至患者人群中進行。耐受性試驗一般包括單次和多次給藥的耐受性試驗，對于健康受試者，單次和多次給藥的耐受性試驗一般在不同批的受試者中分別進行；有時為受試者的健康考慮，單次給藥在健康受試者中進行，多次給藥轉至患者受試者中進行。對于患者受試者，單次和多次給藥的耐受性試驗可以在同一批受試者中進行，如大多數抗腫瘤藥的耐受性試驗，其不僅評價安全耐受性，還包括PK研究和臨床療效的初步探索評價。并不是所有藥物均需開展多次給藥的耐受性試驗，如只需進行1次給藥治療的藥物或每次給藥之間洗脫期足夠長的藥物，一般不需要進行多次給藥的耐受性試驗。多次給藥的耐受性試驗還需要考慮給藥頻次，給藥頻次與藥物的PK性質和藥理作用密切相關。因此，越早獲得藥物的人體PK數據對早期臨床試驗的科學設計幫助越大。

Ⅰ期臨床試驗的藥動學研究通常包括單次給藥試驗、多次給藥試驗、食物影響藥物PK試驗、相對生物利用度研究、物料平衡研究、特殊人群藥動學研究，以及基于模型的群體藥動學研究等。藥動學研究的任務除了解人體對藥物處置的規律，包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）情況外，還需探索一些常見因素，如飲食、其他藥物等對試驗藥物PK的影響，并進一步了解給藥劑量、PK暴露、藥物效用之間的關系，完善給藥方案。

為了強調和重視Ⅰ期臨床試驗早期的安全性風險，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）在吸取英國2006年3月TGN412事件的經驗教訓后，于2007年首次明確提出首次人體試驗（FIH）的概念，并制定了甄別和降低試驗藥物FIH風險的指導原則，得到廣泛的認可和使用。FIH是Ⅰ期臨床試驗的最早期，其重要目的之一是觀察創新藥在人體（健康受試者或患者）中經單次或多次給藥后的安全耐受性，其中包括探索人體的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），具有較高的風險。同時，面對日益復雜的FIH設計和大分子創新藥的開發，EMA于2017年7月對該指導原則進行了修訂，發布了修訂稿“Guideline on strategies to identify andmitigate risks for first-in-human and early clinical trialswith investigationalmedicinal products”。

近年來模型引導的藥物開發（model-informed drug development，MIDD）技術和方法在Ⅰ期臨床試驗中不斷得到應用，提高了藥物的研發效率。MIDD通過采用建模與模擬技術對生理學、藥理學以及疾病過程等信息進行整合和定量研究，從而指導新藥開發和決策。基于分析技術和應用場景的不同，常用的模型種類包括但不限于群體藥動學（population pharmacokinetics，PPK）模型、藥動學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、劑量-暴露量-反應關系分析、生理藥動學（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、疾病進展模型（disease progression model）、基于模型的薈萃分析（model based meta-analysis，MBMA）等。

隨著生命科學的迅速發展以及人們對機體認識的不斷加深，目前在新藥Ⅰ期臨床試驗階段開展數據密集型（intensive）研究，即盡可能豐富地獲得藥物與機體相互作用的信息，其已經成為國際流行的一種新藥研發模式。新藥Ⅰ期臨床試驗的數據密集型研究包括藥物代謝產物安全性評價、藥動學/藥效學鏈式研究、藥物基因型和表型研究等。通過對新藥早期臨床數據的挖掘和分析，可以進一步探索藥物的劑量-效應關系，為Ⅱ期臨床試驗等后續研究提供更加科學的參考。

除此之外，近年出現的“0期臨床試驗”一般也納入廣義的Ⅰ期臨床試驗范疇。2004年3月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）發布一篇題為“新藥研發關鍵路徑的挑戰與機遇”的報告，報告中首次提出“0期臨床試驗”的概念。接下來，FDA于2006年1月發布名為“探索性IND研究（exploratory IND studies）”的指導原則，其中提出在進行傳統的Ⅰ期臨床試驗之前，可開展一種名為“探索性新藥臨床研究”的試驗（又稱為0期臨床試驗）。0期臨床試驗亦屬于早期臨床試驗，但不屬于我們所說的傳統Ⅰ期臨床試驗范疇，它早于Ⅰ期臨床試驗且與其緊密相關。0期臨床試驗是使用微劑量在少量健康受試者或者患者中進行單劑量或不超過7天的多劑量給藥研究，收集有關藥物的安全性及藥動學數據。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學研究獲得的動物安全性數據而推導出的擬用于人體可能產生臨床藥理學作用的劑量的1/100，同時最大劑量不超過100μg（蛋白類受試物的最大劑量不超過30nmol）。0期臨床試驗發展時間不長，其設計和價值還需要在實踐中不斷探索和驗證。

（崔一民　陽國平）