第二節　5-羥色胺系統

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）首先從人的血清中被發現，并且具有收縮血管的作用，故又稱為“血清緊張素”（serotonin）。由于血腦屏障的存在，血液中的5-HT很難進入中樞神經系統，因此，一般來說，中樞神經系統和外周神經系統的5-HT分屬兩個獨立的系統。5-HT的生物合成以色氨酸（tryptophan，TRP）為前體，首先在 色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）作用下生成 5-羥色氨酸（5-hydroxy tryptophan，5-HTP），然后在5-HTP脫羧酶（5-hydroxytryptophan decarboxylase，5-HTPDC）的作用下脫羧基而形成5-HT。5-HT受體分為5-HT₁～5-HT₇七種類型，某些類型還劃分出多個亞型。

5-HT被納入酒精依賴的病因學可以從三方面來解釋。首先，與5-HT能神經系統功能障礙相關的一些異常行為是酒精成癮和酒精依賴共同的臨床表現。5-HT介入強迫、焦慮、抑郁、厭食和貪食的發病，還參與對沖動的控制、攻擊和自殺行為的發生，這些行為在酒精依賴的診斷中出現的頻率較高。其次，下丘腦中的5-HT能神經元調節進食行為。研究證明，增加5-HT能神經傳導的化合物（5-HT激動劑、攝取抑制劑等）能夠減少機體的進食行為，而且進食行為可以促進下丘腦5-HT的釋放，這提示5-HT在終結進食行為中發揮作用。因此，調節食物和水攝入的5-HT系統可能也調節酒精的攝入。第三，5-HT能神經系統的多種相關基因與酒精依賴的遺傳性密切相關。雙生子、收養子和家系研究均證明，至少酒精依賴的一部分發病原因是由基因控制的。Ⅱ型酒精依賴僅發生于男性，多于青年期發病，具有高度的遺傳性，常作為酒依賴遺傳研究的對象。眾多研究已證明，5-羥色胺轉運體（5-serotonin transporter，5-HTT）基因、5-HT受體基因、TPH基因與酒依賴的遺傳具有相關性。

關于5-HT的眾多研究資料表明，5-HT能神經系統的功能狀況與飲酒行為之間存在一種類似于“負相關”的關系，即當5-HT能神經系統的功能低下時，機體的攝酒行為增加，而當5-HT能神經系統的功能提升時，機體的攝酒行為減少；反之亦然。

一、酒精對中樞5-HT能神經傳遞功能的影響

酒精對中樞5-HT能神經功能的影響可因飲酒模式和飲酒量的不同而異。動物實驗發現，急性酒精攝入后實驗動物的中樞腦干（中縫背核、網狀結構及VTA等）、大腦皮質、下丘腦視前區（preoptic area of the hypothalamus，POAH）、邊緣系統（海馬、杏仁核、邊緣前腦等）、紋狀體及NAc等結構內5-HT水平下降，伴隨著5-HT代謝產物5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平的提升，這提示了5-HT能神經傳遞功能的增強及其帶來的5-HT翻轉效果。臨床研究也發現，健康人一次大量飲酒可以使血中TRP、5-HT和腦脊液中TRP水平降低，使血小板中5-HT的攝取增加，上述外周的證據提示中樞5-HT水平下降、5-HT神經傳導功能增強。然而，有學者認為，急性酒精攝入后中樞5-HIAA水平增加的原因更可能是酒精抑制了腦內5-HIAA的清除，而不是5-HT能神經活性增加的結果。按此假設推斷，急性大量攝入酒精將對腦內5-HIAA轉運產生更強大的抑制作用，因此也會使腦內5-HIAA水平升高得更明顯。但是有研究卻發現，小劑量酒精攝入能夠引起腦內5-HIAA水平的大幅度升高。而且，急性酒精攝入后腦內5-HIAA水平的升高只發生在部分腦區，其余腦區內一般無明顯變化。如果是酒精對5-HIAA清除的抑制作用導致了腦內5-HIAA的升高，那么實驗結果應該是全腦各區5-HIAA水平的整體提升，而不只是局部的提升。可見，酒精對5-HIAA清除的抑制作用導致了腦內5-HIAA升高的假設存在一定問題。

雖然大量研究證明，急性酒精攝入能夠易化5-HT能神經傳遞功能，但是，完全肯定這一結論為時尚早。一些研究證據表明，急性酒精攝入對腦內5-HT水平的影響可能是雙相的。研究發現，急性酒精攝入后，在開始階段，通過增加TRP的利用率而提升Wistar大鼠血清中的自由TRP以及腦內的TRP、5-HT和5-HIAA的水平，使其明顯高于對照組的水平；在攝入酒精后5h或7～8h，上述化學物質的濃度下降到低于對照組的水平，這可能是肝臟色氨酸吡咯化酶水平增加的緣故。上述研究結果可以反映急性酒精攝入一段時間后5-HT能神經系統的變化。可見，5-HT能神經傳遞是一個復雜的過程，酒精可以影響這一系統的任何一個環節。到目前為止，關于酒精如何影響5-HT能神經傳遞的確切機制尚不清楚，但是大部分實驗證據表明，急性酒精攝入對5-HT能神經傳遞有易化作用。

大量的實驗研究結果證明，慢性酒精攝入（3d～25個月不等）能夠增加5-HT系統的功能。慢性酒精攝入可以增加全腦和一些特定腦區內5-HT和5-HIAA的水平，同時通過降低色氨酸吡咯化酶（tryptophan pyrrolase，TP）水平、增加血清和腦內TRP水平、增加TPH活性、增加5-HTP水平等方式增強5-HT前體的利用率。另一方面，一些研究發現，慢性酒精攝入能夠降低5-HT的代謝、增加5-HT的攝取。Brach等研究發現，慢性酒精攝入后的狒狒和大鼠的血漿TRP水平較低（更重要的是，TRP與其他競爭性進入大腦的氨基酸的比例亦下降），大鼠的腦內TRP和5-HT水平較低。上述前后兩類研究結論有明顯的矛盾性，其原因尚不清楚，但是一些學者指出，以往的實驗中忽略了一個重要因素——實驗組和對照組攝入的總熱量應該相等。因為血液中的5-HT前體TRP與其他大分子中性氨基酸（large neutral amino acids，LNAA）一起競爭通過血腦屏障，所以外周和中樞TRP的水平受機體攝入總熱量的影響。一些學者使實驗組和對照組攝入相同的總熱量，得出的研究結果與Brach等的研究結果相反。一些研究發現，慢性酒精攝入后中樞5-HT攝取增加，提示突觸部位5-HT的利用率下降。Daoust等研究發現，慢性酒精攝入增加了SD大鼠海馬中5-HT的攝取、降低了F-H大鼠在攝入酒精前就已經較高的5-HT攝取水平，提示酒精能夠提升天然嗜酒性大鼠較低的基礎5-HT能神經傳遞功能。

以定向選育的嗜酒和非嗜酒性的動物為研究對象、采用急性或慢性酒精攝入的實驗手段得到的研究結果，進一步證實了酒精能夠增強5-HT系統功能的觀點。對于多種嗜酒和非嗜酒的嚙齒類或其他類實驗動物，急性和慢性攝入酒精均增加其腦內多個區域中的5-HT或5-HIAA的水平。例如，Murphy等研究發現，急性酒精攝入后P大鼠的NAc、前額葉皮質和前紋狀體內的5-HIAA水平均增加20%左右，提示了投射到這些腦區的背側中縫核神經元的活性增加。Ervin等研究發現，與未攝入酒精的對照組猴相比，慢性酒精攝入后，先天嗜酒猴腦脊液中的TRP和5-HIAA水平均增加。檢測攝入酒精3個月戒斷1個月的黑長尾猴腦脊液中的5-HT系統神經遞質水平發現，自發嗜酒性的黑長尾猴腦脊液中的TRP濃度高于不嗜酒者，而5-HIAA的濃度沒有差異。這很可能是兩類猴的遺傳差異造成的，或者是之前攝入酒精的后果之一。

長期嗜酒后一旦停酒，酒精對于5-HT能神經系統功能的易化作用即減退，這一點已通過許多關于中樞5-HT功能指示劑的研究得以證實。檢測中樞5-HT功能指示劑的水平一般在最后一次飲酒12h以后（這時醉酒征象已經消失）或在酒精撤退征象開始出現時。當把時間因素考慮在內時，長期攝入酒精后的戒斷初期，腦內5-HT和5-HIAA的水平下降，隨著時間的延長，這兩種物質的水平逐漸恢復到對照組的水平，此結果可以解釋“長期嗜酒戒斷后機體5-HT系統功能降低是導致其情緒低落、并促使其再次飲酒的原因之一”的觀點。還有其他一些研究的結論也與這種解釋吻合。例如，慢性酒精攝入后降低的TP水平在酒精戒斷后反彈性升高，提示了酒精戒斷后腦攝取TRP和將其轉變成5-HT的功能下降。而且，很多研究均發現酒精戒斷后血清和腦內TRP的水平較低。

研究表明，一些嚙齒類動物的海馬結構對酒精的敏感性較高：慢性酒精攝入能夠降低海馬中5-HT的釋放，增加5-HT的攝取；在戒斷期間，海馬中5-HT與受體的結合降低。上述兩方面證據都提示了長期飲酒后海馬中5-HT功能的降低。多項研究都證實了長期嗜酒戒斷后海馬5-HT結合的下降以及海馬5-HT_1A結合位點數量的減少。由此可以推測，酒精戒斷后5-HT突觸后受體可能會有相應的補償性上調。慢性酒精攝入早期，酒精易化5-HT能神經傳遞功能、提升5-HT的水平，因此5-HT受體下調；當慢性酒精攝入繼續延續，酒精誘導的5-HT水平的增加逐漸減弱，5-HT受體逐漸上調，受體數量逐漸穩定；酒精戒斷后，神經突觸內5-HT減少，因此產生補償性的5-HT受體上調。可見，急性飲酒可導致暫時性的5-HT遞質水平增加、并易化5-HT能神經的傳遞功能，機體內的這種易化作用會隨著長期反復飲酒而產生適應性調節，使之減弱，這樣，中樞5-HT及其代謝產物5-HIAA水平就明顯降低。當撤酒發生后，酒精“替代”或“模擬”5-HT遞質功能的作用被去除，腦內5-HT和5-HIAA的水平下降，機體呈現出明顯的戒酒反應。

二、5-羥色胺能神經傳遞功能的改變對酒精攝入的影響

選擇性培育的嗜酒和非嗜酒動物已被廣泛應用于5-HT神經系統的功能與動物嗜酒行為之間關系的研究中。在可以自由選擇水、可口的飲料或酒時，嗜酒P大鼠會自發選擇酒，使其血液中的酒精濃度達到一定的高度。這樣的實驗動物對于研究5-HT在嗜酒傾向中的作用具有特別重要的價值，因為實驗推斷出它們具有高酒精攝入的遺傳傾向性。研究發現，在未攝入酒精之前或者停止攝入酒精后2d或3～4周后，與非嗜酒的大鼠相比，定向選育出的嗜酒P和HAD大鼠的一些腦區如伏隔核、大腦皮質、丘腦、下丘腦、海馬、紋狀體中5-HT及其代謝產物5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）的含量明顯降低。嗜酒P大鼠腦內5-HT水平較低的原因可能是上述腦區內5-HT能神經纖維的密度較低。與上述定向選育出具有嗜酒特性的鼠類不同的是，還有一些鼠類可以自發地展現出嗜酒特性。研究發現，F-H（Fawn-Hooded）大鼠是一種先天遺傳性5-HT功能低下的大鼠，在行為特征方面，這種大鼠表現出抑郁癥狀和很高的嗜酒傾向。與非嗜酒的CBA小鼠相比，先天嗜酒的C57小鼠腦內的TRP、5-HT和5-HIAA水平較低。5-HT轉運體（5-HTT）的作用是攝取突觸間隙的5-HT，其作用將直接影響5-HT在突觸間隙存留的時間，因而影響5-HT對突觸后膜5-HT受體的結合和激活作用，從而調節5-HT能神經的傳遞和功能。與非嗜酒的Wistar-Kyoto大鼠相比，先天性嗜酒的F-H大鼠腦內與獎賞系統密切相關的一些核團（如NAc、VTA、嗅結節）中5-HTT數量明顯增加，5-HTT的增加很可能導致5-HT在突觸間隙的存留時間縮短，從而降低5-HT能神經的傳遞和功能。可見，遺傳性5-HT功能低下可能是大鼠嗜酒的重要前提條件。

轉基因動物的實驗亦有所發現。Sachs等應用TPH（5-HT合成酶之一）功能缺陷的轉基因鼠（Tph2KI mice）來檢測5-HT系統缺陷對酒精作用人體的影響，研究發現，先天5-HT系統功能低下能夠增加個體酒精的消耗量、降低個體對酒精鎮靜樣效果的敏感性，上述效果中的一部分可能是通過調節Akt/GSK3β信號系統而實現的。

應用選擇性5-HT受體激動劑和拮抗劑的研究對于證明5-HT受體在調節酒精渴求和酒精攝入行為中的作用提供了強有力的證據。對大鼠、猴和雞等實驗動物的大量研究發現，5-HT、5-HT前體（TRP和5-HTP）、5-HTP衍生物、5-HT受體激動劑、選擇性5-HT_1A受體激動劑及5-HT再攝取抑制劑都可以增加5-HT能神經系統的功能，降低實驗動物對酒精的攝取量。雖然促進5-HT釋放的藥物有一定程度的致厭食作用，但是這些藥物對機體攝入酒精的選擇性抑制作用要明顯大于其對機體攝入水和食物的抑制作用。與非定向選育大鼠的實驗結果一致，一些可以使5-HT功能水平升高的干預措施幾乎都能夠減少定向選育的嗜酒大鼠攝入的酒精量。對于非先天性嗜酒大鼠，注射5-HT_1c/2受體拮抗劑或者5-HT₂受體拮抗劑以拮抗5-HT受體功能，注射5-HT能神經元毒素選擇性破壞5-HT能神經元，口服對氯苯丙胺（中樞5-HT耗竭劑）耗竭中樞的5-HT受體或者損壞中腦中縫核破壞5-HT神經元胞體，均可使大鼠的酒精攝入量減少。但是，同樣的這些實驗操作卻不能改變先天性嗜酒大鼠的酒精攝入量。造成上述實驗結果差異的原因可能是先天性嗜酒大鼠中樞5-HT神經系統的功能水平原本已經處于較低狀態，繼續降低的幅度不明顯。

前人對酒精依賴患者5-HT神經系統功能狀態的研究很多，使用了多種研究方法，同時也深受一些問題的困擾，如樣本量較小、診斷標準不統一、慢性酒精成癮對5-HT系統功能的影響過于復雜等。然而，眾多臨床研究的結果都指出，5-HT系統確實在酒精依賴中發揮作用，雖然其確切的作用尚不十分清楚。對酒精依賴患者的臨床研究發現，其腦脊液中5-HT代謝產物5-HIAA的濃度較低；通過單光子發射計算機斷層顯像（SPECT）發現，酒精依賴者腦內5-HTT數量比正常對照組減少30%，均提示5-HT系統功能低下。有臨床研究發現，5-HT_1A受體激動劑buspirone可以減少酒精濫用者的焦慮狀況和對酒精的渴求。臨床研究還發現，5-HT再攝取抑制除了可以改善戒酒患者的焦慮和抑郁癥狀外，還可以降低某些類型酒精依賴患者（男性中等嗜酒者、低依賴性飲酒者和依據DSM-Ⅲ診斷為酒精依賴的男性患者）的飲酒量，證明這些患者中樞5-HT能神經系統的功能可能存在缺陷。上述5-HT再攝取抑制劑還可以減少患者飲酒的天數、降低患者對酒的渴求、并延長戒酒天數。在美國，臨床醫生對酒精依賴患者開出的處方中選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物占所有使用藥物的46%，其應用比例遠高于臨床推薦的兩種抗酒渴求藥物 納曲酮（naltrexone，阿片受體阻滯劑）和 阿坎酸（acamprosate，GABA受體激動劑）。