第三節　閉經

閉經（amenorrhea）是婦科臨床中常見癥狀，表現為無月經或月經停止。根據既往有無月經來潮，分為原發性閉經和繼發性閉經兩類。原發性閉經（primary amenorrhea）系指年齡超過15歲，第二性征已發育，月經還未來潮者或年齡超過13歲，第二性征尚未發育。繼發性閉經（secondary amenorrhea）指正常月經建立后月經停止6個月，或按自身原有月經周期停止3個周期以上者。由于生殖系統的局部病變和全身性疾病引起的閉經，稱為病理性閉經。青春期前、妊娠期、哺乳期以及絕經期后的月經不來潮均屬生理現象，不屬本章討論范疇。

一、閉經的概述

（一）閉經的病因分類

正常月經的建立和維持有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌調節、子宮內膜對性激素的周期性反應及下生殖道的通暢，其中任何一個環節發生障礙就會出現月經失調，甚至導致閉經。按生殖軸病變和功能失調的部位分類，閉經可分為：下丘腦性閉經、垂體性閉經、卵巢性閉經、子宮性閉經、下生殖道發育異常性閉經。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將閉經分為三種類型，Ⅰ型：無內源性雌激素產生，卵泡刺激素（FSH）水平正常或低下，催乳素（PRL）正常，無下丘腦-垂體器質性病變的證據；Ⅱ型：有內源性雌激素產生、FSH及PRL水平正常；Ⅲ型：FSH升高的卵巢功能衰竭。

1.原發性閉經

較為少見，往往由于遺傳學原因或先天發育缺陷引起。根據第二性征發育情況，分為第二性征存在和第二性征缺乏兩類。

（1）第二性征存在的原發性閉經

1）苗勒管發育不全綜合征（Müllerian agenesis syndrome）：早期苗勒管發育正常，進入中期后停止發育或發育不同步而形成苗勒管發育不全綜合征。通常在青春期被發現，表現為原發性閉經伴有子宮陰道發育不全，如始基子宮或無子宮、無陰道，但女性第二性征、外生殖器、輸卵管、卵巢發育正常，促性腺激素正常，有排卵。部分患者合并有泌尿道畸形及骨骼畸形。患者染色體核型正常，為46，XX。

2）對抗性卵巢綜合征（savage syndrome）：又稱卵巢不敏感綜合征。由于卵巢的促性腺激素（Gn）受體缺陷，不能對Gn產生反應，不能分泌卵巢激素及負反饋抑制垂體。臨床表現為原發性閉經，第二性征存在，卵巢大小正常，卵巢內有始基卵泡及少數初級卵泡，對內源性和外源性Gn刺激均無反應，內分泌激素測定顯示卵巢激素水平低，FSH水平明顯升高。

3）雄激素不敏感綜合征（androgen insensitivity syndrome）又稱睪丸女性化完全型。為X連鎖隱性遺傳，染色體核型為46，XY。屬于男性假兩性畸形，體內性腺為睪丸，位于腹腔內或腹股溝，睪酮水平為正常男性值。由于靶細胞缺乏雄激素受體，雄激素不發揮生物學效應，雄激素通過芳香化酶轉化為雌激素，故表型為女型，致青春期乳房隆起豐滿，但乳頭發育不良，乳暈蒼白，陰毛、腋毛稀少，外陰女性化，陰道為盲端呈凹陷狀，子宮及輸卵管缺如。

4）生殖道閉鎖：任何生殖道閉鎖，均可導致閉經，如無孔處女膜、陰道橫隔、宮頸閉鎖等。

5）真兩性畸形：同時存在男性和女性性腺，染色體核型為XX，XY或嵌合體。

（2）第二性征缺乏的原發性閉經

1）特納綜合征（Turner's syndrome）：

因性染色體異常引起，可能是生殖細胞減數分裂時，性染色體不分離，致合子形成時缺失一條X染色體。核型為X染色體單體（45，X0）或嵌合體（45，X0/46，XX，或45，X0/47，XXX）。表現為原發性閉經、身材矮小、第二性征不發育、子宮發育不良、卵巢不發育，常有蹼頸、后發際低、雙眼間距寬，斜視、耳輪大而低、鼻塌陷，魚樣嘴、盾形胸、肘外翻等臨床特征，部分患者有主動脈縮窄、腎臟畸形等。

2）低促性腺激素性腺功能減退（hypogonadotropic hypogonadism，HH）：

由于下丘腦GnRH分泌缺乏或垂體分泌促性腺激素不足所致。以低促性腺激素、低性激素為特征，臨床表現為青春期延遲，無月經來潮，無性征發育，而女性內生殖器分化正常。如伴有嗅覺障礙為Kallmann綜合征。

3）46，XX單純性腺發育不全（pure gonadal dysgenesis）：

染色體為46，XX。體格發育無異常，卵巢呈條索狀，無功能實體，內無生殖細胞和卵泡，子宮發育不良，第二性征發育差，但外生殖器為女型，人工周期治療可有撤藥性出血。性腺很少發生腫瘤。

4）46，XY單純性腺發育不全：

又稱Swyer綜合征。染色體核型以46，XY為主，為X連鎖隱性或常染色體顯性遺傳。主要表現為條索狀性腺及原發性閉經，具有女性生殖系統，但無青春期性發育，第二性征發育不良。青春期后易發生性腺母細胞瘤或無性細胞瘤，確診后應切除條索狀性腺。

2.繼發性閉經

發生率明顯高于原發性閉經，其病因復雜，根據控制正常月經周期的5個主要環節，分為下丘腦、垂體、卵巢、子宮及下生殖道發育異常閉經。

（1）下丘腦性閉經：

最常見。由中樞神經系統、下丘腦各種功能異常或器質性疾病引起的閉經。下丘腦合成和分泌GnRH異常致垂體促性腺激素（FSH、LH）的分泌功能下降，從而導致低促性腺激素性閉經。

1）應激性閉經：

精神打擊、環境改變等應激可引起內源性阿片類物質、多巴胺和促腎上腺皮質激素釋放激素升高等應激反應，抑制下丘腦GnRH的分泌。多見于年輕未婚婦女，從事緊張腦力勞動者。

2）神經性厭食和營養相關性閉經：

體重減輕10%～15%，或體脂丟失30%時出現閉經。過度節食，體重急劇下降，導致下丘腦多種神經激素分泌降低，垂體前葉分泌的FSH、LH、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormore，ACTH）等下降，雌激素水平低下而發生閉經。臨床表現為厭食、極度消瘦、閉經、皮膚干燥、低體溫、低血壓、低促性腺激素、各種血細胞計數及血漿蛋白低下，重癥可危及生命。

3）運動性閉經：

運動員在持續劇烈運動后可出現閉經，與患者的心理背景、應激反應程度及體脂下降有關。

4）藥物性閉經：

長期使用一些抑制中樞或下丘腦的藥物，如抗精神病、抗抑郁藥物、口服避孕藥、鴉片等藥物，通過抑制下丘腦催乳素抑制因子或多巴胺的釋放，使催乳素升高而導致溢乳。藥物性閉經常是可逆的，一般在停藥后3～6個月月經自然恢復。

（2）垂體性閉經：

病變在垂體。腺垂體功能失調或器質性病變可影響促性腺激素的分泌，繼而影響卵巢功能而引起閉經。

1）垂體腫瘤：

位于蝶鞍內的腺垂體的各種腺細胞發生腫瘤，如催乳素腺瘤、生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤以及無功能的垂體腺瘤。不同類型的腫瘤可出現不同癥狀，但都有閉經表現，這是因為腫瘤壓迫分泌細胞，使促性腺激素分泌減少所致。最常見的是分泌PRL的腺瘤，臨床表現為閉經或月經不調、泌乳，如垂體腫瘤較大可引起頭痛和視力障礙。

2）空蝶鞍綜合征（empty sella syndrome，ESS）：

由于蝶鞍隔因先天性發育不全、腫瘤或手術破壞，使充滿腦脊液的蛛網膜下腔向蝶鞍延伸，使蝶鞍擴大，壓迫腺垂體，使下丘腦與垂體間門脈循環受阻，從而導致閉經，可伴PRL升高和溢乳。CT或MRI顯示擴大的垂體窩中見萎縮的垂體和低密度的腦脊液。

3）垂體功能衰竭：

常見為希恩綜合征（Sheehan syndrome），由于產后大出血和休克導致腺垂體急性梗塞和壞死，可累及促性腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素分泌細胞。臨床表現為低促性腺激素性閉經、無乳、性欲減退、毛發脫落等癥狀，第二性征衰退，生殖器官萎縮，還可出現甲狀腺、腎上腺皮質功能減退的畏寒、嗜睡、低血壓及基礎代謝率降低等。

（3）卵巢性閉經：

閉經的原因在卵巢。卵巢分泌的性激素水平低下，子宮內膜不發生周期性變化而導致閉經。

1）卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）：

40歲前絕經者稱卵巢早衰。卵巢內無卵母細胞或僅有極少原始卵泡。臨床表現為繼發性閉經，常伴更年期癥狀，高促性腺激素及低雌激素，FSH＞40U/L。

2）卵巢切除或組織破壞：

雙側卵巢手術切除或經放療破壞卵巢組織，導致閉經。嚴重的卵巢炎也可破壞卵巢組織而閉經。

3）多囊卵巢綜合征：

以慢性無排卵及高雄激素血癥為特征，臨床表現為月經稀發、閉經、不孕、多毛和痤瘡，常伴有肥胖。

（4）子宮性閉經：

閉經的原因在子宮。月經調節功能正常，第二性征發育正常，因子宮內膜受到破壞而引起閉經。

1）Asherman綜合征：

是子宮性閉經中最常見原因，常發生在人工流產或刮宮、宮腔感染或放射治療后宮腔粘連。

2）子宮內膜炎：

子宮內膜結核可使宮腔粘連變形、縮小，形成瘢痕組織引起閉經。

（5）下生殖道發育異常閉經：

包括宮頸閉鎖、陰道橫隔、陰道閉鎖及處女膜閉鎖等。

（6）其他內分泌功能異常：

甲狀腺、腎上腺等功能紊亂也可引起閉經，常見的疾病為甲狀腺功能減退或亢進、腎上腺皮質功能亢進或皮質腫瘤等。

（二）閉經的診斷

閉經只是一種癥狀，診斷時首先必須尋找引起閉經的原因，發生在哪一環節，再確定是何種疾病所引起。

1.病史采集

詳細詢問月經史，包括初潮年齡、第二性征發育、月經周期、經期、經量、閉經期限及伴隨癥狀。發病前有無精神因素、環境改變、體重變化、劇烈運動、各種疾病及服藥史等。既往有無先天性缺陷疾病、手術史、有無頭痛及溢乳，生育史及產后并發癥，家族中是否有類似病史。

2.體格檢查

檢查全身發育狀況、有無畸形、身高、體重、四肢與軀干比例、五官生長特征、精神狀態、智力發育、營養和健康情況。檢查第二性征如乳房發育，有無乳汁分泌等。婦科檢查內、外生殖器的發育，有無缺陷，畸形及腹股溝區有無腫塊等。原發性閉經性征幼稚者還應檢查嗅覺有無缺失。

3.輔助診斷方法

生育年齡婦女閉經首先要排除妊娠。通過病史及體格檢查，對閉經病因及病變部位有初步了解，再有選擇的進行輔助檢查明確診斷。

（1）藥物撤退試驗：

用于評估內源性雌激素水平，診斷是否為子宮性閉經。

1）孕激素試驗：

黃體酮注射液，肌注 20mg/d，連續 5d；地屈黃體酮，10～20mg/d，連續 10d；微粒化黃體酮，200～300mg/d，連續 10d；醋酸甲羥黃體酮，6～10mg/d，連續 7～10d。停藥后 3～7d 出現撤退出血（陽性反應），提示下生殖道通暢及子宮內膜有功能，可排除子宮性閉經。若孕激素試驗無撤退出血（陰性反應），提示有以下幾種可能：一是卵巢功能低下，沒有適當的雌激素作用于子宮內膜；二是卵巢功能正常，但子宮內膜缺陷或受損，不能對雌激素發生反應，即不排除子宮性閉經，應進一步作雌、孕激素序貫試驗。

2）雌、孕激素序貫試驗：

戊酸雌二醇或17β雌二醇2～4mg/d或結合型雌激素0.625～1.25mg/d連續20d，最后10d再加用孕激素；芬嗎通1片/d，連續28d。停藥后3～7d發生撤退出血為陽性，提示子宮內膜功能正常，對甾體激素有反應，閉經是由于患者體內雌激素水平低落所致，閉經的原因應在卵巢或更高部位。無撤退出血為陰性，應重復一次試驗，若仍無出血，提示子宮內膜有缺陷或被破壞，可診斷為子宮性閉經。

（2）垂體興奮試驗也稱GnRH刺激試驗：

當FSH，LH水平均低下時，垂體興奮試驗可進一步區別病變在垂體還是在下丘腦。方法：上午8時靜脈注射100μg的黃體生成素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）（溶于生理鹽水 5ml中，30s內注完），于注射前和注射后 15min、30min、60min、120min取血測LH，若注射后30～60min，LH值升至注射前3倍以上，提示垂體功能良好，對下丘腦激素LHRH反應正常，閉經的原因在丘腦下部或更高部位，若注射后，LH值上升倍數小于3，表明垂體功能低下，閉經的原因可能在垂體。

（3）實驗室檢查：

見臨床檢驗指標與評估。

（4）影像學檢查

1）B超檢查：

盆腔B超內了解盆腔有無占位性病變、有無子宮，子宮大小、子宮內膜厚度、卵巢大小、竇卵泡數目及有無卵巢腫瘤。懷疑腎上腺皮質增生或腫瘤時也需行B超檢查。

2）子宮輸卵管碘油造影：

診斷生殖系統發育不良、畸形、結核及宮腔粘連等。

3）CT或MRI：

頭痛、溢乳或高PRL血癥者應行頭顱蝶鞍的MRI或CT檢查，以確定是否存在顱內腫瘤及空蝶鞍綜合征等；有明顯男性化體征患者還應行卵巢和腎上腺超聲或MRI檢查以排除腫瘤。

（5）宮腔鏡檢查：

排除宮腔粘連等。

（6）基礎體溫測定：

了解卵巢排卵功能。

二、臨床檢驗指標與評估

（一）性激素相關指標

1.E2

卵巢功能不全、卵巢早衰、垂體疾病、下丘腦疾病引起的閉經E2水平下降。

2.P

孕激素濃度與黃體的發育及退化相關，在黃體期測定P可判斷卵巢有無排卵及黃體功能狀態。無排卵者孕激素水平增高常反映腎上腺功能障礙。

3.T和硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）

DHEAS是一種由腎上腺皮質網狀帶和闊筋膜內的膽固醇前體物質產生的類固醇激素。DHEAS在硫酸酯酶作用下可轉化為游離的DHEA，DHEA部分代謝可生成活性雄激素和雌激素。DHEA僅表現出微弱的雄激素活性，但其代謝產物，如雄烯二酮和睪酮的雄激素活性較強。DHEAS是診斷腎上腺皮質激素相關疾病的良好指標，也可輔助診斷各種因雄激素分泌異常而導致的疾病。閉經時測定T和DHEAS可以幫助排除分泌雄激素的腎上腺或卵巢腫瘤。

4.FSH、LH

FSH＞40U/L（相隔一月，兩次以上測定），雌激素低，提示卵巢功能衰竭；FSH＞20U/L，提示卵巢功能減退；LH＜5U/L或者正常范圍提示病變環節在下丘腦或者垂體。若FSH，LH低下，病因可能在垂體或下丘腦；FSH、LH相當于正常卵泡期水平，閉經是由于下丘腦分泌功能失調所致；若LH升高而FSH相對不足，考慮多囊性卵巢綜合征。

5.抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）

AMH是轉化生長因子-β超家族中的一種糖蛋白，男性睪丸形成后其間質細胞開始表達，可引起苗勒氏管的退化。而女性在孕36周開始由卵巢的顆粒細胞表達，在竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞中表達量最高，以旁分泌作用抑制原始卵泡啟動，抑制竇卵泡FSH依賴性增長，防止卵泡池過快耗竭。卵巢功能不全、卵巢早衰引起的閉經時AMH水平下降。

6.催乳素/泌乳素（PRL）

PRL由腺垂體細胞分泌，能促進其靶器官乳腺組織的生長發育和分化，是乳房正常發育和婦女哺乳期的必需條件。妊娠后PRL逐漸增加，至分娩前達高峰。在雌激素、孕激素等的參與下，PRL能促進乳腺小泡成熟和乳汁的分泌，在哺乳期起到維持乳汁分泌的作用。在睪酮的存在下，PRL能促進男性前列腺及精囊的發育。此外，PRL還具有調節腎上腺生成雄激素、參與應激反應等作用。顱內腫瘤或空蝶鞍綜合征引起的閉經時，PRL可增高。

（二）其他實驗室指標

1.腎上腺皮質、甲狀腺及胰島疾病或功能異常均可引起閉經，對可疑患者應選擇相應的實驗室檢查。

2.染色體檢查 原發性閉經、高促性腺激素性閉經及性分化異常者應做染色體檢查。

3.垂體疾病引起的閉經時，除性激素的變化外，ACTH、PRL、生長激素（growth hormone，GH）、TSH等垂體激素均可下降。另外，空腹血糖下降、糖耐量試驗反應低平，并可有不同程度的貧血。

4.胰島素、口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）、17羥黃體酮、尿17酮等檢查，以確定是否存在胰島素抵抗、先天性21羥化酶缺陷等疾病。

（三）相關實驗室指標應用評估

1.PRL、TSH均升高，常提示甲狀腺功能減退引起的閉經。而TSH正常的高PRL血癥，應行頭顱/蝶鞍的影像學檢查，以排除或確定是否存在顱內腫瘤或空蝶鞍綜合征。

2.肥胖或臨床上存在多毛、痤瘡等高雄激素體征時需測定胰島素、雄激素（T、DHEAS）和17-羥黃體酮，以確定是否存在胰島素抵抗、高雄激素血癥或先天性21-羥化酶缺乏引起的青春期延遲或者閉經。

綜上所述，病理性閉經是婦科常見疾病，分為原發性閉經和繼發性閉經兩類。診斷時應收集病史和體征，并結合實驗室、影像等檢查結果，先尋找引起閉經的原因，再確定是何種疾病引起。治療包括病因治療、激素治療、輔助生殖技術治療和手術治療等方式。

（程歆琦 任建枝 王 昀）