第一章　概述

第一節(jié)　Ⅰ期臨床試驗(yàn)的概念與研究?jī)?nèi)容

傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（phaseⅠclinical trial）指的是新藥臨床研究的起始階段，是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，其起始試驗(yàn)為首次人體試驗(yàn)（first in human，F(xiàn)IH）。Ⅰ期臨床試驗(yàn)旨在研究人體對(duì)新藥的耐受程度，并通過藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）研究了解新藥在人體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）和消除（elimination）規(guī)律，有時(shí)還可進(jìn)行初步的藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）、藥物-藥物相互作用及食物對(duì)PK的影響等研究。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是由臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過渡到人體研究的重要階段，起到承上啟下的關(guān)鍵作用，其設(shè)計(jì)與實(shí)施關(guān)乎藥物研發(fā)的成敗。通常來說，臨床前研究獲得的藥理學(xué)、毒理學(xué)和非臨床PK數(shù)據(jù)等為Ⅰ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供重要的參考依據(jù)，而Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果反過來也可與臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，探討藥物在不同種屬間的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)、PK特征等的異同及進(jìn)一步評(píng)價(jià)其成藥性，為后續(xù)的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)和參考。

傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的概念是基于藥物開發(fā)時(shí)間軸提出的，是在以目標(biāo)患者人群為研究對(duì)象進(jìn)行臨床有效性和安全性評(píng)價(jià)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)之前需完成的試驗(yàn)，其主要目的是了解人體對(duì)一定劑量范圍內(nèi)藥物的安全耐受性以及人體對(duì)藥物的處置規(guī)律，即耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)研究，其結(jié)果亦是為后續(xù)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。然而，上述以時(shí)間軸定義的傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)相對(duì)局限。因此，目前一般將新藥的臨床藥理學(xué)以及早期的安全性研究均納入Ⅰ期臨床試驗(yàn)范疇。此外，廣義的Ⅰ期臨床試驗(yàn)還包括食物對(duì)藥物PK的影響、藥物-藥物相互作用、人體藥物物料平衡、不同制劑的生物利用度，以及特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究等。一些改良型新藥的早期人體安全耐受性臨床試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)研究、仿制藥的生物等效性研究、基于目標(biāo)患者人群的群體藥動(dòng)學(xué)研究、特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究等也屬于Ⅰ期臨床試驗(yàn)范疇。不同內(nèi)容的Ⅰ期臨床試驗(yàn)可能在臨床試驗(yàn)的不同階段進(jìn)行，也可能伴隨其他研究同時(shí)進(jìn)行，其目的均是深入了解和揭示藥物與人體之間相互作用的規(guī)律和特點(diǎn)。因此，Ⅰ期臨床試驗(yàn)往往也稱為臨床藥理學(xué)研究。

人體耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)研究是Ⅰ期臨床試驗(yàn)中最重要的2個(gè)研究?jī)?nèi)容，可以在同一試驗(yàn)的相同受試者中開展，也可以在不同試驗(yàn)及不同受試者中分別進(jìn)行，用于獲取藥物劑量與其體內(nèi)暴露和藥物反應(yīng)之間的關(guān)系。其中，前一種研究設(shè)計(jì)更為常用，獲得的研究結(jié)果更有意義。

耐受性試驗(yàn)旨在觀察人體對(duì)試驗(yàn)藥物的耐受程度，探索人體對(duì)新藥的最大耐受劑量，評(píng)價(jià)劑量與藥物反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系，為后續(xù)研究提供可用的劑量范圍。耐受性試驗(yàn)如安全性許可，通常在健康受試者中開展，但如果藥物預(yù)期不良反應(yīng)較大，基于倫理考慮，應(yīng)在相應(yīng)的適應(yīng)證患者人群中進(jìn)行，其受試人群的選擇主要基于倫理原則，根據(jù)藥物的性質(zhì)（如試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)）和受試者的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比等綜合考慮。此外，基于受試者的安全性考慮，有些藥物的耐受性試驗(yàn)可按劑量高低分階段在不同的人群中分別進(jìn)行試驗(yàn)。如在低劑量的耐受性試驗(yàn)中選取健康受試者，通過該研究獲得初步的安全性和藥動(dòng)學(xué)信息，后續(xù)的高劑量耐受性試驗(yàn)可以轉(zhuǎn)至患者人群中進(jìn)行。耐受性試驗(yàn)一般包括單次和多次給藥的耐受性試驗(yàn)，對(duì)于健康受試者，單次和多次給藥的耐受性試驗(yàn)一般在不同批的受試者中分別進(jìn)行；有時(shí)為受試者的健康考慮，單次給藥在健康受試者中進(jìn)行，多次給藥轉(zhuǎn)至患者受試者中進(jìn)行。對(duì)于患者受試者，單次和多次給藥的耐受性試驗(yàn)可以在同一批受試者中進(jìn)行，如大多數(shù)抗腫瘤藥的耐受性試驗(yàn)，其不僅評(píng)價(jià)安全耐受性，還包括PK研究和臨床療效的初步探索評(píng)價(jià)。并不是所有藥物均需開展多次給藥的耐受性試驗(yàn)，如只需進(jìn)行1次給藥治療的藥物或每次給藥之間洗脫期足夠長的藥物，一般不需要進(jìn)行多次給藥的耐受性試驗(yàn)。多次給藥的耐受性試驗(yàn)還需要考慮給藥頻次，給藥頻次與藥物的PK性質(zhì)和藥理作用密切相關(guān)。因此，越早獲得藥物的人體PK數(shù)據(jù)對(duì)早期臨床試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計(jì)幫助越大。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)研究通常包括單次給藥試驗(yàn)、多次給藥試驗(yàn)、食物影響藥物PK試驗(yàn)、相對(duì)生物利用度研究、物料平衡研究、特殊人群藥動(dòng)學(xué)研究，以及基于模型的群體藥動(dòng)學(xué)研究等。藥動(dòng)學(xué)研究的任務(wù)除了解人體對(duì)藥物處置的規(guī)律，包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）情況外，還需探索一些常見因素，如飲食、其他藥物等對(duì)試驗(yàn)藥物PK的影響，并進(jìn)一步了解給藥劑量、PK暴露、藥物效用之間的關(guān)系，完善給藥方案。

為了強(qiáng)調(diào)和重視Ⅰ期臨床試驗(yàn)早期的安全性風(fēng)險(xiǎn)，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）在吸取英國2006年3月TGN412事件的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)后，于2007年首次明確提出首次人體試驗(yàn)（FIH）的概念，并制定了甄別和降低試驗(yàn)藥物FIH風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)原則，得到廣泛的認(rèn)可和使用。FIH是Ⅰ期臨床試驗(yàn)的最早期，其重要目的之一是觀察創(chuàng)新藥在人體（健康受試者或患者）中經(jīng)單次或多次給藥后的安全耐受性，其中包括探索人體的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），具有較高的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，面對(duì)日益復(fù)雜的FIH設(shè)計(jì)和大分子創(chuàng)新藥的開發(fā)，EMA于2017年7月對(duì)該指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂，發(fā)布了修訂稿“Guideline on strategies to identify andmitigate risks for first-in-human and early clinical trialswith investigationalmedicinal products”。

近年來模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（model-informed drug development，MIDD）技術(shù)和方法在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中不斷得到應(yīng)用，提高了藥物的研發(fā)效率。MIDD通過采用建模與模擬技術(shù)對(duì)生理學(xué)、藥理學(xué)以及疾病過程等信息進(jìn)行整合和定量研究，從而指導(dǎo)新藥開發(fā)和決策。基于分析技術(shù)和應(yīng)用場(chǎng)景的不同，常用的模型種類包括但不限于群體藥動(dòng)學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）模型、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、劑量-暴露量-反應(yīng)關(guān)系分析、生理藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、疾病進(jìn)展模型（disease progression model）、基于模型的薈萃分析（model based meta-analysis，MBMA）等。

隨著生命科學(xué)的迅速發(fā)展以及人們對(duì)機(jī)體認(rèn)識(shí)的不斷加深，目前在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段開展數(shù)據(jù)密集型（intensive）研究，即盡可能豐富地獲得藥物與機(jī)體相互作用的信息，其已經(jīng)成為國際流行的一種新藥研發(fā)模式。新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)密集型研究包括藥物代謝產(chǎn)物安全性評(píng)價(jià)、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)鏈?zhǔn)窖芯俊⑺幬锘蛐秃捅硇脱芯康取Ｍㄟ^對(duì)新藥早期臨床數(shù)據(jù)的挖掘和分析，可以進(jìn)一步探索藥物的劑量-效應(yīng)關(guān)系，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)等后續(xù)研究提供更加科學(xué)的參考。

除此之外，近年出現(xiàn)的“0期臨床試驗(yàn)”一般也納入廣義的Ⅰ期臨床試驗(yàn)范疇。2004年3月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布一篇題為“新藥研發(fā)關(guān)鍵路徑的挑戰(zhàn)與機(jī)遇”的報(bào)告，報(bào)告中首次提出“0期臨床試驗(yàn)”的概念。接下來，F(xiàn)DA于2006年1月發(fā)布名為“探索性IND研究（exploratory IND studies）”的指導(dǎo)原則，其中提出在進(jìn)行傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)之前，可開展一種名為“探索性新藥臨床研究”的試驗(yàn)（又稱為0期臨床試驗(yàn)）。0期臨床試驗(yàn)亦屬于早期臨床試驗(yàn)，但不屬于我們所說的傳統(tǒng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)范疇，它早于Ⅰ期臨床試驗(yàn)且與其緊密相關(guān)。0期臨床試驗(yàn)是使用微劑量在少量健康受試者或者患者中進(jìn)行單劑量或不超過7天的多劑量給藥研究，收集有關(guān)藥物的安全性及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學(xué)研究獲得的動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)而推導(dǎo)出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學(xué)作用的劑量的1/100，同時(shí)最大劑量不超過100μg（蛋白類受試物的最大劑量不超過30nmol）。0期臨床試驗(yàn)發(fā)展時(shí)間不長，其設(shè)計(jì)和價(jià)值還需要在實(shí)踐中不斷探索和驗(yàn)證。

（崔一民　陽國平）