第一節　女性性早熟

女性性早熟（precocious puberty）指女孩在8歲前出現第二性征發育或10歲前月經初潮。發生率約為1/5 000，是兒科常見內分泌疾病。

一、女性性早熟概述

人體生殖系統的發育和功能維持受下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamus-pituitary-ovary axis，HPG）控制。出生時，母體胎盤激素對胎兒下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）影響的解除，使黃體生成素和卵泡刺激素分泌短暫地上升。出生后，由于受到中樞神經系統的控制及下丘腦對類固醇激素敏感性增高，整個兒童期，血清LH及FSH值均低下，FSH水平稍高于LH。到青春期前期，下丘腦GnRH脈沖分泌才激活，首先是睡眠時激活，以后慢慢擴展到全天，下丘腦-垂體-卵巢軸功能開始走向成熟。下丘腦以脈沖形式分泌GnRH，刺激垂體分泌促性腺激素（gonadotrophin，Gn），即LH與FSH，促進卵巢發育并分泌雌激素，青春期開始。

（一）正常青春期發育特點

青春期開始的年齡取決于下丘腦-垂體-卵巢軸功能的啟動遲早，女孩通常在10～12歲開始。女孩青春期發育順序：先乳房出現，隨后陰毛、外生殖器發育，乳房發育2年后初潮呈現，月經來潮。第二性征出現時，兒童身高、體重增長加速，性發育過程分期見表2-1。一般性發育過程可持續3～4年，性發育的速度存在明顯個體差異，每個Tanner分期進程歷時約1年。

（二）性早熟的分類

根據是否有下丘腦-垂體-卵巢軸發動，分為中樞性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟，不完全性性早熟為性早熟的變異。

1.中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）（真性性早熟）

因下丘腦-垂體-卵巢軸提前激活所致，下丘腦提前分泌和釋放GnRH，激活垂體分泌Gn，使性腺發育并分泌性激素，內、外生殖器發育和第二性征呈現。中樞性性早熟患兒體內發生的激素變化過程實際上是一個過早發生的完整的正常青春期發育過程。

2.外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）（假性性早熟）

因各種原因引起的體內性甾體激素升高至青春期水平，第二性征早現。由于下丘腦-垂體-卵巢軸并未激活，無性腺發育，故不具有完整的性發育過程。根據發育性征與本身性別是否一致分為同性性早熟和異性性早熟。

3.不完全性性早熟（incomplete isosexual precocity）（部分性性早熟）

是中樞性性早熟的特殊類型。患兒有第二性征的早現，其控制機制也是下丘腦-垂體-卵巢軸的發動，但它的性征發育呈自限性。包括單純性乳房早發育、單純性陰毛早現、單純性早初潮、腎上腺功能早現。其中最常見的類型為單純性乳房早發育，表現為只有乳房早發育而不呈現其他第二性征，乳暈無著色，呈非進行性自限性病程，乳房多在數月后自然消退。

（三）性早熟的病因

1.中樞性性早熟

中樞性性早熟分為：特發性中樞性性早熟和繼發性中樞性性早熟（表2-2）。根據病情行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測，對中樞性性早熟的做病因診斷。

2.外周性性早熟

（1）同性性早熟：

具有女性第二性征。見分泌雌激素的卵巢腫瘤，如：顆粒細胞-泡膜細胞瘤、性母細胞瘤等；分泌雌激素的腎上腺腫瘤；外源性雌激素攝入以及McCune-Albright綜合征。

（2）異性性早熟：

為男性第二性征。見于先天性腎上腺皮質增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素攝入等。

（四）性早熟的臨床表現

提前出現性征發育，臨床表現差異較大，癥狀發育快慢不一，有些可在性發育至一定程度后停頓一段時間再發育，也可表現為有的癥狀消退后再發育。在性發育過程中，身高和體重生長加速，骨成熟加速，早期患兒身高高于同齡兒童，但由于骨骼過快增長致骨骺過早融合，成年后最終身高低于一般群體。如伴有顱內腫瘤等中樞神經系統病變時，可有頭痛、嘔吐、視力改變或其他神經系統癥狀、體征。

（五）性早熟的診斷與鑒別診斷

1.診斷

根據患兒出現第二性征的時間、癥狀、體征及實驗室檢查，以確定性早熟是中樞性性早熟還是外周性性早熟；性早熟是特發性還是病理性；性早熟是一過性還是永久性，只有經過詳細了解病史、體格檢查及相關檢查才可做出診斷。

（1）病史：

仔細了解性征出現的年齡、進展速度、有無陰道分泌物或流血、身高增長速度，出生時有無產傷，有無腦外傷史，了解有無誤服內分泌藥物或接觸含激素的物品或食品。

（2）體格檢查：

身高、體重、包括眼底檢查在內的神經系統檢查、檢查有無痤瘡、腋臭、咖啡斑及陰毛腋毛的情況，甲狀腺觸診，乳房大小及發育情況，檢查外生殖器有無小陰唇增大、陰道黏膜增厚、分泌物增多等雌激素作用的表現。

（3）影像學檢查：

選擇經直腸或會陰超聲，單側卵巢容積（長×寬×厚×0.5）≥1～3ml，見多個直徑≥4mm的卵泡，子宮長度＞3.4～4cm，定為卵巢與子宮已進入青春發育狀態，見子宮內膜影提示雌激素呈有意義的升高。外周性性早熟兒童B超常看不到卵巢。手腕X線估計骨成熟度，骨齡超過年齡1年或1年以上，骨齡是預測成年身高的重要依據，對鑒別中樞性早熟還是外周性性早熟無特異性。年齡小于6歲的中樞性性早熟女孩、有神經系統表現或快速進展型性早熟患兒均應常規行頭顱MRI檢查。

（4）實驗室檢查：

見臨床檢驗指標與評估。

（5）病理檢查：

見病理檢查指標與評估。

2.鑒別診斷

（1）McCune-Albright綜合征：

又稱多發性骨纖維發育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發性骨纖維發育不良三聯癥為特點。多數患兒僅表現有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內分泌異常，還可出現卵巢單側囊腫。但其性發育過程與中樞性性早熟不同，常先有陰道出血發生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發試驗呈外周性性早熟。隨病程進展，部分可轉化為中樞性性早熟。

（2）原發性甲狀腺功能減低癥：

垂體分泌促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的細胞與分泌催乳素（prolactin，PRL）、LH、FSH的細胞具有同源性，甲狀腺功能減低時，下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TR）增加，TRH不僅促進垂體分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。患兒臨床出現性早熟的表現，但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快，長期未經治療的嚴重者可轉變為中樞性性早熟。

二、臨床檢驗指標與評估

1.性激素相關指標

（1）雌二醇（estradiol，E2）：

E2是生物活性最強的一種雌激素，主要由卵巢分泌。E2主要促進女性生殖上皮、乳腺、子宮、長骨的生長及第二性征發育等。在女性性早熟時，E2水平可升高至青春期值。

（2）LH和FSH：

在中樞型性早熟時，LH和FSH可增高至青春期水平。另外，青春早期LH/FSH比值較小，中期LH分泌增多，LH/FSH比值增大。

2.其他實驗室指標

（1）當懷疑有甲狀腺功能減退時，應檢測甲狀腺素水平，首選游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）和TSH，此時FT4下降，而TSH顯著升高。

（2）當懷疑存在卵巢腫瘤時，應檢測 CA125、hCG、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LD）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等與腫瘤有關的指標。

（3）雄激素水平及腎上腺功能可幫助診斷腎上腺功能提早出現或有分泌雄激素的卵巢腫瘤和腎上腺腫瘤。

3.相關實驗室指標應用評估

（1）GnRH興奮試驗：GnRH興奮試驗是診斷GnRH依賴性性早熟的金標準。當性腺軸已啟動而促性腺激素基礎值不升高時，GnRH興奮試驗是重要的診斷手段，GnRH興奮試驗峰值顯著升高是真性性早熟的重要特征。GnRH對垂體促性腺激素有興奮作用，給受試者注射外源性GnRH后在不同時相抽取外周血，測定LH和FSH含量，以了解垂體功能。具體方法：皮下或靜脈注射2.5～3.0μg/kg 的 GnRH（最大劑量 100μg），于注射的 0min、30min、60min、90min 分別測定血清 LH和FSH水平。但是不同實驗室使用的檢測系統存在差別，因此青春期的反應標準在不同的實驗室之間是不同的，真正的切點或判斷標準可能在臨床實踐中是不同的。一般來說，化學發光免疫學方法測定的LH峰值＞5.0U/L時，可診斷真性性早熟。FSH的激發峰值一般無規律，青春期前也可以被激發而升高，因此GnRH興奮試驗后僅FSH升高對真性性早熟的診斷意義不大。當GnRH興奮試驗呈陰性結果時，不能完全排除真性性早熟，需要結合E2水平判斷。必要時可以3～6個月后復查GnRH興奮試驗。

（2）LH和FSH：LH基礎值可作為初篩，如LH＞5.0U/L，即可確定其性腺軸已發動，不必再進行GnRH興奮試驗。女孩在真性性早熟早期，E2水平升高伴有LH水平升高，但是FSH水平升高不是必須的。如果血清E2水平是升高的，但是促性腺激素水平是低的，可能有分泌雌激素的囊腫或腫瘤或外源性雌激素發揮的作用。

（3）相關指標的影響因素：臨床醫生應始終保持臨床觀察與實驗室檢測相一致。國外曾有報道一個孩子因為異嗜性抗體干擾了LH的測定出現了青春期血清LH水平在基礎和刺激狀態下都升高而被誤診。因此，必須結合患者病史，臨床表現和體征以及其他臨床資料來綜合評估實驗室檢測結果。

（4）不同女性性早熟的相關實驗室指標變化比較（表2-3）。

三、病理檢查指標與評估

一些能夠分泌類固醇激素的卵巢腫瘤常可導致假性性早熟，最多見的是卵巢性索間質腫瘤，如粒層細胞瘤、支持細胞瘤、環狀小管性索瘤等。

綜上所述，女性性早熟指女孩在8歲前出現第二性征發育或10歲前月經初潮。根據發病機制不同，分為中樞性性早熟、外周性性早熟。在中樞型性早熟時，LH、FSH及E2水平可升高至青春期值，GnRH興奮試驗是診斷中樞性性早熟的金標準。還應進行FT4、TSH及腎上腺功能檢測幫助診斷。GnRHa是治療中樞性性早熟的首選藥物。

四、案例2-1

【病史摘要】

患兒，女性，9歲。

主訴：雙側乳房增大1年多，陰道出血2次，要求檢查。

現病史：于2017年初洗澡時家長發現患兒雙側乳房增大隆起，無局部紅腫及分泌物，觸碰乳房無疼痛。食欲較前增大，1年身高增長約8cm，因無其他不適，未介意，未就診。2018年5月12日家長發現患兒內褲有少量褐色分泌物，持續約3～4d自行消失。2018年6月10日患兒陰道流血、量多，同月經量，要求檢查來院就診。

個人史：患兒足月順產，出生過程順利，無產傷，母乳喂養至8個月。無腦外傷史，無手術史，預防接種按時進行。無藥物、食物過敏史，無服內分泌藥物、無接觸含激素的物品或食品。

家族史：父母健在，均體健，否認有家族遺傳傾向疾病和遺傳性疾病。

體格檢查：體溫36.2℃，脈搏86次/min，呼吸22次/min，血壓110/70mmHg。身高136cm，體重36kg。發育正常，營養中等，精神好，自動體位，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結未及腫大。心肺聽診陰性。腹平軟，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未及，肝區無叩擊痛，Murphy征陰性，無移動性濁音，腸鳴音正常。雙下肢無水腫，病理征未引出。

專科檢查：胸部皮膚完好，無異常，雙側乳房發育，雙乳對稱，乳房大小超過乳暈，乳頭發育正常，無內陷，側面觀察乳房呈半圓形，觸之乳房柔軟，有彈性，無壓痛，無包塊，無分泌。外陰見淺黑色陰毛，卷曲，少量陰毛延伸到恥骨聯合，大、小陰唇增大，陰道口少許白色分泌物。

【問題1】

根據以上病例資料及初步檢查，該患者的可能診斷是什么？需要與哪些疾病進行鑒別診斷？

女性患兒9歲，雙側乳房增大1年多，陰道出血2次，1年身高增長8cm。目前身高136cm，體重36kg。乳房和乳暈增大，乳房大小超過乳暈，側面呈半圓形。外陰見淺黑色陰毛，卷曲，少量陰毛延伸到恥骨聯合，大小、陰唇增大，陰道口少許白色分泌物。可以初步診斷為：中樞性性早熟。鑒別診斷有外周性性早熟、單純性乳房早發育等。

【問題2】

為明確診斷，還需要進行哪些檢查？

主要做生殖激素、甲狀腺功能、子宮附件、腎上腺、甲狀腺彩超、骨齡檢查。

本例生殖激素：E2 59.5pg/ml、FSH 3.8mIU/ml、LH 5.6mIU/ml、T 0.7ng/ml、PRL 17.1ng/ml。甲狀腺功能測定正常。彩超：子宮大小3.0×2.6×1.8cm，內膜0.5cm，左卵巢大小2.0×1.8×1.5cm，右卵巢大小2.1×1.6×1.4cm，雙側卵巢內均見卵泡，最大卵泡直徑為0.7cm，腎上腺、甲狀腺未見異常。骨齡11.5歲。診斷：中樞性性早熟，給予達菲林治療。

（任建枝 程歆琦 王 昀）