第六章　帕金森綜合征神經生化

帕金森綜合征包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）和多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）、進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、皮質基底節變性（corticobasal ganglia degeneration，CBD）、路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等多種類型。神經遞質在帕金森綜合征的臨床癥狀中發揮重要作用，為臨床治療決策提供重要的依據，以下就近年來國內外PD、DLB、PSP、CBS和MSA的神經遞質方面的研究做簡要介紹。

一、帕金森病

多巴胺遞質是帕金森病中最主要的神經遞質，它參與包括調節運動在內的多種神經功能。

（一）多巴胺

1.黑質紋狀體系統在帕金森病發病中的作用

黑質紋狀體系統中多巴胺缺失是帕金森病運動障礙的重要病理生理基礎。在臨床治療上，補充多巴胺遞質是帕金森病治療的重要方法和手段。

2.多巴胺遞質的合成和儲存

瑞典科學家Arvid Carlsson確定多巴胺為腦內信息傳遞者的角色使他贏得了2000年諾貝爾生理學或醫學獎。作為神經遞質的多巴胺參與多種神經功能。在黑質紋狀體系統的多巴胺能神經元中，多巴胺的合成、儲存和釋放參與了運動過程。多巴胺是由酪氨酸經過兩個階段合成的。神經元從血液中攝入左旋酪氨酸，然后在細胞質內的酪氨酸羥化酶作用下，形成左旋多巴。形成的左旋多巴在多巴胺脫羧酶的作用下，形成了多巴胺。合成的多巴胺儲存在單胺類遞質囊泡中，這樣可以把胞質內的多巴胺濃縮存儲起來。同時，因為囊泡內pH低（胞質pH 7.4，而囊泡內的pH 2.0～2.4），可以避免多巴胺被氧化成鄰醌（o-quinone）。含有多巴胺的囊泡經過黑質-紋狀體束釋放到突觸間隙，作用在相鄰組織的突觸后神經元，最后被單胺氧化酶B（monoamine oxidase，MAO-B）和兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol ortho-methyl transferase，COMT）降解成高香草酸。另外，存在多巴胺神經元胞質膜上的多巴胺轉運體將釋放出去的多巴胺適時、適量地予以回收，這樣既達到調節細胞外多巴胺濃度，適應生理活動需要的目的，又能使多巴胺得到重復再利用。

3.在帕金森病中多巴胺的代謝

在多巴胺能神經元中，多巴胺主要是經過MAO-B、COMT和氧化途徑來實現其代謝。

在胞質中，過量的多巴胺將會被MAO氧化脫氨降解。MAO存在神經元和膠質細胞線粒體外膜上，可分為MAO-A和MAO-B兩種類型。其中MAO-B在5-HT和組胺神經元和星形膠質細胞表達。而MAO-A則主要存在兒茶酚胺能神經元。MAO-A對5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素具有高親和力；而MAO-B對酪胺和苯乙胺具有高親和力。此外，MAO-B也以多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素作為代謝底物進行降解。關于功能方面，MAO-A被認為在維持胞質低濃度多巴胺中發揮作用，且在氧化應激中起重要作用。紋狀體內，多巴胺的代謝主要依靠MAO-B。另一方面，MAO-B在代謝多巴胺的過程中可以產生H2O2，而H2O2可通過Fenton反應產生OH-，從而導致神經元損傷。所以在帕金森的治療策略中，可以通過給予MAO抑制劑（如雷沙吉蘭、司來吉蘭）來降低多巴胺的降解代謝，進而提升多巴胺的濃度來改善帕金森病患者癥狀。

COMT是通過催化多巴胺的甲基，來促進多巴胺的降解。它具有催化功能的區域是C端。在多巴胺的代謝過程中有其他酶的參與，最后形成了高香草酸。最近研究發現，在小膠質細胞和星形膠質細胞中存在可溶性的COMT和細胞膜結合的COMT異構體。COMT還存在于錐體神經元、小腦浦肯野纖維、顆粒細胞和紋狀體的棘型神經元中。而研究發現，膜結合的COMT存在于大鼠皮層神經元的細胞體、軸突和突起中。運用COMT抑制劑和多巴絲肼聯合用藥，可以延長多巴胺的半衰期。

在神經系統中除了MAO-B和COMT對多巴胺進行降解代謝外，多巴胺的氧化代謝也是其重要的組成部分。近期出現了大量關于多巴胺氧化代謝的研究報道。多巴胺氧化后最終形成三種醌類產物：多巴胺醌（dopamine-quinone）、氨基鉻（aminochrome）和5，6-吲哚醌（indolequinone）。但是在神經退行性病變中是哪種氧化代謝產物在多巴胺神經能細胞中起主要作用尚未明確。在氧化酶的作用下，首先形成的是多巴胺醌，但是不穩定，存在的時間非常短。多巴胺醌很快跟谷胱甘肽或胱氨酸中的巰基發生反應形成谷胱甘肽化多巴胺。這些產物在帕金森病患者的大腦和腦脊液中可以被檢出來。此外，這三種多巴胺氧化代謝產物可直接參與帕金森病的多種發病機制，例如線粒體功能異常、α-突觸核蛋白原纖維的形成和穩定、蛋白質降解功能異常和氧化應激反應。另外，這些多巴胺氧化產物可以跟其他蛋白結合形成新的加合物，使相關蛋白失去活性。有研究報道，在家族遺傳性帕金森病患者中發現，多巴胺氧化產物可以跟α-突觸核蛋白、Parkin蛋白、DJ-1蛋白和UCHL-1（ubiquitin C-terminal hydrolase L1）蛋白相結合，使其失去正常的功能。

4.多巴胺受體與帕金森病

多巴胺受體在帕金森病中是非常重要的，它除參與帕金森病運動障礙癥狀的調控，也參與非運動癥狀的調節，如睡眠異常、便秘和癡呆等。

動物實驗研究顯示，用6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）損傷SD大鼠單側前腦內側縱束導致了前皮層多巴胺D1和D2受體表達量顯著下降。Namba的團隊也研究發現，帕金森病大鼠中前腦內側束受損區域的多巴胺D2受體出現動態變化。此外，在帕金森病早期（損傷后4周）紋狀體D2受體表達是上調的，但隨著時間的推移，到了后期（損傷后6個月）多巴胺受體D2呈下降變化。但是也有研究結果是相反的，Sun等研究發現，在單側紋狀體損傷的大鼠中，多巴胺D2受體的表達是持續下降的。Fang等研究發現，在帕金森病早期（紋狀體損傷后3～4周），帕金森病鼠的學習記憶能力開始下降。結合Sun和Fang的研究結果提示影響帕金森病鼠紋狀體導致的認知功能下降和多巴胺D2受體明顯下降有關。在兩者之間，可能存在某個調節機制。

臨床研究結果跟動物研究相接近。在臨床上，用PET/SPECT來研究帕金森病患者多巴胺神經能受體的變化。在帕金森病疾病早期，PET/SPET技術可以通過檢測結合上多巴胺受體的物質，來顯示多巴胺受體的變化，結果顯示在帕金森病患者某些腦區多巴胺D2受體是升高的。隨著疾病的進展，當帕金森病患者合并認知功能障礙時，運用同樣的方法研究顯示，多巴胺D2受體是下降的。這些提示了多巴胺能D2受體與認知功能關系密切。隨著帕金森病疾病的進展，研究發現，多巴胺D2受體下降的速度明顯高于健康人群多巴胺受體下降速度。Kaasinen等研究證實了在進展型帕金森病的背外側前額葉皮層、顳葉皮層、丘腦內側區域內，多巴胺D2受體也顯著下降。與正常人群相比較，帕金森病早期沒有認知功能下降的時候，腦部背外側前額葉皮層、顳葉皮層、丘腦內側區域內多巴胺D2受體沒有明顯改變。在下丘腦區域，多巴胺D2受體結合能力明顯下降，但是跟年齡和左旋多巴的使用當量沒有相關性。Mzukawa等研究發現，在后期帕金森病患者中，多巴胺受體的密度在尾狀核和殼核明顯下降。同時Boleau等研究發現，在單純帕金森病患者的腹側紋狀體和蒼白球中，多巴胺D3受體明顯減少。上述這些皆提示多巴胺D2受體參與認知功能的調節。但是，也有一些相反的研究結果，比如Verstappen等研究發現，多巴胺D2受體是升高的；Knudsen等研究發現，在帕金森病患者中尾狀核多巴胺轉運體和D2受體結合力是顯著升高的。因此，在帕金森病患者中認知功能與D2受體的關系需要開展進一步的研究。

在帕金森病中證實多巴胺受體下降，通常也顯示認知功能損害和多巴胺受體關系密切。使用多巴胺受體激動劑治療，可同時提高帕金森病患者的認知水平。在運用6-羥基多巴胺（6-OHDA）損傷黑質紋狀體帕金森病大鼠動物模型中，當出現注意力和認知功能下降時，給予多巴胺D2/D3受體激動劑吡貝地爾后，認知功能得到很好的恢復。Costa等研究也得出相似的結果，用多巴胺受體激動劑培高利特和普拉克索后，帕金森病患者的視空間、視物和言語工作記憶能力明顯提高。這些研究結果提示，多巴胺受體激動劑可以通過額葉-紋狀體環路來緩解帕金森病患者的認知功能。當然也有相反的研究結果，Mehta等研究發現，多巴胺D2受體激動劑舒必利（sulpiride）降低帕金森病患者和健康年輕志愿者的空間認知、空間工作記憶、計劃和注意力轉換。這提示多巴胺D2受體與帕金森病認知下降一定相關。

相對于多巴胺D2受體，D1受體在帕金森病患者的作用更具有多樣性。Sawaguci研究發現，活化猴子額葉皮層多巴胺D1可以易化工作記憶導向的定向運動。用PET技術檢查15位非癡呆帕金森病患者的認知和D1受體分布情況，結果發現與帕金森病癡呆患者沒有差別。在額葉皮層中，多巴胺D1受體的密度和非癡呆帕金森病患者相比較，沒有顯著差別。Mattila等研究發現，帕金森病患者尾狀核和殼核的多巴胺D1受體是下降的并且跟認知功能下降相關。為了研究D1受體水平與工作記憶的關系，Coata等用培高利特來激活多巴胺D1受體，結果發現帕金森病患者的認知水平提高，這些提示D1受體參與額葉紋狀體環路。一項帕金森病患者隨機前瞻性多中心研究結果提示多巴胺受體D1和D2與認知功能相關。

（二）5-HT系統

5-HT是來源于色氨酸的生物活性物質，并且廣泛存在周圍組織和腦組織。在外周組織中，它可以促進血管收縮、血小板凝固和調節胃腸功能等。與外周相比較，在腦組織的5-HT僅占2%。但是5-HT對控制中樞神經系統的功能發揮著極其重要的作用，包括調節精神和心理情緒、感覺運動整合、認知功能和調節內分泌和自主神經。

在中樞神經系統中，5-HT能神經元位于腦干的中縫核，并且投射到大腦的其他組織，包括大腦皮層、邊緣系統（海馬和杏仁核）、基底節區（紋狀體）、間腦和脊髓。神經遞質5-HT的生物學活性取決于它的受體。到目前為止，5-HT的受體由7個家族成員組成，即5-HT1到5-HT7；根據信號通路，可以把受體分為至少有14個亞基。這些受體（除了5-HT3）都跟G蛋白偶聯，并且有7個跨膜蛋白結構。這些受體分布在神經元的突觸后膜或者5-HT神經支配的神經末梢，通過偶聯的G蛋白把信號傳遞到細胞內。而5-HT3受體是由5個異構體亞基組成Na+-Ca2+通道。除了突觸后受體，5-HT有兩個突觸前自身受體，即5-HT1A和5-HT1B/1D。5-HT1A位于5-HT能神經元的細胞體，起負反饋作用；而5-HT1B/1D則位于神經末梢，起負反饋作用。當然，有些研究也發現5-HT2B也存在突觸前膜，起調節5-HT的釋放作用。

1.5-HT1A受體

5-HT1A受體在邊緣系統（如海馬和杏仁核）、側間隔、中縫核組織高表達。而在大腦皮質、基底核（如紋狀體）、丘腦核下丘腦的濃度比較低。5-HT1A受體不僅存在突觸后膜，而且存在中縫核神經元自身受體來調節5-HT的釋放。

眾所皆知，激活5-HT1A受體可以改善多巴胺神經元受損導致的錐體外系癥狀。其機制可能是促進多巴胺神經元釋放多巴胺、減少皮質-紋狀體谷氨酸能神經元釋放遞質和調節多巴胺D2受體的興奮性等。

（1）大量的研究發現5-HT1A受體參與認知功能的調節：早期研究發現，5-HT1A受體被完全激活后，認知功能發生了改變。激活突觸后膜的5-HT1A受體可導致認知功能下降，而激活突觸前膜5-HT1A受體可以改善認知功能。進一步研究發現，激活突觸前膜5-HT1A受體可以減少5-HT神經元釋放5-HT，從而減少突觸后膜5-HT3受體和5-HT6受體對認知功能的負調控。另外近期研究發現，激活5-HT1A受體導致認知功能下降還有如下可能機制：①抑制基底前腦膽堿能和/或谷氨酸能神經元；②抑制海馬和皮層神經元活性；③海馬區膽堿能遞質的釋放。所以，5-HT1A受體部分激活劑或者拮抗劑似乎可以通過促進海馬區膽堿釋放提高前腦底部和海馬區神經元興奮性以改善認知功能。5-HT1A受體部分激動劑（例如坦度螺酮和丁螺環酮）也已被證實可以減輕精神分裂癥患者的認知損害。盡管有些研究證明，通過激活突觸后5-HT1A受體可以改善認知功能損害，但是目前仍沒有得到共識，仍需要進一步研究來揭示5-HT1A受體對認知功能的影響。

（2）5-HT1A受體對情緒影響：作用在5-HT1A受體的藥物已經用于焦慮和抑郁疾病治療。大量研究證實，在動物模型中，激活5-HT1A受體具有抗焦慮和抗抑郁效果。在5-HT1A受體敲除的小鼠中，焦慮和抑郁癥狀明顯增多。相反，過度表達5-HT1A受體的小鼠顯示焦慮行為減少。過度表達5-HT1A受體類似于刺激5-HT1A受體，可以減輕焦慮和抑郁癥狀。盡管中縫核神經元含有5-HT1A自身受體（也就是突觸前受體），但是大量研究證實，突觸后的5-HT1A受體可進行焦慮癥狀的調節。在邊緣系統區域內注射5-HT1A受體激動劑可產生抗焦慮作用；另外，減少突觸前膜5-HT1A自身受體并影響5-HT1A受體激動劑對焦慮的治療效果；最后，在5-HT1A受體敲除小鼠中，在前腦組織特異性（海馬和皮層）表達5-HT1A受體可減輕焦慮癥狀。這些研究充分證實了突觸后的5-HT1A受體參與焦慮癥狀的控制。

激活5-HT1A受體也具有抗抑郁的作用。研究發現，抗抑郁的機制可能主要通過激活突觸前膜5-HT1A自身抗體來實現，部分如同5-HT再攝取抑制劑的作用機制。反復給予5-HT1A受體激動劑藥物，使得中縫核處5-HT能神經元的突觸前膜受體下調或者失活，使得5-HT1A前膜受體的自身抑制功能減弱，從而導致了5-HT能系統持續被激活。因此，在5-HT1A激動劑、5-HT再攝取抑制劑和其他激動劑中，弱化突觸前膜5-HT1A自身受體負反饋抑制效果是抗抑郁癥狀的共同機制。

通過激活5-HT1A受體來實現抗焦慮癥狀的治療明顯優于傳統的苯二氮類藥物抗焦慮作用。因為傳統的苯二氮類藥物作用廣泛，特異性、選擇性差，副作用明顯。所以，它更適合用于老年帕金森病患者。

另外，研究發現，5-HT1A受體激動劑具有神經保護作用，減輕MPTP介導的多巴胺能神經元損失。有報道，在不同動物研究中5-HT1A受體激活劑可以減輕眩暈和嘔吐癥狀。

2.5-HT2受體

5-HT2受體介導的信號與細胞內的鈣離子/鈣調蛋白和蛋白激酶C相關。5-HT2受體一般分為3個亞型，即5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。眾所皆知，5-HT2受體抑制劑可以減輕錐體外系癥狀和拮抗D2受體激活劑導致的精神癥狀。通過抑制黑質多巴胺能神經元和紋狀體多巴胺神經能末梢的5-HT2受體，來增加紋狀體多巴胺的釋放，進而改善帕金森病癥狀。盡管目前關于5-HT2受體亞基對帕金森病的作用還沒有統一的結論，但是有研究發現，抑制5-HT2A受體和5-HT2C受體具有抗帕金森病癥狀的作用。

（1）5-HT2受體對認知損害的影響：盡管目前5-HT2受體對認知損害的影響的數據并不多，但是動物實驗研究發現，5-HT2受體激動劑可以誘導認知功能損害，而5-HT2受體抑制劑可以減輕認知功能損害。其中機制可能是通過調節大腦皮層谷氨酸能神經傳遞來實現的。

（2）5-HT2受體對情緒的影響：動物實驗已經證實了5-HT2受體抑制劑治療各種精神癥狀，包括抑郁、焦慮、精神分裂癥和睡眠障礙。尤其5-HT2受體抑制劑的抗抑郁效果不僅在動物得到證實，而且患者也得到證實，其能改善帕金森病患者的抑郁癥狀。5-HT2受體在大腦皮層的表達非常豐富，而大腦皮層可以投射到大腦的多個皮層下結構，包括情緒中樞的伏隔核（nucleus accumbens）、杏仁核、海馬和下丘腦。因此調節5-HT2受體可以影響到情緒中樞。因此通過激活5-HT2受體可誘導焦慮和抑郁癥狀，而抑制5-HT2受體可以減輕焦慮和抑郁。其中，在長期慢性抗抑郁或者抗焦慮藥物（如5-HT再攝取抑制劑），下調5-HT2A受體和5-HT2C受體是其發揮抗焦慮和抗抑郁作用的主要機制。

（3）5-HT2受體對精神癥狀的影響：5-HT2受體存在于大腦皮層，并且參與精神分裂癥和精神疾病的發病。激活5-HT2受體可導致精神分裂癥陰性癥狀（如快感缺失、冷漠、情感退縮），也可導致藥物源性精神癥狀（如幻覺、妄想和興奮）。相反，抑制5-HT2受體可以改善帕金森病患者多巴胺能介導的精神癥狀。同樣，最近研究發現，抑制5-HT2受體可以改善帕金森病患者的精神癥狀，而不惡化患者的運動癥狀。

3.5-HT3受體

5-HT3受體是由5個異構體組成的陽離子Na+和Ca2+通道。因此5-HT3受體被激活后，去極化突觸后膜、興奮靶神經元。5-HT3受體也存在于膽堿能神經元和谷氨酸能神經元的神經末梢，調節神經遞質的釋放。研究證明，5-HT3受體在調節嘔吐反射起重要作用；所以通過抑制5-HT3受體可以減輕眩暈和嘔吐。

在中樞神經系統中，5-HT3受體參與焦慮和抑郁癥狀的調節。以前的研究顯示5-HT3受體抑制劑可以減輕D2受體誘導的精神癥狀，具有治療帕金森病的功效。許多研究顯示5-HT3受體拮抗劑可以提高動物的認知功能、減輕認知缺陷。盡管5-HT3受體拮抗劑治療帕金森病仍需要進一步臨床研究，但是目前研究提示5-HT3受體拮抗劑可能在改善認知上具有運用前景。5-HT3受體改善認知的機制可能通過增加皮層神經元乙酰膽堿的釋放。因此，5-HT3受體拮抗劑可能成為治療帕金森病非運動癥狀的藥物。

4.5-HT4受體

5-HT4受體在海馬和基底節（如：紋狀體）高水平表達，而在大腦皮層、內側隔和杏仁核則為中等量表達。以前研究顯示在動物模型中，5-HT4受體激動劑可以提高認知功能，而5-HT4受體抑制劑損害了認知能力。5-HT4受體在記憶的獲取和鞏固中起很重要作用。盡管機制仍不是很清楚，刺激5-HT4受體可以促進乙酰膽堿的釋放。因此，盡管需要進一步的臨床研究，但是5-HT4受體激動劑可能對帕金森病的認知功能損害具有保護作用。

5.5-HT6受體

5-HT6受體與Gs蛋白偶聯，興奮后把信號傳遞給cAMP-PKA下游信號。5-HT6受體主要在大腦中表達，尤其在大腦的基底節區（例如紋狀體和伏核）、邊緣系統，皮層中5-HT6受體特別豐富。經過免疫化學研究發現，5-HT6受體大多數表達在GABA能神經元中，并且與精神分裂癥和阿爾茨海默病的精神情緒、進食障礙和認知下降有關。

由于5-HT6受體在紋狀體大量表達，所以5-HT6受體拮抗劑被認為具有減輕抗精神藥物所致的錐體外系癥狀的作用。由于5-HT6受體在紋狀體膽堿能中間神經元表達，所以5-HT6受體激活可以易化或者促發錐體外系癥狀。因此5-HT6受體抑制劑可以抑制紋狀體膽堿能中間神經元的活化，進而減輕錐體外系癥狀。

在5-HT6受體過表達的轉基因動物中，動物的學習行為是有缺陷的。而這種缺陷可以通過抑制5-HT6受體的mRNA得到改善的。另外，有些研究證實5-HT6受體拮抗劑可以減輕蕈毒堿乙酰膽堿抑制劑誘導的健忘癥。抑制5-HT6受體而獲得改善認知的作用可能是通過調節GABA中間神經元的作用實現的。當然，我們也應該注意到5-HT6受體抑制劑可能誘發或者惡化患者的抑郁癥狀，因為激活5-HT6受體具有抗抑郁功效。

此外，其他5-HT受體（如5-HT5受體和5-HT7受體）對錐體外系的調劑作用不明顯。盡管有些研究提示5-HT7受體和5-HT1B/1D受體參與認知功能的調控，但是相關研究信息非常有限。

綜上所述，根據不同的5-HT受體的特性，選擇性的激活5-HT1A受體和抑制5-HT2受體，除了可以改善帕金森病的運動障礙，還可以提高帕金森病患者的認知、改善情緒障礙和精神癥狀。

（三）腎上腺素的受體

20世紀80年代Cash等人就開始研究腎上腺素的受體和帕金森病的關系。他們發現在伴有癡呆的帕金森病患者中，腎上腺素α1和β1受體的密度是增加的，而α2受體密度是降低的。進一步研究發現，在前額區和殼區的微血管中，腎上腺素能α1受體是下降的。隨后研究發現，腎上腺素α1受體在突觸體中的表達是增加了，而腎上腺素β受體在突觸體和微粒體的含量也是增加的。Visanji等研究發現，腎上腺素α1受體的抑制劑可以減輕MPTP和L-DOPA誘導的獼猴異常活動，這些提示腎上腺素α1受體參與多巴胺能神經元變性。另外Belujon等研究發現，激活大鼠的丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）中腎上腺素α1和α2受體可以減輕6-OHDA損傷的活動異常，這些提示腎上腺素α1和α2受體參與丘腦底核神經元的調節。

（四）乙酰膽堿受體

很多研究已經證實了乙酰膽堿受體跟阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）具有相關性。但是乙酰膽堿受體跟帕金森病的關系的研究還是很有限。Ward等研究發現，煙堿乙酰膽堿在黑質紋狀體區域表達豐富，這也許與帕金森病的發病有關。Meyer等研究發現，α4β2-nAChRs在帕金森病患者中含量明顯下降，這也許與帕金森病認知下降相關。Oishi等研究發現，與正常人相比較，帕金森病患者腦干和前皮層的nAChRs受體明顯下降。Rinne和他的同事對帕金森病患者的尸體解剖研究發現，整個大腦的煙堿受體表達下降。

（五）NMDA受體

在帕金森病中認知功能下降中，與NMDA受體的關系的研究非常少。有研究發現，在帕金森病大鼠中，6-OHDA誘導的焦慮狀態可以下調海馬、杏仁體和尾殼核區域的NMDA受體。而辛伐他汀可以減輕焦慮狀態和恢復NMDA受體的水平。在給予辛伐他汀后，焦慮和NMDA受體水平上調，并且伴隨NMDA抗炎反應的出現，這些提示NMDA受體跟抗焦慮相關。有些研究發現，在帕金森病動物模型或者帕金森病患者尸檢中發現NMDA受體表達是發生改變的。但是有些結果是相互矛盾的。Wullner等研究發現，在帕金森病大鼠中，6-OHDA損傷后的丘腦中的NMDA受體是升高的。但是Meoni等對帕金森病患者進行尸檢后發現，NMDA受體在紋狀體、前額葉區域是減少的。這些矛盾結果目前為止仍是個謎，需要更進一步研究。

由此可見，與帕金森病關系密切的遞質有多巴胺、5-HT、腎上腺素、乙酰膽堿和谷氨酸等。它們在腦中發揮著重要作用，最后表現為帕金森病的運動障礙、焦慮或抑郁癥狀、精神異常和記憶力異常等改變。在帕金森病的治療中，需要有整體觀來管理帕金森病患者，通過各種神經遞質的調節來更好改善帕金森病癥狀。

二、路易體癡呆

相關研究發現，多種神經遞質參與DLB的病理生理過程。這些神經遞質中最為主要的是膽堿能遞質。

（一）膽堿能遞質

腦內膽堿能神經元的丟失和膽堿乙酰基轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的下降是DLB重要的神經遞質改變。膽堿能活性的下降不僅存在皮質，而且存在于基底節區核團和腦橋腳通路。有研究發現，相對于沒有視幻覺的DLB患者，有視幻覺的DLB患者顳葉皮質的某些腦區中ChAT活性有明顯的下降。另外，丘腦（尤其網狀結構）的膽堿能活性下降，這與患者的注意力障礙和/或意識改變相關。另有研究發現，DLB在顳葉的膽堿M1受體相對保留或者升高。這可以解釋使用膽堿系統激動劑可以治療DLB。此外，有研究發現，在DLB患者的黑質中煙堿結合力顯著下降。而且在DLB患者的顳葉皮質中煙堿的結合力明顯下降。在煙堿的受體中，a7亞基在DLB也是下降的。而a7亞基的異常可以影響幻覺。另外，a7亞基可以誘導谷氨酸遞質的釋放。

（二）其他神經遞質

在臨床治療中，DLB對左旋多巴的反應性沒有帕金森病敏感，這些提示DLB在多巴能系統異常方面有別于帕金森病。有研究發現，DLB的腦部尾殼核中D2受體水平比帕金森病下降17%。

此外，有些研究發現，5-HT水平在DLB的丘腦、新皮質和額葉皮層明顯下降。另外，有研究發現，在DLB的海馬區和內嗅皮質區，谷氨酸受體減少，而谷氨酸轉運蛋白沒有明顯改變。

三、進行性核上性麻痹

有研究表明顱腦中間神經元的苯二氮受體參與PSP的病理生化過程。

Cotter C等研究顯示，PSP患者在給予唑吡坦（苯二氮類受體1激動劑）藥物治療后，患者的運動技巧、運動靈巧和眼球的掃視活動能力得到改善。另外，Chang AY等運用12.5mg的緩釋唑吡坦治療一位73歲女性患者后，發現患者語言能力、面部表情和運動技巧得到提高，并且能維持5個小時的改善時間。這提示了γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid-ergic，GABAergic）的遞質與PSP的運動障礙有關。

四、皮質基底節綜合征

皮質基底節綜合征（corticobasal syndrome，CBS）是一種罕見的神經變性疾病，因為該病的異質性的特點，給研究其神經化學帶來很大的挑戰。運用PET、SPECT和經顱磁刺激研究（TMS），發現突觸前的多巴胺能、與皮層相互聯系的膽堿能參與CBS。功能影像學和TMS研究顯示，GABA能、毒蕈堿能和多巴胺能神經系統參與CBS的病理過程。

五、多系統萎縮

近期研究發現，5-HT和兒茶酚胺參與MSA的疾病病理生理過程。在神經病理研究中發現，MSA患者腦中自主神經中樞核團神經元廣泛丟失。這些核團包括脊髓中間外側細胞柱（IML）神經核團、延髓腹外側區（VLM）的兒茶酚胺能神經元和中縫大核、蒼白中縫核及延髓腹外側區的羥色胺能神經元。Tada M等對MSA患者腦部進行病理檢測發現脊髓的IML、延髓的兒茶酚胺能和5-HT能神經系統在MSA早期就參與了MSA的病理過程。而與呼吸和心血管相關的延髓5-HT神經元與MSA的猝死有關。Ozawa T等運用5-HT再攝取抑制劑能有效緩解MSA患者聲門的狹窄。

由此可見，5-HT遞質對MSA患者的自主神經功能的調節具有重要的作用。這也為我們的臨床治療MSA提供一種方向。

帕金森病和帕金森綜合征是神經退行性疾病重要的組成成員。在這些疾病的發展過程中可能有多種神經遞質參與過程。通過對神經遞質的研究，為這些疾病的病理生理機制提供重要的信息，也為這些疾病的治療提供重要的參考。

（黃天文 葉欽勇）

參考文獻

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