第五節　高催乳素血癥

各種原因引起的外周血催乳素（prolactin，PRL）水平持續增高，血清PRL水平高于30ng/ml（1.36nmol/L）視為高催乳素血癥（hyperprolactinemia）。臨床表現為閉經或月經稀發、溢乳、不孕、性功能減退和腫瘤壓迫等癥狀。

一、高催乳素血癥的概述

（一）催乳素生理

催乳素是垂體前葉嗜酸細胞分泌的一種蛋白激素，由198個氨基酸組成的單肽，分子量為22kD，氨基酸序列中16%與生長激素一致，13%與胎盤PRL相同。正常生理情況下，PRL細胞占腺垂體細胞總數的1/3～1/2，妊娠期PRL細胞增多使垂體體積增大近1倍。垂體PRL分泌有脈沖波動，頻率約90min/次。PRL合成與分泌受下丘腦PRL抑制因子（prolaction inhibitory factor，PIF）與PRL釋放因子（PRF）的調控，PIF的調節作用占優勢。多巴胺及γ-氨基丁酸等PIF作用于PRL細胞表面的多巴胺受體，抑制PRL的生成。促甲狀腺素釋放激素、血管活性腸肽、血管緊張素Ⅱ、5-羥色胺、組織胺等PRF可促進PRL釋放增加。任何干擾下丘腦多巴胺合成、多巴胺向垂體運送或多巴胺在泌乳細胞中與多巴胺受體結合，均可導致血清PRL水平升高。過高的PRL直接作用于乳腺細胞PRL受體，刺激乳汁生成及分泌，同時過多的PRL反饋作用于下丘腦相應的受體，增加多巴胺等的分泌，抑制垂體促性腺激素（Gn）的分泌而引起不排卵及閉經。

（二）高催乳素血癥的病因

病因很多，可歸納為生理性、藥理性、病理性和特發性四類。

1.生理性高催乳素血癥

很多生理因素會影響患者血清PRL水平，血清PRL水平在不同的生理時期有所改變。PRL的分泌方式為脈沖式，每天血PRL水平有14～18個峰。入睡后血PRL水平逐漸升高，早晨醒來前1h左右達到峰值，峰值較全天平均水平高約1倍，醒后開始快速下降，上午9～11時左右達低谷。任何年齡段的女性血PRL水平均較男性高，青春期后女性PRL水平均較青春期前高，女性月經周期中PRL會有少量變化，絕經期后PRL水平下降。此外，妊娠后從11周起PRL水平呈線性升高，產前達高峰，陰道分娩者直到分娩前2h才暫時下降。

在精神緊張或體格應激下，如手術、體力運動、精神創傷、低血糖、夜間、睡眠、進食、應急刺激、性交、卵泡晚期、黃體期、妊娠、哺乳、產褥期等，均可導致PRL暫時性升高，但升高幅度不會太大，持續時間不會太長，也不會引起有關病理癥狀。

2.藥理性高催乳素血癥

任何影響多巴胺代謝的藥物都可通過拮抗PIF與增強PRF，促進PRL分泌導致高PRL血癥，但一般都＜100ng/ml（4.55nmol/L）。常見藥物有：多巴胺受體拮抗劑如氯丙嗪、奮乃靜等，抗高血壓藥物如利血平、維拉帕米等，H受體拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁等，阿片制劑及雌激素、避孕藥等。

3.病理性高催乳素血癥

常見的病因為下丘腦、垂體疾病或腫瘤。

（1）下丘腦或鄰近部位疾病：

腫瘤如顱咽管瘤、神經膠質瘤等；頭部外傷引起垂體柄切斷；腦膜炎、結核、組織細胞增多癥或頭部放療等影響多巴胺的分泌或運送，而引起PRL分泌增高。

（2）垂體疾病：

①垂體腺瘤，高PRL血癥中20%～30%有垂體瘤，是引起高PRL血癥最常見的原因。按瘤體積分為微腺瘤及大腺瘤，微腺瘤直徑≤10mm，腫瘤僅位于蝶鞍內；大腺瘤直徑＞10mm，以無功能的嫌色細胞瘤多見。②空蝶鞍綜合征，分原發性和繼發性兩類。原發性是由于蝶鞍隔先天性解剖缺陷所致。繼發性是由于蝶鞍內腫瘤經放療、手術或自發梗死后、或妊娠時垂體增大產后復舊縮小等情況，使蝶鞍內空間增大，加上某些顱壓升高的因素引起腦脊液及蛛網膜下腔進入蝶鞍內，腺垂體受壓所致。空蝶鞍可發生在任何年齡，但以多產婦和中年肥胖婦女多見。

（3）其他：

原發性甲狀腺功能低下、慢性腎功能不全、胸壁疾病或乳腺慢性刺激、支氣管癌及腎癌異位PRL分泌、多囊卵巢綜合征（PCOS）等。

4.特發性高催乳素血癥

可能由于下丘腦-垂體功能紊亂，導致PRL分泌增加，其中大多數PRL輕度升高，病程較長，但可恢復正常。

（三）高催乳素血癥的臨床表現

1.月經異常

約85%以上患者有月經紊亂，主要表現為月經量少、月經稀發或無排卵月經，繼發或原發性閉經約占15.1%。

2.異常泌乳

是本病特征之一，非妊娠或產后停止哺乳＞6個月仍有乳汁分泌，發生率約70%～98%。泌乳量多少不等，很多患者自己并未察覺，查體擠壓乳房后才發現，PRL水平與泌乳量不成正比。

3.不孕

約占33.5%，患者因無排卵或黃體功能不足導致不孕不育。

4.腫瘤壓迫癥狀

①致其他垂體激素分泌減低：生長激素（GH）分泌減低引起兒童期生長遲緩；促性腺激素分泌減低引起閉經、青春期延；抗利尿激素分泌減低引起尿崩癥；促甲狀腺激素（TSH）或促腎上腺皮質激素分泌減低繼發甲狀腺或腎上腺皮質功能降低等。②神經壓迫癥狀：頭痛、雙顳側視野缺損、肥胖、嗜睡、食欲異常和腦神經壓迫癥狀等。

5.低雌激素狀態

由于垂體促性腺激素分泌減低，出現低雌激素狀態，導致生殖器官萎縮，陰道干燥，性交困難，性欲降低，還可出現進行性的骨痛、骨密度減低、骨質疏松。

6.其他癥狀

40%患者多毛，由于PRL刺激腎上腺皮質產生脫氫表雄酮及硫酸鹽增多所致，個別出現心臟疾患，血糖升高，體重增加。

（四）高催乳素血癥的診斷與鑒別診斷

1.診斷

（1）臨床癥狀及查體：

詳細詢問月經情況、泌乳量、婚育史、分娩哺乳史，發病前手術、放療、應激、服藥史，有無肥胖、頭痛、視力改變，既往甲狀腺、肝腎、胸壁、乳房疾病、腦炎、腦外傷史，采血時有無應激，查體時注意生殖器官萎縮程度、泌乳量、有無面貌異常、肥胖、高血壓、多毛等。

（2）實驗室檢查：

見臨床檢驗指標與評估。

（3）影像學檢查：

磁共振（MRI）檢查對軟組織分辨率高，在垂體柄、垂體PRL微腺瘤及空蝶鞍等鞍區病變的定性、定位診斷等方面有明顯優勢，是首選的影像學檢查手段。不需造影劑、無放射線損傷，妊娠期可選用。CT增強檢查對診斷微腺瘤敏感性較差，只用于無MRI檢查條件時。

（4）其他：

疑為大腺瘤或有壓迫癥狀的患者應常規篩查視野，較大垂體腫瘤可壓迫視神經、視交叉和視束而產生視野縮小偏盲。

2.鑒別診斷

（1）PCOS：

PCOS以高雄激素血癥、高胰島素血癥、月經稀發最多見。血PRL水平輕度升高。超聲檢查顯示一側或雙側卵巢內竇卵泡數≥12個或卵巢體積≥10cm3，鞍區影像學檢查未見異常。應按PCOS處理，一般不需使用溴隱亭。

（2）其他垂體腫瘤：

生長激素瘤可用生長激素功能試驗鑒別。垂體無功能瘤用MRI檢查有助于鑒別。

（3）空蝶鞍綜合征：

臨床表現與垂體瘤相仿，但程度較輕。2/3的患者內分泌檢查正常。鞍區MRI檢查可識別。

（4）子宮內膜異位癥：

需腹腔鏡檢查確診。

（5）特發性泌乳：

有異常泌乳，但其月經周期、排卵及血PRL水平均正常。

二、臨床檢驗指標與評估

（一）性激素相關指標

1.催乳素（PRL）PRL＞50ng/ml時，20% 患有PRL瘤；PRL達100ng/ml時，50%患有 PRL瘤；PRL＞200ng/ml時，幾乎100%存在微腺瘤。通常血PRL水平高低與PRL瘤體積大小相平行。若血PRL水平持續高于100ng/ml，有臨床癥狀者應行鞍區MRI平掃加增強檢查明確有無占位性病變。如血PRL水平在31～100ng/ml（即1.41～4.55nmol/L）伴有癥狀，各種檢查均未找到原因，可歸為“特發性高PRL血癥”。

2.無排卵的高催乳素患者還需進行FSH、LH、E2、P、T等檢查。

（二）其他實驗室指標

1.妊娠實驗 若閉經、月經量減少或者少量陰道出血時，可檢查血或尿hCG，以排除是否妊娠。

2.甲狀腺功能亢進或減退時，均會引起月經失調，因此可檢測游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）和促甲狀腺激素（TSH）來評價甲狀腺功能。

3.腎功檢查 PRL需要通過腎臟降解，當出現腎功能異常（如慢性腎功能不全時），可使PRL水平升高。

（三）相關實驗室指標應用評估

1.PRL PRL顯著升高者，一次檢查即可確定；PRL輕度升高者，應進行第二次檢查，才可以判斷為高催乳素血癥，不可輕易診斷而濫用溴隱停治療。

2.若血PRL＜100ng/ml（即4.55nmol/L），應先排除諸多生理性或藥理性因素、甲狀腺及肝腎病變等引起的高PRL血癥。

3.PRL的晝夜節律變化 PRL的分泌具有晝夜節律，表現為入睡后逐漸升高，晨起前達峰值，醒后又逐漸下降，約在下午2點下降至一天中的谷值。因此抽血時間宜選擇在上午9點至11點之間。

4.應激 應激時PRL可升高2～3倍，大概持續不到1h。

5.PRL水平升高與臨床表現不一致 當PRL升高與臨床表現不一致時，有以下可能：①“大分子”PRL：以二聚體、三聚體或多聚體的形式存在，或者以免疫復合物的形式存在，幾乎沒有生物學活性，因此患者并沒有相應的臨床表現；②PRL自身抗體、異嗜性抗體等干擾測定。

綜上所述，垂體疾病是最常見的原因，臨床表現為閉經或月經稀發、溢乳、不孕及頭痛等。具體患者具體情況選擇藥物治療、手術治療或放射治療。

（邱 玲 任建枝 王 昀）