第二節(jié)　排卵障礙性子宮出血

異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）是一種常見病。2011年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）將異常子宮出血的病因分為九大類，以每個(gè)疾病的首字母縮寫命名為PALM-COEIN，即子宮內(nèi)膜息肉（polyp）、子宮腺肌病（adenomyosis）、子宮肌瘤（leiomyoma）、惡變和癌前病變（malignancy and hyperplasia）、凝血障礙（coagulopathy）、排卵障礙（ovulatory disorders），子宮內(nèi)膜原因（endometrium）、醫(yī)源性因素（iatrogenic）、未分類（not classif i ed），排卵障礙性子宮出血（ovulatory disorders uterine bleeding）為其中之一。

從月經(jīng)的規(guī)律性、頻率、月經(jīng)量和出血持續(xù)時(shí)間等參數(shù)評估月經(jīng)是否正常，F(xiàn)IGO推薦的育齡女性正常月經(jīng)、月經(jīng)周期參數(shù)見表2-4。

一、排卵障礙性子宮出血概述

排卵障礙性子宮出血是由于生殖內(nèi)分泌軸功能紊亂造成排卵障礙引起的異常子宮出血，分為無排卵性和有排卵性兩大類。

（一）無排卵性子宮出血

1.發(fā)病機(jī)制

子宮內(nèi)膜功能層受卵巢雌、孕激素的影響呈周期性變化，卵泡期在雌激素的作用下，子宮內(nèi)膜呈增生期改變，排卵后，在孕激素作用下，子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢绻懦龅穆炎游词芫S體生命期結(jié)束，雌、孕激素撤退，子宮內(nèi)膜壞死脫落而出血，月經(jīng)發(fā)生。正常月經(jīng)表現(xiàn)為明顯的規(guī)律性與自限性。當(dāng)機(jī)體在內(nèi)、外各種因素影響下，可通過大腦皮質(zhì)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能調(diào)節(jié)或靶器官效應(yīng)異常而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)。

無排卵性子宮出血主要發(fā)生于青春期和圍絕經(jīng)期婦女，少數(shù)發(fā)生在育齡期。在青春期，下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能尚未成熟，大腦中樞對雌激素的正反饋?zhàn)饔么嬖谌毕荩贵w分泌FSH呈持續(xù)低水平，無LH峰形成而不能誘發(fā)排卵，卵泡發(fā)育到一定程度即發(fā)生退行性變，形成閉鎖卵泡。在圍絕經(jīng)期，由于卵巢功能衰退，剩余卵泡對垂體促性腺激素的反應(yīng)性低下，卵泡發(fā)育受阻而不能排卵。生育年齡婦女有時(shí)因?yàn)榫襁^度緊張、恐懼、憂傷、環(huán)境和氣候驟變等應(yīng)激因素，可發(fā)生短暫性無排卵。肥胖、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等也可引起持續(xù)性無排卵。

在無排卵周期中，子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激無黃體酮對抗，引起雌激素撤退出血或雌激素突破出血。雌激素撤退出血是指在單一雌激素的持久刺激下，子宮內(nèi)膜增生過長，若此時(shí)雌激素水平突然下降，內(nèi)膜因失去激素支持而剝脫出血。雌激素突破出血有兩種類型，一類是低水平雌激素維持在閾值水平，可發(fā)生間斷性少量出血，內(nèi)膜修復(fù)慢，出血時(shí)間延長；另一類是高水平雌激素維持在有效濃度，可引起長時(shí)間閉經(jīng)，因無孕激素參與，內(nèi)膜增厚而不牢固，易發(fā)生急性突破出血，血量洶涌。

無排卵性子宮出血還與子宮內(nèi)膜出血自限機(jī)制缺陷有關(guān)，主要表現(xiàn)為以下四個(gè)方面。①子宮內(nèi)膜組織脆弱性增加：子宮內(nèi)膜受單一雌激素持續(xù)刺激作用，缺乏孕激素對抗，子宮內(nèi)膜不受限制地增生，因無致密堅(jiān)固的間質(zhì)支持，致使此種組織脆弱，易自發(fā)潰破出血。②子宮內(nèi)膜不能同步脫落：由于缺乏孕激素作用，子宮內(nèi)膜中的血管缺乏螺旋化，不發(fā)生節(jié)段性收縮和松弛。子宮內(nèi)膜不能同步脫落，部分區(qū)域發(fā)生內(nèi)膜脫落與出血，而另一部分區(qū)域又在雌激素作用下修復(fù)。③血管結(jié)構(gòu)與功能異常：不規(guī)則的組織破損和多處血管斷裂，小動脈的螺形收縮不力，造成流血時(shí)間長、流血量多且不易自止。④凝血與纖溶異常：多次組織的破損激活纖維蛋白溶酶，引起更多的纖維蛋白裂解，子宮內(nèi)膜纖溶亢進(jìn)，凝血功能缺陷，血凝塊不易形成，進(jìn)一步加重了出血。

2.臨床表現(xiàn)

無排卵性子宮出血患者可有各種不同的臨床表現(xiàn)。臨床上最常見的癥狀是子宮不規(guī)則出血，月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期長短不一，出血量時(shí)多時(shí)少，不易自止，出血頻繁或出血多者可引起貧血甚至休克。出血的類型取決于血清雌激素的水平及下降的速度、雌激素對子宮內(nèi)膜持續(xù)作用時(shí)間及內(nèi)膜的厚度。一般無下腹疼痛或其他不適。婦科檢查子宮大小在正常范圍，出血時(shí)子宮較軟。

3.診斷

主要依據(jù)病史、體格檢查、輔助檢查及病理組織學(xué)綜合得出，必須排除生殖道局部病變或全身性疾病所致的生殖道出血。

（1）病史：

包括患者的年齡、月經(jīng)史、婚育史及避孕措施，是否存在引起月經(jīng)失調(diào)的內(nèi)分泌疾病或凝血功能障礙性疾病病史，近期有無服用干擾排卵的藥物或抗凝藥物，有無精神緊張、情緒打擊等因素，已做過的檢查和治療情況。

（2）體格檢查：

包括全身檢查、婦科檢查等。檢查有無貧血、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、多囊卵巢綜合征及出血性疾病的陽性體征。婦科檢查應(yīng)排除陰道、宮頸及子宮病變。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：

見臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與評估。

（4）其他輔助檢查：

根據(jù)需要酌情選擇以下檢查。①盆腔超聲，明確有無宮腔占位病變及其他生殖道器質(zhì)性病變等。②基礎(chǔ)體溫測定判斷有無排卵、黃體功能不全、黃體萎縮不全。③診斷性刮宮或?qū)m腔鏡下刮宮，可明確診斷并達(dá)到止血治療目的。診刮時(shí)必須進(jìn)行全面刮宮，搔刮整個(gè)宮腔，注意宮腔大小、形態(tài)，宮壁是否平滑，刮出物的性質(zhì)和量。為了確定排卵或黃體功能，應(yīng)在經(jīng)前期或月經(jīng)來潮6h內(nèi)刮宮；不規(guī)則流血者可隨時(shí)進(jìn)行刮宮。④宮腔鏡檢查，直視下觀察子宮內(nèi)膜情況，選擇病變區(qū)進(jìn)行活檢，較盲取內(nèi)膜的診斷價(jià)值高，尤其可提高早期宮腔病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜癌的診斷率。

（5）病理檢查：

見病理檢查指標(biāo)與評估。

（6）應(yīng)排除以下疾病：

①全身性疾病，如血液病、肝腎功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、自身免疫性疾病等。②妊娠相關(guān)疾病，如異位妊娠、流產(chǎn)、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、子宮復(fù)舊不良、胎盤殘留、胎盤息肉等。③生殖道感染，如急性或慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮肌炎等。④子宮內(nèi)膜良性疾病，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生等。⑤生殖道腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、絨毛膜癌、子宮肌瘤、卵巢腫瘤等。⑥性激素類藥物使用不當(dāng)。

（二）排卵性子宮出血

排卵性子宮出血較無排卵性子宮出血少見，多發(fā)生于生育年齡婦女，可能由于卵泡發(fā)育、排卵或黃體功能不同程度不健全所致。常見有黃體功能不全和黃體萎縮不全兩類。

1.黃體功能不全

（1）發(fā)病機(jī)制：

黃體的發(fā)育健全有賴于體內(nèi)有足夠水平的FSH和LH、卵巢對LH有良好的反應(yīng)并分泌足量甾體激素。目前認(rèn)為黃體功能不足因多種因素所致：①神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致卵泡期FSH缺乏，卵泡發(fā)育緩慢，雌激素分泌減少；②LH脈沖峰值不高及排卵后LH分泌不足使排卵后黃體發(fā)育不全，孕激素分泌減少；③LH/FSH比率異常也可造成性腺軸功能紊亂，使卵泡發(fā)育不良，排卵后黃體發(fā)育不全。此外，在月經(jīng)初潮、分娩后、絕經(jīng)前及高催乳激素血癥患者中也可導(dǎo)致黃體功能不足。

（2）臨床表現(xiàn)：

月經(jīng)周期縮短，月經(jīng)頻發(fā)，經(jīng)量可稍增多，常合并不孕或者早期流產(chǎn)。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：

見臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與評估。

（4）病理檢查：

見病理檢查指標(biāo)與評估。

（5）診斷：

根據(jù)月經(jīng)周期縮短、不孕或早期流產(chǎn)病史；婦科檢查生殖器官在正常范圍內(nèi)；基礎(chǔ)體溫雙相型，但排卵后體溫上升緩慢，上升幅度偏低，高溫相時(shí)間＜11d；子宮內(nèi)膜顯示分泌反應(yīng)不良即可做出診斷。

（6）治療：

誘導(dǎo)排卵，促使卵泡發(fā)育和排卵，以利于正常黃體的形成，并使用孕激素或絨促性素支持黃體功能。

2.黃體萎縮不全

患者有排卵，黃體發(fā)育良好，但萎縮過程延長，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落。

（1）發(fā)病機(jī)制：

無妊娠時(shí)，黃體一般生存14d后萎縮，子宮內(nèi)膜缺乏雌、孕激素的支持而脫落行經(jīng)。由于下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂引起黃體萎縮不全，內(nèi)膜持續(xù)受孕激素影響，以致不能如期規(guī)則完整脫落。

（2）臨床表現(xiàn)：

月經(jīng)間隔時(shí)間正常，但經(jīng)期延長，長達(dá)9～10d，且出血量多。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：

見臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與評估。

（4）病理檢查：

見病理檢查指標(biāo)與評估。

（5）診斷：

除典型的臨床表現(xiàn)外，基礎(chǔ)體溫雙相型，但下降緩慢。在月經(jīng)期第5～6d進(jìn)行診斷性刮宮，內(nèi)膜切片檢查仍能見到呈分泌反應(yīng)的內(nèi)膜，且與出血期及增生期內(nèi)膜并存。

（6）治療：

使用孕激素治療，使黃體及時(shí)萎縮，內(nèi)膜及時(shí)完整脫落。

二、臨床檢驗(yàn)指標(biāo)與評估

（一）性激素相關(guān)指標(biāo)

1.E2

在排卵障礙性子宮出血時(shí)，血清E2水平多相當(dāng)于中、晚卵泡期水平，失去正常的周期性變化。

2.黃體酮（progesterone，P）

P是一種重要的孕激素，主要由黃體細(xì)胞和妊娠期胎盤合成。正常女性產(chǎn)生的P水平很低，其水平和黃體的發(fā)育和萎縮有關(guān)。一般在排卵前一天可觀察到P水平升高，黃體期P合成顯著增加。在月經(jīng)周期中，P的主要作用是促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，使其中的血管和腺體增生。檢測P可用于監(jiān)測排卵和黃體期的評估，排卵障礙性子宮出血時(shí)黃體酮濃度常低于3ng/ml。

3.LH和FSH

單次LH和FSH水平正常或LH/FSH比值過高，周期性高峰消失。

4.睪酮（testosterone，T）

女性卵巢可少量分泌T，對于維持女性青春期正常生長發(fā)育及某些代謝的調(diào)節(jié)有重要作用。T水平可上升可導(dǎo)致卵巢功能障礙。

（二）其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1.血常規(guī)

血常規(guī)檢測有助于了解有無貧血并確定貧血的類型和嚴(yán)重程度，初步篩查是否存在血液系統(tǒng)疾病。排卵障礙性子宮出血時(shí)，血常規(guī)中的紅細(xì)胞參數(shù)多表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血（如缺鐵性貧血）。

2.凝血指標(biāo)

凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（f i brinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（thrombin time，TT）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）等檢查有助于排除凝血功能障礙引起的出血。

（三）相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)應(yīng)用評估

臨床醫(yī)生應(yīng)始終保持臨床觀察與實(shí)驗(yàn)室檢測相一致。對于使用基于抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)測定項(xiàng)目而言，人類血漿中的異嗜性抗體、某些未知藥物、類風(fēng)濕因子等能夠與試劑免疫球蛋白發(fā)生反應(yīng)，從而妨礙了體外的免疫測定，并可能測出反常或者錯(cuò)誤的結(jié)果。因此，必須結(jié)合患者病史，臨床表現(xiàn)和體征以及其他臨床資料來綜合評估實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。

三、病理檢查指標(biāo)與評估

（一）雌激素撤退性與突破性出血

無排卵性子宮內(nèi)膜在雌激素撤退性或突破性出血時(shí)表現(xiàn)為腺體與間質(zhì)的崩解，但內(nèi)膜組織的形態(tài)混雜，內(nèi)膜組織崩解的背景上同時(shí)可見未崩解的內(nèi)膜和增生的內(nèi)膜，與月經(jīng)期的子宮內(nèi)膜整體崩解壞死不同，后者內(nèi)膜腺體為分泌期改變，且為整體性崩解。

（二）萎縮與絕經(jīng)后出血

卵巢功能衰竭，雌激素水平低下，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或少量出血。鏡下所見送檢組織常很少，內(nèi)膜腺體小而稀疏，或萎縮性擴(kuò)張，腺上皮萎縮，間質(zhì)因纖維性成分增加而致密。

（三）增生不足

內(nèi)膜腺體與間質(zhì)發(fā)育不良，腺腔小，腺上皮單層立方，明顯滯后于月經(jīng)周期。

（四）不規(guī)則增殖

子宮內(nèi)膜在雌激素作用下表現(xiàn)為增生狀態(tài)，可能表現(xiàn)為增殖期子宮內(nèi)膜，腺體與間質(zhì)比例略高于正常增殖期，但尚未達(dá)到子宮內(nèi)膜增生癥的比例。

（五）子宮內(nèi)膜增生癥

如果卵巢長時(shí)間無排卵，子宮內(nèi)膜在雌激素的作用或者在外源性雌激素的持續(xù)刺激下，達(dá)到一定程度時(shí)發(fā)展為子宮內(nèi)膜增生癥。2014版WHO新分類中，根據(jù)有無非典型增生，將子宮內(nèi)膜增生癥分為無非典型性子宮內(nèi)膜增生和非典型子宮內(nèi)膜增生。

但目前臨床常用的仍是2003版WHO的四分類法，即根據(jù)腺體與間質(zhì)的比例，腺腔的形態(tài)及結(jié)構(gòu)，及有無非典型增生，將子宮內(nèi)膜增生癥分為以下四個(gè)方面。①無非典型性單純性子宮內(nèi)膜增生：腺體與間質(zhì)比例＞1：1，腺體不規(guī)則或囊性擴(kuò)張，可見輕度的出芽及分支，無復(fù)雜結(jié)構(gòu)和非典型性；②無非典型性復(fù)雜性子宮內(nèi)膜增生：腺體與間質(zhì)比例＞3：1，腺體密集，伴有復(fù)雜分支、乳頭或出芽結(jié)構(gòu)，無非典型性；③非典型性單純性增生：此類情況臨床少見，在單純性增生的背景上，細(xì)胞核出現(xiàn)深染、卵圓、不規(guī)則及極向紊亂等不典型增生的特點(diǎn)；④非典型性復(fù)雜性性增生：表現(xiàn)為細(xì)胞及結(jié)構(gòu)的非典型性，腺體密集，腺腔結(jié)構(gòu)紊亂、復(fù)雜，細(xì)胞核深染、復(fù)層、極向紊亂，核仁明顯，染色質(zhì)粗，分裂象不定。

綜上所述，診斷首先排除其他異常子宮出血，行生殖激素及其他實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測，子宮內(nèi)膜活檢有助孕診斷。無排卵性子宮出血以周期性性激素治療為主，而有排卵性子宮出血以促排卵或補(bǔ)充孕激素為主。刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡下刮宮，既可明確診斷又可達(dá)到迅速止血治療目的，適用于絕經(jīng)過渡期及病程長的育齡期患者。藥物治療無效、無生育要求患者可行子宮內(nèi)膜去除術(shù)或?qū)m內(nèi)放置含左炔諾黃體酮宮內(nèi)節(jié)育器。

四、案例2-2

【病史摘要】

患者，女性，38歲。

主訴：反復(fù)不規(guī)則陰道出血4個(gè)月。

現(xiàn)病史：患者既往月經(jīng)不規(guī)律，周期25～45d，經(jīng)期5～7d，無痛經(jīng)。患者于2017年12月開始出現(xiàn)無明顯誘因的月經(jīng)量明顯增多，較既往月經(jīng)量增加1倍，色鮮紅，含有血塊，經(jīng)期延長至20余天，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，口服止血藥后血止。之后仍有反復(fù)不規(guī)則陰道出血，量時(shí)多時(shí)少，時(shí)有時(shí)無，在當(dāng)?shù)刂委熜Ч芳选?018年4月5日再次陰道出血20d未凈來院就診，經(jīng)量較前增加2倍，有血塊，伴頭暈乏力，活動后心悸、氣喘等不適，收住院治療。

既往史：平素體健，否認(rèn)血液病、肝腎功能障礙、甲狀腺疾病，否認(rèn)有性激素類藥物史。

月經(jīng)史：初潮14歲，既往月經(jīng)不規(guī)律，周期25～45d，經(jīng)期5～7d，無痛經(jīng)。近半年經(jīng)期明顯延長，末次月經(jīng)為2018-4-5。

婚育史：20歲結(jié)婚，G2P2，順產(chǎn)2男，2008年結(jié)扎，2子及配偶均健康。

家族史：父母健在，均體健，否認(rèn)有家族遺傳傾向疾病和遺傳性疾病，無腫瘤家族史。

體格檢查：體溫36.2℃，脈搏82次/min，呼吸18次/min，血壓110/70mmHg。身高159cm，體重63kg，BMI為24.9，發(fā)育正常，貧血貌，精神尚可，自動體位，步入病區(qū)，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未及腫大。心肺聽診陰性。腹平軟，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未及，肝區(qū)無叩擊痛，Murphy征陰性，無移動性濁音，腸鳴音正常。雙下肢無水腫，病理征未引出。

專科情況：外陰已婚已產(chǎn)式，有血跡；陰道通暢，內(nèi)有血塊；宮頸中度糜爛，宮頸口有血液流出；子宮平位，稍大，質(zhì)地中，活動度尚可，無壓痛；雙側(cè)附件未及明顯增厚、無壓痛及包塊。

【輔助檢查】

心電圖：竇性心律，正常心電圖。

子宮附件彩超：子宮附件未見異常。

【問題1】

根據(jù)以上病例資料及初步檢查，該患者的可能診斷是什么？需要與哪些疾病進(jìn)行鑒別診斷？

患者既往月經(jīng)不規(guī)律，反復(fù)陰道不規(guī)則出血4個(gè)月，量多，伴有頭暈乏力明顯，活動后出現(xiàn)心悸、氣喘等不適。專科檢查子宮稍大，無壓痛，雙側(cè)附件未及明顯增厚及包塊。子宮附件彩超未見異常。初步診斷：①異常子宮出血，原因待查；②貧血，鑒別診斷有血液病、子宮內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜癌等。

【問題2】

為明確診斷，還需要進(jìn)行哪些檢查？

主要做血清hCG、生殖激素、血常規(guī)、凝血指標(biāo)、血型檢查。

本例血清 hCG 陰性。生殖激素：FSH 8.74mIU/ml、LH 7.43mIU/ml、E2 12pg/ml、P 0.95ng/ml、T 0.70ng/ml、PRL 17.09ng/ml。血常規(guī)：WBC 9.44×109/L、RBC 3.1×1012/L、PL 159×109/L、Hb 64.0g/L、HCT 21.6%。凝血指標(biāo)：PT 11.9s、APTT 25.4s、TT 13.5s、FIB 2.7g/L、D-二聚體 0.26μg/ml。ABO 血型為B型、Rh（D）陽性。入院后宮腔鏡檢查及分段診斷性刮宮刮術(shù)，術(shù)后病理診斷：單純性增生，局灶呈復(fù)雜性增生，灶區(qū)伴分泌性改變（見圖2-1/文末彩圖2-1、圖2-2/文末彩圖2-2）。

（任建枝 程歆琦 王 昀）