第三節　Ⅰ期臨床試驗的設計與實施

Ⅰ期臨床試驗設計的倫理性、科學性和可行性是保證研究質量的前提。通常在滿足倫理性、科學性和可行性的基礎上，根據藥物的注冊分類、特點以及研發階段而個體化設計。Ⅰ期臨床試驗需參照相關指導原則進行設計，其中，好的Ⅰ期臨床試驗設計對創新藥的研發尤為重要。遺憾的是，我國由于長期從事仿制藥研發，在創新藥研發方面的經驗相對缺乏。因此，Ⅰ期臨床試驗設計也習慣沿用仿制藥的模式，設計方案的模式化、程序化問題比較突出。實際上，創新藥的Ⅰ期臨床試驗應基于前期研究背景和藥物的整體研發策略進行高效設計。例如，設計之前應進行充分的背景調研，且調研的背景應不限于目標藥物本身，還應充分考慮同類型藥物以及目標適應證相關治療藥物的研究現狀和研究進展。其中，尤其針對“me-too”“me-better”“best-in-class”類創新藥，更應綜合分析同類型藥物的臨床前和臨床研究的相關結果以做充分評估。此外，建議在臨床前的動物實驗中盡可能納入可能對Ⅰ期臨床試驗設計有幫助的相關陽性對照，以便更好地驗證開發的設計目標、概念和機制。同樣，如有可能，在Ⅰ期臨床試驗設計中納入相關陽性對照藥物，可以快速確證試驗藥物能否達到試驗目標，為后續臨床試驗開展（或不開展）的決策和科學設計提供更為全面的信息。

藥物Ⅰ期臨床試驗的設計需要謹慎考慮多個方面的因素，其中，處理因素、研究對象、評價指標是設計Ⅰ期臨床試驗重點考慮的3個要素。

首先是處理因素，包括確定試驗藥物的劑量（如起始劑量、最高劑量和劑量水平數量、劑量梯度等）和給藥頻次以及是否空腹（或餐后）給藥等。此外，受試者除給予試驗藥物外，還應考慮是否需要引入安慰劑對照和/或陽性藥物對照。若確需納入陽性藥物，則需要進一步明確合適的給藥方案和劑量以及采用的對照試驗的類型（平行對照或交叉對照）等。確定合適的起始劑量（starting dose，SD）通常是FIH設計遇到的第一個難點，因此，每個國家都有針對SD的相關指導原則。其中，FDA于2005年發布的《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》（estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers）指出以動物毒理學試驗的未見明顯毒性反應劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）推導出的人體等效劑量（human equivalent dose，HED）作為最大安全起始劑量，原則中詳細介紹了NOAEL法的計算步驟。2007年EMA在更新的FIH的技術指南中，提出用最低預期生物效應劑量（minimal anticipate biological effect level，MABEL）來計算SD值。目前我國研究者們往往會選擇根據這兩種方法（NOAEL法和MABEL法）計算所得的較低的劑量作為SD，在此基礎上，有時也會根據藥物的特性再作出適當調整。劑量水平數量是Ⅰ期臨床試驗設計面臨的另一個主要挑戰。劑量水平數量太多，導致效率下降，起始劑量與最高給藥劑量之間的跨度大；而劑量水平數量太少，則可能存在由于劑量遞增幅度過大導致安全性風險。為借鑒國內外的FIH設計經驗，我們對2009—2018年發表的445篇FIH研究進行統計，發現不同種類藥物的FIH中設計的劑量水平數量互有差異且差距較大。整體來看，FIH采用的劑量水平數量為1～17，其中大分子藥物的劑量水平數量中位值為5，小分子藥物的劑量水平數量中位值為6，如圖1-1所示。十分有趣的是，一些FIH用比較少的劑量水平數量實現非常大的劑量跨度研究，如圖1-2所示，最大服藥劑量（maximum administration dose，MAD）與起始給藥劑量的比值中位值達到26，最大比值高達數萬倍。總的來說，應根據藥物的特性和試驗目的，合理設計Ⅰ期臨床試驗的藥物劑量和劑量水平數量，以快速、高效、安全地達到試驗終點。

其次是研究對象的選擇。Ⅰ期臨床試驗應首先基于安全性和倫理性選擇合適的研究人群。如安全性允許，一般首選健康志愿者，可以高效、準確地獲得無干擾的信息以指導后續研究的開展；如研究藥物對健康受試者存在預期的較大的安全性風險，應選擇目標患者人群，一般是目前沒有更好的治療措施的晚期疾病患者。在設計研究人群時，應與臨床專科醫師充分討論，明確詳細的受試者入選、排除和退出標準，盡可能地降低受試者的試驗風險。樣本量也是研究設計的重要考慮因素，由于Ⅰ期臨床試驗往往是探索性的，因此一般不需要統計推斷，所需的樣本量更多的是為了滿足描述性的研究目的。

最后是評價指標。Ⅰ期臨床試驗的評價指標與研究目標密切相關，主要涉及3個方面：PK指標、安全性指標和PD指標。研究目的不同，評價指標的側重點也不同，如仿制藥和創新藥均需開展PK研究，但前者主要關注PK的暴露參數，后者除關注暴露參數外，PK的時間參數和基礎參數同樣需要重點關注。

為了更科學規范地設計Ⅰ期臨床試驗，一些國家的藥品監督管理機構，如美國、歐盟、日本等的相關藥品監督管理機構制定了一系列具有指引性的技術指導原則。我國藥物研發相關技術指導原則的制定起步較晚，但近年來，國家藥品監督管理局藥品審評中心（center for drug evaluation，CDE）加快了技術指導原則的制定速度。一些國際組織，如國際人用藥品注冊技術協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）、世界衛生組織（World Health Organization，WHO）等也推出一些重要的技術指導原則。這些指導原則對指引業內統一標準、規范設計和實施Ⅰ期臨床試驗，推動行業科學有序發展起到十分重要的作用。如2018年FDA發布了“Expansion cohorts：use in first-in-human clinical trials to expedite development of oncology drugs and biologics guidance for industry”。2018年2月我國CDE發布《抗腫瘤新藥首次人體試驗申請臨床相關資料準備建議》，給出抗腫瘤藥FIH申請時相關資料的準備建議。這些指導原則對特定類別藥物的FIH設計提供新的指導，順應時代的發展。同時，我們也應辯證地看待技術指導原則的指引性，指導原則不同于法規，其約束力相對較低，非必須執行。當然，也不是所有指導原則都是完全合理的，如陽國平教授團隊研究發現美國FDA制定的阿卡波糖BE評價指導原則就存在一定的缺陷，在實際工作中難以實施，研究結果于2020年在期刊BJCP上發表。但絕大部分指導原則都是經過了充分的科學論證，并考慮到歷史現實條件，因此，如果沒有足夠的試驗數據支持，我們建議Ⅰ期臨床試驗的設計和實施仍應按照相應的指導原則執行。

科學高效的Ⅰ期臨床試驗策略的制定和方案的設計依賴多方參與，包括臨床藥理學、臨床醫學、統計學、臨床前藥理和/或毒理學、生物藥劑學、臨床試驗管理與運營等領域的專家。同時，設計方案時不應只局限于本階段研究，而應著眼于藥物研發全局，考慮藥物整個研發過程中的風險控制，爭取盡量在早期臨床試驗階段發現藥物的研發風險，盡早終止高風險的研發，以減少損失；而低風險的研發則更應全面考慮，設計實施的Ⅰ期臨床試驗可以為后期的臨床研究提供更豐富的信息，有利于后期針對藥物特點進行精準研發，降低研發成本，提高研發效率。同理，對于試驗藥物的臨床前研究，我們建議也應盡可能地完善試驗設計，為該藥物的早期臨床試驗提供更多更有價值的信息。如臨床前有針對性的 PK/PD研究對藥物的 FIH設計十分有意義，而對于“me-too”“me-better”“best-in-class”類創新藥，臨床前在動物體內進行的陽性藥物和試驗藥物的對比研究對全面了解試驗藥物、完善早期臨床試驗設計和順利驗證設計目的十分重要。因此，建議在進行臨床前研究設計時最好也有臨床藥理學、臨床醫學等領域的專家參與。

Ⅰ期臨床試驗設計領域還存在一些誤區，如FIH的劑量爬坡（arising dose）試驗一定要得到MTD、爬坡的劑量距離不應太大、2個爬坡劑量間一般不超過1倍等。筆者統計的2009—2018年間發表的445篇FIH文獻中顯示，只有29%的研究得到確定的MTD，其中以小分子藥物居多（占22%）。MTD與SD的比值最大達到1 500，中位值為 15；而且MAD與SD的比值最大高達3.3×105，中位值為28.8（圖1-2）。以上結果表示，FIH的劑量爬坡并不一定能得到MTD，且要經過較大的劑量跨度才可能得到MTD。因此，應在設計臨床試驗前全面了解這些可能的誤區，可以避免因這些誤區影響試驗的設計和效率。

模型引導的藥物開發（MIDD）、數據密集型研究與利用、基于特定人群的藥物精準開發、利用大數據和人工智能等信息技術的模式和方法將是未來Ⅰ期臨床試驗策略制定和方案設計的重要發展方向。近年來，在FDA等藥品監督管理機構的推動下，MIDD在學術界發展迅速，已有許多成功的案例。依托高質量、信息全面的臨床試驗數據，基于藥物基因組學、代謝組學、表型組學等進行臨床藥理學研究，有助于更好地了解研發藥物的適宜人群。基于大數據的人工智能技術將對海量的藥物結構信息、臨床前研究數據、臨床試驗數據、藥品注冊審評信息、上市后真實世界的應用數據進行整合分析，更好地預測研發藥物的開發風險和開發價值。如圖1-3和圖1-4所示。

Ⅰ期臨床試驗實施的質量對預期目標的實現十分重要。Ⅰ期臨床試驗的臨床部分應由臨床試驗機構中的Ⅰ期臨床試驗研究室獨立或聯合相關臨床科室完成，未建立Ⅰ期臨床試驗研究體系的臨床科室不宜單獨完成Ⅰ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗研究室的硬件設施條件應能滿足承擔的項目要求。負責Ⅰ期臨床試驗的主要研究者和相關研究人員應具有相適應的專業背景、專業培訓和專業經歷。申辦方和研究機構應建立保證臨床試驗過程依從法規、依從方案、依從單位SOP的質量體系。Ⅰ期臨床試驗的實施涉及多方參與，包括臨床試驗研究機構、生物樣本檢測單位（可以是第三方，也可是臨床試驗研究機構）、統計分析單位、數據管理單位及申辦方等。在臨床試驗過程中，申辦方應建立協調各方的溝通機制，保證各方協調開展工作。Ⅰ期臨床試驗的實施質量關系到研究數據的可靠性，基于不可靠的數據而得出的研究結果可能會誤導后續臨床試驗研究者作出錯誤的研發決策和設計，政府監管部門也可能無法對藥物作出客觀的評價，從而影響注冊審評。

基于互聯網、區塊鏈、人工智能等信息技術的臨床試驗是未來Ⅰ期臨床試驗實施的重要發展方向。在遵從倫理原則和保證數據安全管控的前提下，智能化臨床試驗具有在線研究、在線監查、在線稽查、在線核查、自動統計和自動報告等功能，將極大地降低研究者、申辦者、統計師和數據管理工程師的工作量，數據重復錄入將幾乎不再存在，數據可追溯的范圍可以覆蓋臨床試驗的全過程，臨床試驗的質量將進一步提高，效率大幅提升，成本不斷降低。

（崔一民　陽國平）

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