第四節　口腔黏膜斑紋類病變

口腔斑紋類疾病是斑塊、條紋或斑塊與條紋同時存在的多種損害的總稱。包括口腔白斑、口腔紅斑病、扁平苔蘚、慢性盤狀紅斑狼瘡、口腔黏膜下纖維化、白色海綿狀斑痣等疾病。大多數口腔黏膜斑紋類疾病屬于口腔潛在惡性病變,在口腔中表現為紅色、白色或顆粒狀口腔病損。

2005年世界衛生組織(WHO)把可能引起惡性腫瘤的疾病稱作口腔潛在惡性病變(oral potentially malignant disorders),并建議取代“癌前病變”和“癌前狀態”,強調其惡變潛能及危險性增加,但并非肯定會發展為癌。口腔潛在惡性病變包括:口腔白斑(oral leukoplakia)、口腔紅斑(oral erythroplakia)、口腔扁平苔蘚(oral lichen planus)、口腔念珠菌病(chronic candidiasis)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus erythematosus)、吸煙相關的口腔黏膜角化(smokeless tobacco keratosis)以及口腔黏膜下纖維化(oral submucous fibrosis)等疾病。大多數口腔潛在惡性病變的癌轉化率低。

一、口腔白斑

【定義】

口腔白斑(oral leukoplakia)是指發生在口腔黏膜上的白色斑塊,不能被擦掉,臨床和組織病理學不能診斷為其他任何疾病者,不包括因局部因素去除后可以消退的單純性過角化。口腔白斑屬于口腔潛在惡性病變。

【臨床特征】

1.流行病學

流行病調查研究報道具有差異,原因可能是白斑病的定義經歷了演變過程,研究標準和納入人群不一致等。有些調查中采用了廣義的“白斑”含義,包括一系列白色損害的疾病,如白色角化病、白色水腫、白色皺褶病等,因此調查得到的患病率往往較實際情況高。白斑與吸煙習慣有密切關系,在與吸煙相關的白斑中,男性是女性發病率的12倍。其他可能的發病因素包括飲酒、感染、營養不良、日曬等。回顧分析,發現40～69歲為口腔白斑的高發年齡段,齦、舌、頰部為白斑高發區。

2.癥狀

白斑為灰白色或乳白色斑塊,邊界清楚,與黏膜平齊或略為高起,舌舔時有粗澀感。可分為均質型(homogeneous leukoplakia)和非均質型(non-homogeneous leukoplakia)兩類,發生在口腔各部位黏膜,以頰、舌黏膜最為多見。均質型病損為白色,表面平坦、起皺、呈細紋狀或浮石狀(圖1-4-1A)。非均質型白斑表現為白色病損中夾雜有疣狀、結節、潰瘍或紅斑樣成分(圖1-4-1B)。其中,表面呈粗糙的乳頭狀突起者稱疣狀白斑(verrucous leukoplakia)。一般情況下,非均質型白斑較均質型白斑惡變危險性高。白斑的發病部位也與惡變有重要關系,特別是發生在口底。舌腹部以及舌側緣部位的白斑,被認為是高危險區,其癌變率比其他部位的口腔黏膜白斑要高。應進行定期的追蹤觀察。患者可無癥狀或自覺局部粗糙、木澀,較周圍黏膜硬。伴有潰瘍或癌變時可出現刺激痛或自發痛。

3.治療

白斑目前尚無根治的方法。其治療原則是:衛生宣教、消除局部刺激因素、監測和預防癌變。主要的治療藥物為去角化藥物,監測和預防癌變的重要手段是組織病理活檢和定期隨訪。光動力治療白斑,定位準確、對其他正常組織損傷較小,取得了一定的療效,有望成為一種對該疾病進行有效控制的備選方法。

4.預后

口腔白斑患者約1%～2%發生癌變。病理檢查有無異常增生及異常增生程度對預測癌變最有價值,是目前預測白斑風險的重要指標。有報道顯示,上皮異常增生的癌變率可達12%。白斑的臨床表現,如白斑的外觀(均質或非均質),白斑的大小及部位對白斑預后判斷也有一定的提示作用。

【病理變化】

白斑不是一個病理學診斷名稱,其組織病理學觀察主要是判斷兩方面:是上皮單純性過角化,還是伴有上皮異常增生。白斑的病理改變包括上皮增生,有過度正角化或過度不全角化(圖1-4-2A、B)。或兩者同時出現為混合角化。上皮單純性增生,主要表現為上皮過度正角化,上皮粒層明顯和棘層增生,沒有非典型細胞,上皮釘突可伸長且變粗,但仍整齊且基底膜清晰。固有層和黏膜下層有淋巴細胞、漿細胞浸潤(圖1-4-3)。

上皮異常增生(dysplasia)是一個病理學診斷名詞,指上皮增殖和成熟過程的異常及結構紊亂。在組織學上,表現為上皮細胞形態異常,即非典型性(atypia)以及上皮結構整體紊亂。上皮組織結構及成熟過程異常包括:上皮層次紊亂,基底細胞極性喪失,基底細胞增生、出現多層基底樣細胞,滴狀釘突,單個細胞成熟前角化(錯角化),細胞間黏附下降,核分裂象增加,淺層出現核分裂象。上皮細胞形態的非典型性包括:細胞核增大,細胞核形態異常(核多形性),細胞增大,細胞形態異常(細胞多形性),核漿比例增大,核深染,異常核分裂象,核仁增大、數量增加。上皮異常增生一般從基底層和副基底層開始,逐漸向上波及整個上皮層。傳統的上皮異常增生分為三個程度,依次為輕、中、重度上皮異常增生(圖1-4-4)。①上皮輕度異常增生(mild dysplasia):上皮結構紊亂局限在上皮層下1/3內,即基底層及副基底層,伴輕微細胞非典型性(圖1-4-4A、B);②上皮中度異常增生(moderate dysplasia):主要指上皮結構紊亂延伸至上皮中1/3(圖1-4-4C),若細胞非典型性較明顯時可診斷為重度異常增生;③重度異常增生(severe dysplasia):結構紊亂超過上皮2/3,伴細胞非典型性(圖1-4-4D)。若上皮全層結構紊亂,伴細胞非典型性改變,其上皮層內細胞發生惡變,但異常的上皮細胞尚未突破基底膜,未侵犯結締組織可診斷為原位癌(carcinoma in-situ)。如果上皮細胞突破基底膜,侵犯結締組織,應診斷浸潤癌(圖1-4-4E、F)。2017版WHO頭頸腫瘤分類將上皮異常增生分為兩個級別,低級別、高級別上皮異常增生。異常增生在白斑中的發生率約1%～3%。白斑伴有上皮異常增生時,其惡變潛能隨上皮異常增生程度的增加而增大。

增殖性疣狀白斑屬于一種特殊白斑,復發率和惡性轉化率都比較高。與一般的白斑相比,增殖性疣狀白斑發病年齡大,一般超過60歲,女性多見,男女比例為1∶4。增殖性疣狀白斑在口內可多發,主要表現為上皮表面高低不平呈刺狀或乳頭狀增生,表層有過度角化,粒層明顯,棘層增生,可沒有非典型細胞。上皮釘突可伸長且變粗,但仍整齊且基底膜清晰(圖1-4-5A)。固有層和黏膜下層有淋巴細胞、漿細胞浸潤(圖1-4-5B)。增殖性疣狀白斑有時可伴上皮異常增生,細胞出現非典型改變(圖1-4-5C、D)。增殖型疣狀白斑可發展為疣狀癌或鱗狀細胞癌。

【鑒別診斷】

1.白色水腫

一般無自覺癥狀,發生于雙頰咬合線附近。呈半透明或乳白色,牽拉時變淺,捫之柔軟。白色水腫的鏡下所見,主要是棘層明顯增厚而無角質層,棘細胞腫脹,越近淺層越明顯,核消失或濃縮,胞質不染色,深層棘細胞與基底細胞無異常,上皮釘突不規則伸長,結締組織少量炎癥細胞浸潤。

2.白色海綿狀斑痣

又名白皺褶病,本病在出生時已經存在,白皺褶病是少見的常染色體顯性遺傳疾病,除了口腔黏膜外,還可發生在鼻腔、肛門與外陰。損害呈灰白色或乳白色,表現為皺襞狀、海綿狀、鱗片狀粗厚軟性組織。鏡下所見:鱗狀上皮顯著增厚,甚至可達40～50層以上而無粒層,棘細胞腫脹,越近表面越明顯,胞質不染色,結締組織有少量炎癥細胞浸潤。

3.扁平苔蘚

斑塊型扁平苔蘚與白斑有時難以鑒別,特別是舌背上的扁平苔蘚與白斑鑒別時較困難,需要依靠組織病理檢查來確診。通常情況下斑塊型扁平苔蘚多伴有口腔其他部位的病損,可見不規則白色線狀花紋,常有充血、糜爛;而白斑多為獨立病損,黏膜不充血。扁平苔蘚有時有皮膚病變,白斑沒有皮膚病變。

4.口腔黏膜下纖維化

以頰、咽、軟腭多見,初期為小水皰與潰瘍,隨后為淡白色斑紋,似云霧狀,并可觸及黏膜下纖維性條索,后期可出現舌運動及張口受限,吞咽困難等自覺癥狀。

5.梅毒

Ⅱ期梅毒患者頰部黏膜可出現“梅毒斑”。初期為圓形或橢圓形紅斑,周圍可見乳白色邊緣,逐步形成圓形或卵圓形灰白色黏膜斑。患者可同時伴有皮膚梅毒疹——玫瑰疹的出現。實驗室檢查,血漿反應素環狀卡片快速試驗(RPR)及螺旋體血凝素試驗(TPHA)可確診。

二、口腔紅斑

【定義】

紅斑(erythroplakia),也稱為增殖性紅斑,1911年由奎來特(Queyrat)提出,因此又稱為奎來特紅斑,指口腔黏膜上出現的鮮紅色、天鵝絨樣斑塊,在臨床上及病理上不能診斷為其他疾病者。因此紅斑這個含義不包括局部感染性炎癥,如結核、真菌感染等。紅斑屬于口腔潛在惡性病變。

【臨床特征】

1.流行病學

紅斑發病率在0.02%～0.1%,男性稍多見,最多見于41～50歲。

2.癥狀

紅斑邊界清楚,范圍固定,臨床有不同表現:均質型紅斑(homogenous erythroplakia);間雜型紅斑(interspersed erythroplakia),紅白間雜,紅斑的基底上有散在的白色斑點;顆粒型紅斑(granular erythroplakia),有顆粒樣微小的結節,似桑葚狀或似顆粒肉芽狀表面,微小結節為紅色或白色。以舌緣、齦、齦頰溝、口底及舌腹較多見,有時出現多發病變(圖1-4-6)。

3.治療

一旦確診后,立即行根治切除術。手術切除較冷凍治療更為可靠。

4.預后

口腔紅斑病屬于口腔潛在惡性病變,國外有報道口腔黏膜紅斑的癌變率高達85%,國內的報道達52%。全面評估癥狀和體征,早期發現病損,并活檢和長期隨訪,可防止癌變。

【病理變化】

紅斑是個臨床名詞,鏡下診斷可有以下4種情況:①上皮萎縮;②上皮異常增生;③原位癌;④鱗狀細胞癌(浸潤癌)。均質型紅斑在鏡下有的表現為上皮萎縮,有的為上皮異常增生或原位癌。均質型紅斑有些上皮是均勻萎縮,大多是釘突增生而釘突間上皮萎縮變薄,結締組織內血管增生、擴張、充血,通過釘突間菲薄的上皮表現為紅色(圖1-4-7)。顆粒型紅斑大多為原位癌或已經突破基底膜的早期浸潤癌(圖1-4-8),只有少數為上皮異常增生,這種類型的癌可以面積較大,也有的表現為多中心性生長。顆粒型形成的機制是上皮釘突增大處的表面形成凹陷,而高突的結締組織乳頭形成紅色顆粒。紅斑的表面上皮由不全角化層所覆蓋,釘突之間的上皮萎縮變薄,結締組織中血管增生且擴張充血,因此臨床表現為紅斑。

【鑒別診斷】

1.糜爛性扁平苔蘚

病損往往左右對稱,在充血糜爛區周圍有白色條紋組成的病損。病理檢查發現上皮細胞不全角化,基底細胞液化變性,固有層內由淋巴細胞帶狀浸潤。

2.白斑

稍高出黏膜表面白色斑塊。顆粒狀病損往往需與顆粒型紅斑相鑒別。病理檢查發現上皮增生,粒層明顯,棘層增厚,上皮釘突增大,有時可見到上皮異常增生。

三、扁平苔蘚

【定義】

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)是一種常見口腔黏膜慢性非感染性炎性疾病。皮膚及黏膜可單獨或同時發病。大約28%的口腔扁平苔蘚患者伴有皮膚病損。口腔扁平苔蘚長期糜爛病損有惡變現象,惡變率為0.4%～2%,WHO將其列入口腔惡性潛在病變。

【臨床特征】

1.流行病學

扁平苔蘚患病率為0.5%左右,發病年齡范圍在11～89歲,好發于40～49歲,患者中女性多于男性,男女之比約為1∶1.5。

2.癥狀

病損可見于口腔任何部位,以頰黏膜最為多見,其余依次為舌、牙齦、唇、頰溝、舌下等。病損常有對稱分布的特點。典型病損是在黏膜上出現白色或灰白色條紋,條紋之間的黏膜發紅,這些條紋可呈網狀、線狀、環狀或樹枝狀。舌黏膜的扁平苔蘚一般為灰白色斑塊狀,似黏膜表面滴了一滴牛奶,比白斑色淺,且不似白斑高起、粗糙。

本病在臨床常分為網狀型、丘疹型、斑狀型、萎縮型、潰瘍型及皰型六型,以網狀型最為多見。前三型為白色病變,后三型為紅色病變。

(1)網狀型:

白色交織的條紋,似花邊狀,這種網狀條紋是扁平苔蘚的典型特征(圖1-4-9A),稱為威肯姆線(Wickham straie)。

(2)丘疹型:

白色散在或連成線狀的小丘疹,可向網狀型或斑狀型發展。

(3)斑狀型:

呈白色斑片,好發于頰及舌背(圖1-4-9B)。如果在口腔中找不到扁平苔蘚其他類型的表現,此型與均質型白斑幾乎不能區別。

(4)萎縮型:

上皮萎縮,病變呈紅色。發生于頰部,可見紅色黏膜周圍有白色條紋。發生于牙齦表現為剝脫性齦病損。

(5)潰瘍型:

又稱糜爛型扁平苔蘚。病變部位可見大小不等糜爛面,糜爛和潰瘍有假膜覆蓋,邊緣不規則,可見散在白紋。

(6)皰型:

此型少見。網狀白紋病損區由于積液形成皰,皰破后形成潰瘍。

3.治療

扁平苔蘚治療的主要目的是促進病損愈合、緩解進食疼痛和不適、防止癌變。包括身心調節、局部治療及全身治療。

4.預后

長期以來,口腔扁平苔蘚被認為是一種良性病變,極少癌變。但近年來癌變病例報告漸多且意見不一,WHO將其列為口腔潛在惡性病變。組織學如上皮出現異常增生,特別是對萎縮型和潰瘍型應提高警惕,更應注意追蹤觀察。

【病理變化】

在黏膜的白色條紋處,上皮為不全角化層,在黏膜發紅部位,則上皮表層無角化,且結締組織內血管可有擴張充血。一般棘層增生較多,也有少數表現為棘層萎縮。上皮釘突顯示不規則延長,少數上皮釘突下端變尖,呈鋸齒狀(圖1-4-10A)。基底細胞液化、變性,基底細胞排列紊亂,基底膜界限不清(圖1-4-10B),基底細胞液化嚴重時可形成上皮下皰(圖1-4-10C)。黏膜固有層有密集的淋巴細胞浸潤帶,其浸潤范圍一般不達到黏膜下層。研究證實,這些浸潤的淋巴細胞主要是T細胞。在上皮內可見白細胞移出,并有變性現象。在上皮的棘層、基底層或黏膜固有層可見圓形或卵圓形的膠樣小體(colloid body)或稱civatte小體,其直徑平均為10μm,均質嗜酸性,PAS染色陽性呈玫瑰紅色。這種小體可能是細胞凋亡(apoptosis)的一種產物。

【診斷原則】

口腔扁平苔蘚的診斷需要結合臨床表現和組織學特點綜合考量,一般來說,有以下幾種情況:①臨床表現典型的扁平苔蘚特點(如對稱性多發、白色網狀條紋或斑塊、伴皮膚病損等),組織學表現也典型,病理報告應為“符合扁平苔蘚”;②臨床表現典型,組織學不典型,病理報告應客觀描述組織學所見,不能排除扁平苔蘚;③臨床表現不典型,組織學表現某些扁平苔蘚的特點,病理報告描述組織學所見,建議臨床排除其他具有苔蘚樣組織學表現的疾病(如苔蘚樣反應等);④臨床表現典型,但組織學上病變上皮具有異常增生改變,病理報告應為上皮異常增生,并作適當分級(如輕、中、重)。無論是以上哪種情況,病理醫師應與口腔黏膜病科的臨床醫師密切溝通,明確各種病理報告的真實含義,比如第①、②種情況,臨床醫師均可按扁平苔蘚進行治療或試探性處治;第④種情況,臨床醫師應考慮惡變的可能,積極處治,并囑患者密切隨診。

【鑒別診斷】

1.盤狀紅斑狼瘡

上皮表層角質栓形成,固有層炎癥細胞呈散在浸潤,膠原纖維變性、斷裂,血管周炎細胞浸潤及基膜區熒光帶。

2.白斑

斑塊型口腔扁平苔蘚與口腔白斑有時很難鑒別,特別是舌背部的病損。舌背部口腔扁平苔蘚病損灰白色,舌乳頭萎縮或部分舌乳頭呈灰白色小斑塊狀突起,局部柔軟。而舌白斑為白色或白堊狀斑塊,粗糙稍硬,病理檢查對鑒別有重要意義。口腔白斑上皮基底細胞不會出現液化變性,基底膜界限清晰,黏膜固有層有少量炎癥細胞浸潤。

3.紅斑

口腔紅斑病間雜性紅斑有時與口腔扁平苔蘚很易混淆。其表現為紅白間雜,即在紅斑的基礎上有散在白色斑點,常需依靠組織病理檢查確診。鏡下紅斑上皮萎縮,角化層消失,棘細胞萎縮僅有2～3層,常有上皮異常增生或已是原位癌。

4.天皰瘡

天皰瘡臨床檢查可見尼氏征陽性,鏡下可見棘細胞層松解,上皮內皰形成,脫落細胞檢查可見天皰瘡細胞。免疫熒光檢查上皮棘細胞周圍有IgG為主的免疫球蛋白沉積,翠綠色熒光呈網絡狀。

5.良性黏膜類天皰瘡

上皮完整,棘層無松解,上皮下皰形成。免疫熒光檢查類天皰瘡基底膜處可見均勻細線狀翠綠色熒光帶。

6.苔蘚樣反應

某些患者服用甲基多巴、阿的平、氯喹、氨苯唑、卡托普利、奎尼丁等藥物后,或進行口腔治療后,與填充材料、修復體材料相對應的口腔黏膜出現放射狀白色條紋或白色斑塊類似口腔扁平苔蘚樣病損。苔蘚樣反應鏡下表現為基底細胞液化,固有層有混合性炎細胞浸潤,除淋巴細胞外,尚有嗜酸性粒細胞和漿細胞,可累及固有層淺層和深層血管周圍。可有局灶性角化不全,血管增生,吞噬有色素顆粒的巨噬細胞。當引起反應的藥物停止使用,或去除引起病灶處的充填物后,苔蘚樣病變就明顯減輕或消失。

7.多形滲出性紅斑

皰型口腔扁平苔蘚有時與多形性紅斑相類似,但多形性紅斑以唇紅大面積糜爛,并附有厚血痂為特點,往往伴有發熱等急性過程。多形性紅斑皮膚上出現紅斑,紅斑中心有小水皰,損害外觀似“虹膜”或“靶環”。

四、慢性盤狀紅斑狼瘡

【定義】

慢性盤狀紅斑狼瘡(chronic discoid lupus erythematosus)是最常見的一類慢性皮膚型紅斑狼瘡,病損累及黏膜和皮膚,以萎縮凹下呈盤狀為主要特點。WHO將其列為口腔潛在惡性病變。

【臨床特征】

1.流行病學

慢性盤狀紅斑狼瘡的發病率約為0.4%～0.5%,女性患者約為男性的2倍,任何年齡段的人群均可發生,但以20～40歲的中青年人最為好發。

2.癥狀

慢性盤狀紅斑狼瘡主要發生于口頰部皮膚與黏膜,全身多無損害。先發生于皮膚的外露部位,鼻梁兩側面部的皮膚呈鮮紅色斑,其上覆蓋白色鱗屑,稱之為蝴蝶斑。還可發生于面部其他部位或手背等處,為圓形紅斑,當揭去其上面的鱗屑,可見擴大的毛囊,在鱗屑內面,可見呈棘狀突起的角栓塞。口腔病損多發生于唇黏膜,其特征為紅斑樣病損,中央萎縮凹陷。可有糜爛、出血,在唇紅部可出現結痂。陳舊性病變可有萎縮、角化,病損周圍可見白色放射狀條紋(圖1-4-11)。

3.治療

對于慢性盤狀紅斑狼瘡目前無根治性療法,但恰當的治療可使大多數患者病情明顯緩解。包括盡量避免或減少日光照射,避免寒冷刺激,積極治療感染病灶,調整身心健康。局部使用糖皮質激素及全身治療。

4.預后

未治療的慢性盤狀紅斑狼瘡皮損傾向于持續存在。經過治療,伴有少許鱗屑損害可在1個月或2個月內完全消失,伴有較多鱗屑的慢性損害和瘢痕可逐漸消失。慢性盤狀紅斑狼瘡發展成系統性紅斑狼瘡危險性約為6.5%。慢性盤狀紅斑狼瘡可發生癌變,癌變率約為0.5%～4.83%。

【病理變化】

1.鏡下特征

慢性盤狀紅斑狼瘡鏡下可表現上皮增生或萎縮。上皮表面有過度角化或不全角化,角化層可有剝脫,有時可見角質栓塞(圖1-4-12A)。基底細胞發生液化、變性,上皮與固有層之間可形成裂隙或上皮下皰,基底膜不清晰。上皮下結締組織內有淋巴細胞和漿細胞浸潤,炎癥浸潤較深在,血管周有淋巴細胞浸潤。膠原纖維發生類纖維蛋白變性,HE染色呈嗜堿性變(圖1-4-12B);血管擴張、管腔不整,在斷面上呈各種畸形,血管內可見玻璃樣血栓,血管周圍有類纖維蛋白沉積。

2.免疫組化

(1)直接免疫熒光:

可檢測病損部位上皮基底膜區域有免疫球蛋白、補體沉積,形成一條翠綠色的熒光帶,又稱為狼瘡帶(圖1-4-13)。

(2)間接免疫熒光:

可以檢測患者自身循環抗體存在的情況及其滴度改變。多數活動期的患者都可檢測出抗核抗體以及抗天然DNA抗體,在病情緩解期,患者的自身循環抗體一般為陰性。

【鑒別診斷】

慢性盤狀紅斑狼瘡需與扁平苔蘚、慢性唇炎、良性淋巴組織增生性唇炎、多形滲出性紅斑等相鑒別。

1.扁平苔蘚

組織學上,上皮表層無角質栓形成,固有層有淋巴細胞浸潤帶,膠原纖維無變性、斷裂,血管周炎細胞浸潤不明顯,基膜區無熒光帶。

2.慢性唇炎

慢性唇炎特別是慢性糜爛性唇炎也好發于下唇,與唇紅部的盤狀紅斑狼瘡易混淆。盤狀紅斑狼瘡表現為棘層萎縮、基層細胞液化變性、深層及血管周圍炎細胞浸潤。直接免疫熒光檢查盤狀紅斑狼瘡在基底層有熒光帶。慢性唇炎僅為一般慢性炎癥,缺乏特征性。

3.良性淋巴組織增生性唇炎

好發于下唇的以淡黃色痂皮覆蓋的局限性損害,其典型癥狀為陣發性劇烈瘙癢。組織病理表現為黏膜固有層淋巴細胞浸潤,并形成淋巴濾泡樣結構。

4.多形滲出性紅斑

可能是一種變態反應性疾病,發病急聚,病變為充血紅斑,繼而形成水皰、脫皮、滲出、結痂、糜爛及潰瘍等多形變化。上皮細胞內及細胞間水腫,可見上皮內皰形成,也可形成上皮下皰。結締組織有水腫,血管擴張,血管周圍主要為淋巴細胞浸潤,其中也摻雜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞。

五、口腔黏膜下纖維化

【定義】

口腔黏膜下纖維化(oral submucous fibrosis,OSF)是一種慢性進行性具有潛在癌變的口腔黏膜疾病。WHO將其列為口腔潛在惡性病變。本病病因不明,與食辣椒、嚼檳榔有關,B族維生素和蛋白質缺乏也與本病有關。

【臨床特征】

1.流行病學

主要發生于印度、巴基斯坦等東南亞國家與地區,我國主要發生在湖南和臺灣。湖南湘潭流行病學調查,口腔黏膜下纖維化患病率為0.96%。該病好發于30～50歲,男女性別無明顯差異。流行病學調查表明,咀嚼檳榔是口腔黏膜下纖維化的主要致病因素。

2.癥狀

早期僅表現為口腔黏膜灼痛感,在進食刺激性食物時更明顯。隨后可表現為口干、味覺減退、唇舌麻木、黏膜水皰、潰瘍等自覺癥狀。后期開口困難、張口受限、語言和吞咽困難。易發于頰、軟腭、唇、舌、口底、咽等部位。頰部常對稱性發生,黏膜蒼白,可捫及垂直向纖維條索(圖1-4-14);腭部主要是軟腭受累,黏膜出現斑塊狀白色病損,嚴重者軟腭縮短、懸雍垂變小,組織彈性降低,舌、咽腭弓出現瘢痕樣條索,常伴有口腔潰瘍與吞咽困難。舌背、舌腹和口底黏膜蒼白,舌乳頭消失,嚴重時舌系帶變短、舌活動度減低。

3.治療

口腔黏膜下纖維化主要是由于咀嚼檳榔引起,應加大衛生宣教,去除致病因素。嚴重張口受限者進行手術治療。

4.預后

口腔黏膜下纖維化屬于口腔潛在惡性病變,與口腔鱗狀細胞癌的發生密切相關。國內報道口腔黏膜下纖維化的癌變率為1.7%。

【病理變化】

主要變化為結締組織發生纖維變性。早期,出現一些細小的膠原纖維,并有明顯水腫,血管有時擴張充血,有中性粒細胞浸潤。繼而上皮下方出現一條膠原纖維玻璃樣變帶,下方膠原纖維間水腫,有淋巴細胞浸潤。中期,膠原纖維出現中度玻璃樣變,有淋巴細胞、漿細胞浸潤。晚期,膠原纖維全部玻璃樣變,結構消失,血管狹窄或閉塞(圖1-4-15A)。上皮萎縮、上皮釘突變短或消失。有的上皮增生、釘突肥大。上皮細胞出現空泡性變(圖1-4-15B)。上皮有時出現異常增生。張口度嚴重受損的患者,則可見大量肌纖維壞死。

【鑒別診斷】

口腔黏膜下纖維化應與口腔黏膜白斑、扁平苔蘚以及白色角化病等白色病變相鑒別。

1.白斑

口腔黏膜白斑可無癥狀或輕度不適,不會出現張口受限、吞咽困難等癥狀,觸之柔軟,無斑塊或纖維條索。口腔黏膜白斑組織學上固有層無膠原纖維玻璃樣變,結構消失,血管狹窄或閉塞。

2.扁平苔蘚

扁平苔蘚觸之柔軟,無斑塊狀或纖維條索。黏膜有白色條紋,可有充血、糜爛,伴刺激性疼痛。有時因咽部病損潰瘍、糜爛而影響吞咽,但不會出現張口受限、牙關緊閉、吞咽困難等嚴重癥狀。組織學上黏膜固有層有密集的淋巴細胞浸潤帶。

3.白色角化病

白色角化病為灰白色、淺白色或白色斑塊,平滑、柔軟。不會觸之有斑塊狀或纖維狀條索,不會有張口受限、吞咽困難等。局部有明顯的機械或化學因素刺激,除去刺激因素后,病損可減輕或完全消退。

六、白色水腫

【定義】

白色水腫(leukoedema)是一種常見的口腔黏膜水腫改變,病因不清。多發生于頰黏膜上灰白色、彌漫、邊界不清的水腫樣病變,頗似白斑,但較白斑軟,有時出現皺褶。

【臨床特征】

1.流行病學

學者對3 360名成人進行口腔健康檢查顯示,白色水腫的發病率為約2.6%。

2.癥狀

雙頰黏膜透明、彌散、乳白或灰白色、面紗樣無癥狀的黏膜改變(圖1-4-16)。有時出現褶皺,主要的診斷特點為拉伸黏膜時,病損暫時消失。

3.治療

未見惡變傾向,無需治療。

【病理變化】

鏡下見上皮增厚,棘細胞層呈輕度增生,上皮細胞內水腫,胞核固縮或消失,出現空泡變性,上皮下結締組織無明顯變化(圖1-4-17)。

【鑒別診斷】

白色水腫在臨床和病理上應注意與白色海綿狀斑痣和白斑相鑒別。

七、白色海綿狀斑痣

【定義】

白色海綿狀斑痣(white sponge nevus),又稱白皺褶病,是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病,特征是口腔黏膜灰白色,增厚,折疊,海綿狀損害,口外黏膜也可受影響。

【臨床特征】

1.流行病學

本病為罕見疾病,患病率低于1/200 000,往往發生于兒童早期,有50%患者在20歲前確診。無種族和性別差異,有家族史,為常染色體顯性遺傳,與角蛋白CK4及CK13基因突變有關。

2.癥狀

白色海綿狀斑痣為頰黏膜兩邊對稱,彌漫性,灰白色水波樣皺褶或溝紋或灰白色斑和半圓形串珠狀損害,病變黏膜呈柔軟海綿狀折疊,表面有小濾泡,粗糙的白色區域有時可刮去(圖1-4-18),無出血,無痛。病變可累及唇黏膜、舌頭、口底和牙槽黏膜。較少見于鼻腔、食管、直腸和陰道黏膜。癥狀可能涉及整個口腔黏膜,或者單獨分布為不連續的白色斑塊。患者常無自覺癥狀,可能會出現惡化和緩解期。

3.治療及預后

白色海綿狀斑痣無癥狀時,通常不需治療。但患者可能會由于黏膜質地改變或病變不美觀而尋求治療。目前白色海綿狀斑痣沒有標準治療方法,口服維A酸或局部涂抹,對斑塊有消除作用。口服青霉素、氨芐西林和四環素的抗生素治療取得了不同程度的效果,也可使用四環素漱口水。本病預后良好。

【病理變化】

組織病理學特征棘突層增厚和空泡形成,伴有廣泛角化過度和角化癥(圖1-4-19)。表層為增厚、未脫落的不全角化細胞。棘細胞增大,層次增多,棘細胞空泡性變,胞核固縮或消失。基底膜完整,基底層角質形成細胞廣泛空泡化,但分化良好。電鏡下細胞之間的細胞間隙狹窄,細胞質皮層微弱,上皮釘突增寬且有時相互融合。在角質形成細胞內富含Odland小體,但是在細胞間隙中很少存在。黏膜下結締組織膠原纖維水腫,有輕度慢性炎癥細胞浸潤。

【鑒別診斷】

1.白斑

為口腔潛在惡性病變,無家族史,好發于40歲以上中老年男性。表現為灰白色或乳白色斑塊,邊界清楚,與黏膜平齊或略為高起,不能被刮下。鏡下表現為上皮過度正角化,上皮粒層明顯和棘層增生。

2.念珠菌病

由念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。可發生在任何年齡,多見于長期使用激素、HIV感染者、免疫缺陷者、嬰幼兒及衰弱者。病損可發生在口腔黏膜任何部位,表現為乳白色絨狀假膜,多不易剝離,若強行剝離可出血。鏡下表現為增厚的不全角化上皮,棘層常有增生,基底處大量炎癥細胞聚集。標本培養鏡檢可確診。

3.扁平苔蘚

好發于中年女性,患者常有疼痛、粗糙不適感。病損左右對稱,為小丘疹連成的線狀白色或灰白色花紋,組成網狀、樹枝狀、環狀或半環狀,也可表現為白色斑塊,不能刮除或揭下。鏡下表現為上皮過度不全角化,基底層液化變性,固有層淋巴細胞浸潤。

八、良性角化病

【定義】

良性角化病(benign hyperkeratosis),又稱口腔白色角化癥、前白斑。由于局部慢性機械刺激或化學刺激引起口腔黏膜上皮過角化增生形成白色斑塊。刺激去除后可消退。

【臨床特征】

1.流行病學

多見于口腔衛生不良的男性,并且有局部化學、機械刺激因素,如殘冠殘根、錯位牙、磨損牙、不良修復體刺激局部,嗜好煙、酒、醋、辣、燙食物,口內有兩種不同的金屬修復物、維生素A缺乏等。吸煙人群高發,30～39歲人群中最為普遍。

2.癥狀

良性角化病可發生在口腔的任何部位,以頰、唇、舌部多見。患者可無自覺癥狀,當病變廣泛、嚴重時,往往出現口干、麻木與粗澀感,少數患者有刺激痛。病損為灰白色、淺白或乳白色邊界不清的斑塊或斑片。不高出或略高于黏膜表面,表面平滑、基底柔軟無結節。發生在硬腭黏膜及牙齦,呈彌漫性分布、伴有散在紅色點狀的灰白色或淺白色病損,多由長期吸煙所致。因而又稱為煙堿性(尼古丁性)白色角化病或煙堿性(尼古丁性)口炎,其上的紅色點狀物為腭腺開口。長期未得到有效抑制有可能發展為口腔白斑。

3.治療及預后

治療伴發疾病;去除刺激因素(如戒煙);可口服或局部使用維甲酸,消退白色網紋,改善潰瘍面,有較快效果。本病預后良好。

【病理變化】

良性角化病由兩個基本病變組成:黏膜過度角化和真皮硬化。上皮的淺表角質層非常厚。可以區分由有核細胞組成的上層,以及由于存在大量擴散的角母蛋白而呈現粉紅色下層。角母蛋白是在細胞原生質中散布的微小顆粒,導致黏膜過度角化。嚴重角化的鱗狀上皮出現不規則增厚,細胞排列成3層或4層疊加層,而在乳頭的空隙處可以有6層或7層,但未發現上皮異常增生。棘層增厚,基底層細胞正常,基底膜完整。固有層可存在局灶輕度非特異性慢性炎癥浸潤,黑色素從基底細胞流入固有層。

【鑒別診斷】

1.白斑

被認為是口腔潛在惡性病變,好發于40歲以上中老年男性。表現為灰白色或乳白色斑塊,邊界清楚,與黏膜平齊或略為高起,不能被刮下。鏡下表現為上皮過度正角化,上皮呈現異常增生。

2.假膜性念珠菌病

念珠菌病是通常由白色念珠菌引起的常見的口腔內真菌感染。常發生于免疫能力降低或正接受抗生素治療的患者。口腔黏膜有白色假膜性白斑,用紗布擦拭時多不易剝離,若強行剝離可出血。鏡下表現為增厚的不全角化上皮,棘層常有增生,基底處大量炎癥細胞聚集。標本培養鏡檢可確診。

3.白色水腫

為良性病變,可能與吸煙、嚼檳榔有關。患者無自覺癥狀。多見于雙頰黏膜咬合線附近,為灰白色或乳白色半透明斑膜,柔軟無壓痛。病理表現上皮增厚,細胞內水腫,出現空泡性變,胞核固縮或消失,基底層無明顯改變。

4.白色海綿狀斑痣

通常在出生或兒童早期,為常染色體顯性遺傳遺傳,最常見的是雙側頰黏膜,也涉及腹側舌、唇黏膜、軟腭、肺泡黏膜和口腔底部。病變表現為雙側頰黏膜上白色至灰色,彌漫性,增厚,波紋狀或天鵝絨般柔軟的“海綿狀”斑塊。斑塊的表面很厚,可折疊,并且可從下面的組織剝離,剝去時無痛。病理表現為基底膜完整,基底層角質形成細胞廣泛空泡化,但分化良好。棘細胞增大,層次增多,棘細胞空泡性變,胞核固縮或消失。表層為增厚、未脫落的不全角化細胞。

九、先天性角化異常

【定義】

先天性角化異常(dyskeratosis congenita,DKC/DC),是一種罕見的進行性先天性疾病,以短端粒為特征,具有高度可變的表型。其表現通常有皮膚色素異常、指甲營養不良和口黏膜白斑三聯征,但可能并不全有,也可表現類似于早衰。該疾病最初主要影響皮膚,但導致早期死亡的原因主要是進行性骨髓衰竭,發生率在80%以上。先天性角化異常也與肺纖維化、肝纖維化和肝硬化、惡性腫瘤、發育遲緩、食管、尿道或淚管狹窄發生的風險有關。然而,其臨床癥狀的高度異質性,使得僅基于臨床特征診斷困難。

【臨床特征】

1.流行病學

先天性角化異常于10歲之前起病,造血功能抑制多見于20歲之前。大部分病例出現完整三聯征,但存在隨年齡增長而三聯征完全顯現的可能,純合WRAP53突變位點是先天性角化異常發展的基礎。

2.癥狀

(1)口腔內病變:

①牙齒,齲齒和牙周病早期發生率高于一般人群,根/冠比降低歸因于牙齒發育異常。②黏膜,大約80%的患者出現黏膜白斑,通常涉及頰黏膜、舌和口咽部。白斑可為疣狀,并可能發生潰瘍,甚至惡變為鱗狀細胞癌。患者牙周疾病的患病率和嚴重程度也可能會增加。

(2)皮膚:

主要發現是異常皮膚色素沉著,棕黃色至色素過度沉著或色素減退斑塊和色斑斑點或網狀斑點。大約90%的患者出現網狀色素沉著,伴有萎縮和毛細血管擴張皮膚病變。皮膚表現可能在臨床和組織學上類似于移植物抗宿主病。典型分布為太陽暴露區域,包括上身、頸部和頭面部。其他皮膚表現可能包括脫發、眉毛和睫毛脫落、頭發過早變白、多汗癥。

(3)指甲和趾甲:

約90%的患者出現指甲營養不良,指甲受累通常在趾甲受累前。漸進式指甲營養不良始于起皺和縱向分裂,在小的或基本不存在的指甲中可發生漸進性萎縮、變薄和翼狀胬肉。

(4)骨髓衰竭:

約90%患者有一種或多種譜系的外周血細胞減少癥。在某些情況下,這是最初的表現,發病年齡中位數為10歲。骨髓衰竭是導致死亡的主要原因,約70%的死亡與骨髓衰竭導致的出血和機會性感染有關。

(5)肺部并發癥:

大約20%的先天性角化異常患者出現肺部并發癥,包括肺纖維化和肺血管異常。

(6)神經系統:

患者可能有學習困難和智力低下。

(7)眼部:

與結膜炎、瞼炎和翼狀胬肉有關。約80%的患者發生淚道狹窄,導致淚溢。

(8)骨骼系統:

患者可有下頜發育不良、骨質疏松、無血管壞死和脊柱側凸。

(9)胃腸系統:

可能包括食管狹窄、肝脾腫大、腸病和肝硬化。

(10)泌尿生殖系統:

低麻痹性睪丸、尿道下裂和輸尿管狹窄。

3.治療

本病無特殊治療方法,僅能做對癥處理,對范圍局限的白斑可進行局部完整的切除或電凝、激光、冷凍等物理治療,避免這些白斑惡變。監測和預防癌變的重要手段是組織病理活檢和定期隨訪。有些患者可通過免疫抑制或造血干細胞移植改善癥狀。

4.預后

先天性角化異常與預期壽命較短有關,但許多患者活到60歲。

【病理變化】

先天性角化異常組織病理無重要診斷價值,唯一特征變化是真皮上部具有噬色素細胞。其他病理表現:黏膜上皮增生、顆粒層增厚,角化過度或不全,伴有中度上皮發育不良的輕度上皮棘皮癥,以及通過表皮全層延伸至數個區域。周邊表皮輕度萎縮。基底層液化變性,有水皰形成,皰旁基底層色素增加,真皮淺層淋巴細胞、組織細胞浸潤。

除口腔病變外,其他部位皮膚病理結果顯示萎縮性上皮覆蓋在中等膠原結締組織上,黑素細胞存在于真皮中。色素線和色素減少的孔呈網狀分布,不規則形狀的深褐色斑點在色素線中彌散分布。

【鑒別診斷】

可根據沒有皮膚色素異常,指甲營養不良,進行性骨髓衰竭等癥狀與口腔黏膜白斑相鑒別。

(徐萌　陳小華)