第三節　谷氨酸系統

哺乳動物大腦神經元突觸40%以上是以谷氨酸為神經遞質的興奮性突觸，因此，谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統中最重要的神經遞質。以谷氨酸為神經遞質的興奮性突觸分布廣泛，以大腦皮質、小腦、紋狀體及邊緣系統的含量最高。谷氨酸自突觸前神經末梢釋放后，可以與兩類突觸后受體相結合： 促離子型受體（ionotropic receptor，iGluR）和促代謝型受體（mGluR）。前者可以再分為NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體、AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑-丙酸）受體和KA（海人藻酸）受體三種類型。其中的NMDA受體同時具有受體和離子通道的功能，與谷氨酸結合后，引起突觸后膜電壓敏感型離子通道的開放，介導Ca²⁺、Na⁺、K⁺等正離子的通過，后者參與一系列的細胞生理和病理活動的調控，例如，對學習、記憶、神經元可塑性和長時程增強發揮重要的調節作用，當然還參與介導酒精的急性和慢性作用、成癮以及戒斷反應等。

一、酒精攝入對谷氨酸神經系統的影響

在離體實驗中，酒精對NMDA受體的功能產生抑制作用，并且這種作用是劑量依賴性的（5～100mmol），從電生理學角度可以觀察到由NMDA受體激活的通道開放及其介導的 興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）均可被酒精所抑制，酒精的上述作用與NMDA受體拮抗劑地佐環平（MK-801）的電生理作用非常相似。已知甘氨酸可以與NMDA受體結合。研究發現，酒精可以通過與甘氨酸競爭結合部位而調節NMDA受體的功能。酒精還可以通過直接作用于NMDA受體立體調節部位的疏水袋孔區而發揮調節作用。在動物刺激辨別選擇實驗（一項行為學實驗）中，NMDA受體拮抗劑能夠產生與高劑量酒精的作用相似的效果。而且臨床研究亦證明，NMDA受體拮抗劑也可以在人體產生類似酒精的作用效果，競爭性NMDA受體拮抗劑 氯胺酮（ketamine）和苯環利定（phencyclidine）能夠在健康人身上引發類似酒精所致的醉酒狀態。

眾多實驗證明，長期嗜酒后體內谷氨酸系統產生一種補償性地上調，以平衡酒精的抑制作用。在慢性酒精攝入后的離體和在體實驗均發現了谷氨酸水平的增加。動物研究證明，嗜酒動物在體內代謝酒精期間，其腦內NAc中谷氨酸的水平明顯增加。例如，利用高酒精消耗鼠模型（scheduled high alcohol consumption murine model，SHAC）的實驗證明，腹腔注射1.5～2.0g/kg的酒精后，再給予5%的酒精6次，小鼠中樞谷氨酸釋放增加。對13名頑固酒精依賴的年輕患者的磁共振成像（MRI）研究發現，其中樞前部扣帶回中谷氨酸與肌氨酸的比例增加。天生嗜酒的大鼠在“狂飲酒”（binge-drinking）狀態后出現特定腦區的損傷，而天生非嗜酒的大鼠種系卻沒有這種表現。眾所周知，谷氨酸的過度釋放是導致中樞神經元死亡的主要原因。因此，上述發現提示，遺傳因素是“狂飲酒”個體出現腦損傷的可能原因。但是，一些特殊的天生嗜酒的大鼠種系，如Lewis大鼠和低酒精敏感性大鼠，給予它們1g/kg或2g/kg的酒精后，其NAc中谷氨酸釋放增加的幅度明顯小于其他選育的嗜酒模型鼠。提示，嗜酒大鼠腦內谷氨酸的變化因其種系不同而有所差異。還有一些研究證明，慢性酒精攝入以及谷氨酸釋放增加對NMDA受體產生影響。長期飲酒大鼠的腦組織中谷氨酸的結合水平增加，而且NMDA受體mRNA和受體蛋白亞基的數量也明顯增加，受體親和性上調。同樣，在酒精成癮患者死后的腦標本中也發現了NMDA受體數量的增加。一些動物實驗發現，慢性酒精中毒期間多個腦區中谷氨酸的基礎濃度并無變化，盡管其血液中的酒精濃度高達2g/L；但是酒精戒斷開始后的3～5h，中樞NAc、海馬和紋狀體內谷氨酸釋放顯著增加（與NMDA受體敏感性的改變密切相關），NMDA受體1（NMDAR1）和NMDA受體2B（NMDAR2B）多肽數量增加，而在慢性酒精飽和階段，兩者的敏感性下降。

長期嗜酒后谷氨酸系統代償性上調，突然撤退酒精后，受體表現出超敏感性，這種受體的超敏感性可以引發神經元的過度興奮，從而導致個體各種過度興奮表現的出現，即臨床患者表現出外在行為的混亂，如自主神經系統功能不穩定、焦慮、失眠、情緒不穩等，這些表現促使他們繼續飲酒以解除痛苦。另外，NMDA受體的過度反應還可以引起Ca²⁺離子的大量內流，從而產生神經元興奮性毒性，引發一系列后續反應和表現。早期在體動物實驗研究發現，在對照組動物身上不能引發抽搐的NMDA的量，在酒精戒斷動物身上則可引發抽搐，并且這種抽搐可以被NMDA受體的拮抗劑所減輕。多胺中的亞精胺和精胺是NMDA受體的調節劑，在酒精戒斷期間，兩者的合成和釋放均增加，這有助于NMDA受體活性的增加。這樣的適應性改變在酒精依賴和酒精戒斷過程中發揮了重要的作用。以上結果提示，酒精撤退后NMDA受體的增加介導了酒精戒斷性癲癇等臨床表現的發生。另外，慢性酒精攝入介導的NMDA受體功能或敏感性的增強是有差異的。實驗發現，電刺激長期飲酒小鼠的海馬和皮質切片，能夠誘發主要由NMDA介導的突觸電位，而先天嗜酒的動物腦切片中的突觸電位則是由AMPA介導的。另有以定向選育動物為研究對象的實驗發現，與對酒精鎮靜作用敏感性較高的LS小鼠相比，對酒精鎮靜作用耐受性較高的SS小鼠表現出更高的酒精所致的運動性激越，而且其中樞NMDA受體與受體拮抗劑地佐環平（MK-801）的結合增加，對受體拮抗劑反應的敏感性降低。

Hu和Ticku應用慢性、間斷給予酒精［普通膳食間歇運動（CIE），12h酒精：12h撤退］的方式（50mM）處理中樞皮質神經元，為研究人體CIE引發的興奮樣現象背后潛在的機制提供了一個體外可行的神經元模型，而且，這對于研究長期、間斷性飲酒的酒精依賴患者對酒精的依賴和撤退癥狀具有十分重要的意義。在這樣的體外模型上觀察到，再加入酒精或者給予NMDA受體拮抗劑可以使神經細胞的丟失減少，而給予GABA受體激動劑muscimol卻不會產生這樣的效果。這樣的結果提示，NMDA受體在酒精依賴和酒精撤退引起的神經毒性的體外實驗中發揮了重要的作用。除NMDA受體的適應、鈣離子通道等因素外，NMDA受體是體內酒精撤退實驗中增加谷氨酸釋放的主要原因。酒精依賴大鼠停止攝入酒精后，腦內細胞外谷氨酸濃度表現出短暫的、由NMDA受體引發的提升，這種改變與酒精戒斷后的外在行為表現具有鎖時關系，而且促使酒精戒斷后個體中樞系統向興奮性占優勢的局面轉變。另外，NMDA受體的上調能夠加強去甲腎上腺素能系統的活性，后者是導致酒精戒斷和震顫性譫妄中植物神經系統不穩定的可能原因。可見，NMDA介導的神經傳遞的增強是酒精戒斷后個體外在行為異常和情感障礙的可能原因。NMDA受體是一個異二聚體，由一個必須的NR1亞單位和多種NR2亞單位（又分為2A、2B、2C和2D四種不同的亞型）或NR3（又分為3A和3B兩種亞型）亞單位構成的復合體。其中NR₁是基本構架單位，與離子通道相關，而NR2亞單位起到調節作用。由不同亞單位構成的NMDA受體的功能特性不同，在中樞神經系統內的分布不同，對酒精的敏感程度亦不同。根據最新的研究結果，慢性酒精攝入引發的NMDA受體功能的增強主要是因為NMDA受體不同亞單位、不同程度的功能上調所致。其中，NR1/NR2A和NR1/MR2B組合型受體對酒精的抑制作用較為敏感。目前，酒精介導NMDA受體不同亞單位表達的改變情況尚未完全清楚，但是總結此方向前人的研究結果發現：由NR2B亞單位構成的NMDA受體的滅活時間長于那些由NR2A亞單位構成的NMDA受體；由含有N1盒子（N1 cassette）的NR1亞單位構成的NMDA受體的滅活時間是不含有N1盒子者的4倍；由含有C1和/或C2盒子的NR1亞單位結合變異體構成的NMDA受體可以構建功能活性更強的離子通道。以上發現提示，長期攝入酒精引起的亞單位的改變是NMDA受體功能增強的基礎，也是酒精處理的皮質神經元在酒精撤退后對于興奮性毒性損傷的敏感性增強的基礎。看來，NMDA受體功能在酒精依賴的發展和酒精戒斷過程中一定腦區神經元的丟失現象中發揮了重要作用。

二、谷氨酸神經系統的變化對酒精攝入行為的影響

治療酒精依賴通常分為兩個階段：解毒階段和重適應階段。開始的解毒階段主要針對急性酒精撤退的相關癥狀，此階段中藥物治療發揮主要作用，能夠鞏固臨床患者的戒斷效果，并且阻止其復發。20世紀90年代研究者提出假設，認為NMDA受體拮抗劑的抑制作用能夠阻止酒精戒斷綜合（alcohol withdrawal syndrome，AWS）以及其他一些毒性表現。從那時起，廣泛的動物實驗研究和初步的臨床觀察研究均證實，NMDA受體拮抗劑是治療AWS的出色備選藥物，因為它們不僅可以減輕AWS的軀體癥狀，而且能夠改善AWS的情感和動機。抑制NMDA受體的方法很多，到目前為止，研究者證實了經典的競爭性和離子通道阻斷性的NMDA受體拮抗劑在酒精依賴動物模型和離體實驗中的有效性。但是，這些藥物大部分是鎮靜劑，能夠引起嚴重的中樞神經系統副作用，例如，神經退行性系統改變、肌肉松弛、學習能力損傷等，因此，這些化合物不適合作為臨床上治療酒精依賴的藥物。采用其他方法的研究結果更讓人欣慰一些，例如，采用低親和力的通道阻斷劑（如美金剛）或作用于甘氨酸結合位點的NMDA受體拮抗劑產生的副作用是人們可以接受的。近年來，一種新型的NMDA受體拮抗劑，選擇性NR2B亞單位拮抗劑（NR2B SSNAs），受到了學術界相當高的重視。這種類型的化合物在治療神經退行性疾病、帕金森病和痛覺過敏等疾病模型中表現出了很好的效能。同時，這類化合物也不會產生經典NMDA受體拮抗劑的嚴重的副作用。雖然像其他非競爭性NMDA受體拮抗劑一樣，這類拮抗劑也可能對學習和記憶產生一些不利的影響，但是已有研究證明，這類藥物治療癲癇和卒中模型的有效劑量與破壞學習和記憶功能的劑量之間的差距較大，這就保證了此類藥物可以在不破壞學習記憶功能的劑量下有效抑制AWS。對于NR2B SSNAs的研究發現，這些藥物被接納的程度較高，并且在鎮痛劑量下可以在較大程度上避免不利的中樞神經系統反應（如擬精神病性作用、共濟失調和鎮靜等副作用）。另有一些學者研究了經過酒精處理的體外培養的大鼠腦皮質神經元上應用NR2B SSNAs的效果。實驗測試的所有NR2B SSNAs均能有效地降低撤酒誘發的乳酸脫氫酶（LDH）的釋放，并且這種降低效果是劑量依賴性的。其中，RGH-1103（NR2B選擇性拮抗劑，吲哚-2-氨甲酰衍生物）的作用效果與最強有力的經典非單位選擇性NMDA受體拮抗劑地佐環平（MK-801）的作用效果相仿。NR2B SSNAs對于撤酒誘發的毒性的抑制作用與其對于NMDA誘導的細胞質中鈣離子濃度升高的抑制作用之間呈現出良好的線性相關性。

目前，美國 食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的治療酒精依賴的藥物主要有二乙酰高牛磺酸鈣、雙硫侖和納曲酮。大量研究早已證明，二乙酰高?；撬徕}對酒精濫用和酒精成癮患者具有明顯的治療效果，其主要的藥理學作用機制與中樞谷氨酸能神經系統有關。該藥是一個類似谷氨酸結構的化合物，它具有NMDA受體拮抗劑樣的作用，能減少電壓依賴性Ca²⁺內流，并且在實驗動物的酒精戒斷反應中降低了中樞神經元興奮所致的即刻早期基因（immediate early gene，IEG）的表達，能夠減少嗜酒動物的自飲酒行為，也能夠抑制酒精戒斷過程中細胞外谷氨酸水平的升高和過度運動行為。研究者認為，二乙酰高牛磺酸鈣產生治療效果的生物機制之一是其對NMDA受體的多胺（精胺、亞精胺）結合位點的影響。另一種藥物雙硫侖，能夠抑制肝細胞乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ADH），使酒精代謝停留在乙醛階段，其活性代謝產物DETC-MeSO，不僅抑制ADH，而且具有部分阻斷NMDA受體的作用。研究還發現，雙硫侖具有明顯增強二乙酰高?；撬徕}的抗酒精渴求的作用。事實上，現實中只有約20%的酒依賴患者得到了正規的藥物治療。到目前為止，藥物治療仍未得到應有的重視，只被作為治療的輔助手段。