第一節(jié)　多巴胺系統(tǒng)

多巴胺系統(tǒng)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，包括黑質(zhì)-紋狀體、中腦-邊緣、中腦-皮質(zhì)和結(jié)節(jié)-漏斗四個(gè)主要通路。腦內(nèi)的DA主要由中腦黑質(zhì)產(chǎn)生，貯存于紋狀體，DA能神經(jīng)元的神經(jīng)纖維主要投射至紋狀體、新皮質(zhì)和廣泛的邊緣系統(tǒng)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并克隆出的DA受體分為D₁～D₅五種亞型，均是G蛋白耦聯(lián)受體。

一、酒精攝入對(duì)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的影響

中樞獎(jiǎng)賞-強(qiáng)化環(huán)路（reward-reinforcement circuitry）或稱為 腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)（brain reward system）是腦邊緣系統(tǒng)的一部分，由 中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）、伏 隔 核（nucleus accumbens，NAc）、腹 側(cè) 紋 狀 體（ventral striatum）、終 紋 床 核（bed nucleus of stria terminalis，BNST）、海馬和杏仁核等結(jié)構(gòu)組成，其主要的神經(jīng)遞質(zhì)是DA。正常的獎(jiǎng)賞效應(yīng)是機(jī)體適應(yīng)外界環(huán)境、維持機(jī)體攝食及性活動(dòng)的必要條件。中腦-邊緣神經(jīng)系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)是介導(dǎo)獎(jiǎng)賞-強(qiáng)化環(huán)路的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。獎(jiǎng)賞-強(qiáng)化環(huán)路不僅參與介導(dǎo)機(jī)體賴以生存和延續(xù)的生理活動(dòng)（如攝食、飲水、性等），也是精神活性物質(zhì)（包括酒精、可卡因、苯丙胺和阿片類物質(zhì)等）作用的主要靶部位。在此環(huán)路中，VTA和NAc是介導(dǎo)獎(jiǎng)賞效應(yīng)和記憶獎(jiǎng)賞的核心神經(jīng)結(jié)構(gòu)。其中，NAc對(duì)來自大腦皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)核團(tuán)的神經(jīng)信號(hào)進(jìn)行整合，并借此控制機(jī)體的多種動(dòng)機(jī)活動(dòng)的啟動(dòng)和終止。當(dāng)然，這種控制作用還受到機(jī)體所處的正性強(qiáng)化或負(fù)性強(qiáng)化狀態(tài)的影響。其中的正性強(qiáng)化作用可能就是給人們帶來欣快感和愉悅舒服體驗(yàn)的生理基礎(chǔ)。正性強(qiáng)化及其作用已經(jīng)在動(dòng)物的操作性行為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕系靡宰C實(shí)。在操作性行為實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物可以被訓(xùn)練出壓桿行為以得到適宜的刺激（如酒精等）。

20世紀(jì)70年代起，人們就開始研究DA神經(jīng)系統(tǒng)在大腦獎(jiǎng)賞機(jī)制中的作用。大量研究證明，DA與食物、藥物和性行為的獎(jiǎng)賞機(jī)制均具有相關(guān)性。腦微量分析實(shí)驗(yàn)也證明，成癮性藥物刺激了人中腦邊緣DA系統(tǒng)和NAc釋放DA。通過自我給藥研究發(fā)現(xiàn)，酒精直接作用于大腦的NAc區(qū)域。大量的研究一致發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)地給予實(shí)驗(yàn)大鼠酒精，能夠促進(jìn)大鼠NAc中DA的釋放，并且這種釋放是劑量依賴型的。同時(shí)有實(shí)驗(yàn)證明，NAc局部注射酒精也能夠引起該區(qū)域DA的劑量依賴型釋放。那么，酒精是通過何種方式促進(jìn)DA釋放的呢？Yim和Gonzale通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酒精通過促進(jìn)突觸末梢DA的釋放，并非通過抑制DA轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）的功能，而增加DA的水平。Cowen和Lawrence還發(fā)現(xiàn)，酒精可能是間接通過作用于GABA和阿片肽受體的方式增加DA的水平。Yim等進(jìn)一步研究了腦內(nèi)不同濃度的酒精（0～2.0g/kg）誘導(dǎo)DA釋放的情況及其時(shí)間進(jìn)程。他們發(fā)現(xiàn)，酒精濃度較高時(shí)，細(xì)胞外DA濃度變化的時(shí)間進(jìn)程與酒精之間無相關(guān)性，也就是說，在90min內(nèi)雖然酒精濃度仍在升高，但是DA已經(jīng)恢復(fù)到基線水平，這一點(diǎn)提示，一次急性腹膜內(nèi)注射酒精的時(shí)間進(jìn)程中，酒精誘導(dǎo)的NAc中DA的釋放表現(xiàn)出快速耐受性。相反地，酒精戒斷可以使NAc中DA的釋放減少。電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酒精的急性作用能夠增加黑質(zhì)和VTA中DA神經(jīng)元的自發(fā)性放電，而這種作用在撤酒時(shí)減少，在再次飲酒后又能恢復(fù)。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的高濃度酒精能夠促使紋狀體內(nèi)DA的釋放，而腦內(nèi)低濃度和中濃度水平的酒精則對(duì)紋狀體產(chǎn)生不了這樣的作用效果。Rossetti等還發(fā)現(xiàn)，酒精戒斷反應(yīng)與紋狀體內(nèi)DA釋放減少有關(guān)。Yoshimoto等報(bào)告說，腹腔內(nèi)注射酒精后杏仁核區(qū)域細(xì)胞外DA水平表現(xiàn)出一種劑量相關(guān)性升高，通過微透析膜向杏仁中央核注入酒精后也表現(xiàn)出DA延遲性升高，提示杏仁核很可能在中樞獎(jiǎng)賞-強(qiáng)化環(huán)路中扮演了重要角色。從上述研究結(jié)論可以推測(cè)，酒精戒斷反應(yīng)中出現(xiàn)的不良情緒可能與邊緣系統(tǒng)中DA神經(jīng)元活性抑制有關(guān)。所以，撤酒動(dòng)物出現(xiàn)的自飲酒行為可以解釋為，這些動(dòng)物試圖通過攝入酒精增加中樞DA釋放，從而彌補(bǔ)相應(yīng)腦區(qū)DA的不足，使其達(dá)到撤酒前的水平，并給自身帶來欣快感受。

研究者已經(jīng)成功地將多種嚙齒類動(dòng)物選擇性飼養(yǎng)成嗜酒傾向性強(qiáng)或弱的動(dòng)物，包括：酒精偏愛（alcohol-preferring，P）大鼠和非酒精偏愛（alcohol-nonpreferring，NP）大鼠，飲高度酒精（high-alcohol-drinking，HAD）大鼠和飲低度酒精（low-alcohol-drinking，LAD）大鼠，飲大量酒精（high-alcohol-consumer，UChB）大鼠和飲少量酒精（low-alcoholdrinking，UChA）大鼠，alko酒精（alko alcohol，AA）和alko非酒精（alko nonalcohol，ANA）大鼠，N/Nih高嗜酒性和低嗜酒性大鼠以及高嗜酒性和低嗜酒性小鼠等。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酒P大鼠大腦皮質(zhì)和NAc以及嗜酒HAD大鼠紋狀體和NAc細(xì)胞外DA的基線水平較低。Smith和Weiss連續(xù)5d對(duì)嗜酒P大鼠、非嗜酒NP大鼠和遺傳異質(zhì)性Wistar大鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)酒精注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，嗜酒P大鼠和遺傳異質(zhì)性Wistar大鼠的細(xì)胞外DA濃度增加，而非嗜酒NP大鼠未見增加，并且三種大鼠的基線DA水平無明顯差異。也有一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，酒精造成的中樞DA的變化在先天嗜酒和非嗜酒大鼠之間并無差異。Yoshimoto、Gongwer和McBride等團(tuán)隊(duì)的研究均發(fā)現(xiàn)，盡管高嗜酒性的HAD大鼠和與其對(duì)應(yīng)的低嗜酒性LAD大鼠NAc細(xì)胞外DA基線水平存在差異，但是兩者在腹膜內(nèi)注射酒精之后中樞DA的釋放情況并沒有區(qū)別。還有研究發(fā)現(xiàn)，嗜酒和非嗜酒大鼠在直接飲酒后都表現(xiàn)出中樞NAc和嗅結(jié)節(jié)細(xì)胞外DA水平的下降，而DA的代謝產(chǎn)物 3，4-二羥基苯乙酸（3，4-dihydroxy-phenyl aceticacid，DOPAC）和高香草酸（HVA）的水平則是增加的。上述研究結(jié)果不一致的原因可能是實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的嗜酒動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)操作類型的不同。

一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果比較一致，都發(fā)現(xiàn)了腹膜內(nèi)注射酒精引起的NAc中DA釋放在嗜酒大鼠和非嗜酒大鼠之間（HAD vs. LAD，AA vs. ANA）無明顯區(qū)別，而直接飲酒引起的紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和中間的前額葉皮質(zhì)中DA的大幅度翻轉(zhuǎn)只是在嗜酒P大鼠上表現(xiàn)，非嗜酒NP大鼠無此表現(xiàn)。Katner和Weiss通過選育大鼠HAD/LAD、AA/ANA和非選擇性Wistar大鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，腹膜內(nèi)酒精注射引起的細(xì)胞外DA基線水平升高以及升高的百分比是嗜酒行為的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。以上研究結(jié)果提示，酒精引起的中樞NAc以及杏仁核等腦區(qū)中DA釋放的增加和細(xì)胞外DA水平的升高可能是高嗜酒偏好發(fā)生的原因。部分研究結(jié)果之間存在分歧，有待今后進(jìn)一步的研究來解釋。

哌醋甲酯（methylphenidate，MP）是一種精神興奮劑，其作用效果是通過抑制DA轉(zhuǎn)運(yùn)體、增加細(xì)胞外DA水平而實(shí)現(xiàn)的。一些學(xué)者以健康人為對(duì)象，研究了MP誘導(dǎo)的細(xì)胞外DA增加與個(gè)體主觀獲得的快感之間的關(guān)系。¹¹C-雷氯必利（raclopride，RAC）是D₂受體的一種放射性配體，與內(nèi)源性DA一起競(jìng)爭(zhēng)D₂受體位點(diǎn)，可以通過它推斷出細(xì)胞外DA水平的相對(duì)變化。因此，利用¹¹C-雷氯必利-正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)可以間接地研究紋狀體中DA水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，MP能夠使¹¹C-雷氯必利與受體的結(jié)合呈現(xiàn)出劑量依賴型的降低，間接提示DA與受體結(jié)合的增加；而且，MP誘導(dǎo)的個(gè)體快感的強(qiáng)度與DA的釋放水平呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)性。這一臨床研究的結(jié)果與上面提到的Katner和Weiss的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致，為研究DA功能（細(xì)胞外DA水平或D₂受體結(jié)合情況）與藥物（包括酒精）產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞效果的強(qiáng)度之間的定量關(guān)系提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

酒精除了可以影響DA在某些腦區(qū)的釋放外，還能夠影響DA的受體。到目前為止研究較多的、與酒精的作用相關(guān)的DA受體主要是D₁和D₂受體，其中，D₁受體與興奮性G蛋白（Gs）結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）而增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的水平，從而提升依賴cAMP的蛋白激酶的活性，使其與鈣離子通道聯(lián)接，產(chǎn)生一系列反應(yīng)；而D₂受體與抑制性G蛋白結(jié)合，從而抑制AC、降低cAMP的水平。

一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，中樞D₂受體功能的降低與動(dòng)物的嗜酒行為相關(guān)。Korpi等對(duì)比了嗜酒傾向大鼠和與其相對(duì)的非嗜酒傾向大鼠，發(fā)現(xiàn)嗜酒的AA大鼠尾狀核（nucleus caudatus，NC）中D₂受體密度較低，但是考慮到兩者嗜酒傾向方面較大的遺傳差異，這種受體密度的差異就顯得太小了。之后Stefanini等的研究發(fā)現(xiàn)，先天嗜酒的P大鼠的邊緣系統(tǒng)（NAc和嗅結(jié)節(jié)最顯著）中D₂受體密度與先天非嗜酒的NP大鼠相比明顯減少。并且，McBride等利用放射自顯影技術(shù)也發(fā)現(xiàn)，嗜酒P大鼠中樞尾殼核、NAc和VTA中的D₂受體密度較低。在上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究者提出，因?yàn)镹Ac和嗅結(jié)節(jié)等邊緣系統(tǒng)腦區(qū)中D₂受體是中腦邊緣DA神經(jīng)末梢釋放的DA的主要靶目標(biāo)，因此，邊緣系統(tǒng)中D₂受體密度的減少與嗜酒偏好之間可能存在聯(lián)系。這一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)論在臨床實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步的印證。利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）、單光子發(fā)射斷層掃描（SPET）技術(shù)以及放射自顯影技術(shù)的研究，都在酒精依賴患者腦中發(fā)現(xiàn)了DAT密度和D₂受體密度的改變。而且，內(nèi)分泌學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴患者的D₂受體功能下降。人類遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，D₂受體等位基因A₁對(duì)酒精依賴的發(fā)生起到了重要的作用。這一觀點(diǎn)首次被Blum等于1990年提出。一些關(guān)于高加索人酒精依賴組和對(duì)照組的meta分析以及個(gè)體研究證明，D₂受體等位基因與酒精依賴之間存在相關(guān)性。但是同時(shí)也有一些研究結(jié)果與此相反，認(rèn)為兩者之間沒有相關(guān)性。出現(xiàn)兩種對(duì)立的研究結(jié)論的原因包括研究樣本的差異，例如選擇的酒精依賴患者的類型，對(duì)照組的類型，實(shí)驗(yàn)組的人種組成，方法學(xué)的差異等。

關(guān)于D₁受體與酒精之間相互作用的研究結(jié)果并不一致。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲酒后D₁受體數(shù)量增加。也有研究發(fā)現(xiàn)，D₁受體隨飲酒時(shí)間的變化而出現(xiàn)雙向性改變，即在第1周表現(xiàn)為降低，在第2周表現(xiàn)為升高并持續(xù)到第3周。雖然所有的成癮性物質(zhì)都能激活中腦DA神經(jīng)系統(tǒng)，但是多種證據(jù)表明，NAc中存在不依賴DA的正性強(qiáng)化機(jī)制（包括嗜酒的正性強(qiáng)化機(jī)制），說明DA不是正性強(qiáng)化作用腦機(jī)制中的唯一神經(jīng)系統(tǒng)，該機(jī)制是通過多種傳入神經(jīng)通路激活的。

二、多巴胺系統(tǒng)的變化對(duì)酒精攝入行為的影響

中樞DA神經(jīng)系統(tǒng)的變化可以影響動(dòng)物或人的飲酒行為。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦室內(nèi)或腦局部注射DA（以及NE）神經(jīng)毒性物質(zhì)6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA），能夠破壞DA能神經(jīng)元。早在1975年，Myers和Melchior研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射6-OHDA 可以降低大鼠的嗜酒偏好，提示DA在調(diào)節(jié)飲酒行為的過程中發(fā)揮了重要作用。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果后來又被多名研究者所證實(shí)。然而同時(shí)期也有研究發(fā)現(xiàn)，6-OHDA 損傷中腦被蓋區(qū)可以增強(qiáng)飲酒行為。之后的研究也發(fā)現(xiàn)，6-OH-DA選擇性破壞NAc和嗅結(jié)節(jié)（兩者為獎(jiǎng)賞-強(qiáng)化環(huán)路中邊緣系統(tǒng)的兩個(gè)重要腦區(qū)），可以明顯增強(qiáng)動(dòng)物對(duì)酒精的選擇傾向。此情況下飲酒行為的增強(qiáng)可以解釋為酒精耐受機(jī)制受損的表現(xiàn)，也可以解釋成6-OHDA引起的神經(jīng)元損傷導(dǎo)致了DA活性的下降，促使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物努力攝入酒精以補(bǔ)償DA功能的下降。

與此相反，Rassnick等的研究卻發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用6-OHDA損害前額葉皮質(zhì)、杏仁核、NAc和嗅結(jié)節(jié)后，大鼠的自飲酒行為未見明顯改變，這提示邊緣系統(tǒng)雖然對(duì)飲酒行為有增強(qiáng)的作用，但是對(duì)于這種增強(qiáng)作用的保持并不起主要作用。這一結(jié)論亦得到Ikemoto等的進(jìn)一步證實(shí)。另一方面，Lanca在動(dòng)物的紋狀體中植入胚胎中腹側(cè)核腦組織，可以提高DA的水平，使大鼠的自飲酒量降低40%～50%，而植入不含DA細(xì)胞的胚胎腦組織或者進(jìn)行“假操作”（sham-operated）的大鼠卻得不到這樣的結(jié)果。上述研究結(jié)果清楚地指出DA的活性水平與飲酒行為之間的反向相關(guān)性，從而支持“酒精的攝入是為了補(bǔ)償中樞DA不足”的觀點(diǎn)。

關(guān)于DA受體激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)飲酒行為的影響的研究結(jié)果并不一致。Hodge等研究發(fā)現(xiàn)，NAc局部微量注射非特異性DA受體激動(dòng)劑右旋苯丙胺（d-amphetamine）和特異性D₂/D₃受體激動(dòng)劑喹吡羅（quinpirole），能夠增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以酒精強(qiáng)化的按壓杠桿行為，而局部注射D₂/D₃受體拮抗劑雷氯必利，則使酒精強(qiáng)化行為減少，說明DA的活性與酒精強(qiáng)化反應(yīng)之間存在正相關(guān)性。然而，其他一些應(yīng)用操作性條件反射的研究卻發(fā)現(xiàn)，DA受體激動(dòng)劑和拮抗劑都可以減少動(dòng)物的自飲酒行為，看來其中的機(jī)制并不簡(jiǎn)單。Samson和Hodge的研究證明，NAc局部應(yīng)用D₂/D₃受體拮抗劑雷氯必利能夠使動(dòng)物的自飲酒行為呈現(xiàn)出劑量依賴性的下降。然而，VTA局部應(yīng)用D₂/D₃受體激動(dòng)劑喹吡羅也能夠使動(dòng)物的自飲酒行為呈現(xiàn)劑量依賴性的下降。同一研究小組后來又發(fā)現(xiàn)，NAc中注射喹吡羅對(duì)自飲酒行為的影響是雙向性的，即喹吡羅劑量較低時(shí)，自飲酒行為增加，而喹吡羅劑量較高時(shí)，自飲酒行為減少。其原因可能是喹吡羅達(dá)到一定劑量后可以激活突觸前受體，從而使DA的活性從增加狀態(tài)變?yōu)橐种茽顟B(tài)。這說明，在解釋DA受體激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)自飲酒行為的影響效果時(shí)，劑量是一個(gè)非常重要的因素。El-Ghundi等還特別強(qiáng)調(diào)了D₁受體的重要性，因?yàn)樗麄兊膶?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，D₁受體基因敲除小鼠表現(xiàn)出較低的嗜酒傾向和較少的飲酒量。眾多臨床研究均發(fā)現(xiàn)，DA受體激動(dòng)劑 溴隱亭（bromocriptine）和阿撲嗎啡（apomorphine）能夠成功治療酒精依賴及其相關(guān)問題。其他一些研究者也報(bào)道了DA受體拮抗劑成功治療酒精依賴患者的研究結(jié)果。部分應(yīng)用DA受體激動(dòng)劑或拮抗劑的雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，DA激動(dòng)劑或拮抗劑并沒有表現(xiàn)出比安慰劑更好的治療效果，相反卻引發(fā)了比較嚴(yán)重的副作用。因此，到目前為止，DA能藥物尚不能成功應(yīng)用于酒精依賴患者的臨床治療之中。