第五章　帕金森綜合征病理學

帕金森綜合征（Parkinson syndrome，PS）是一組臨床表現復雜的疾病綜合征，除原發性帕金森病（Parkinson disease，PD）外，還包含其他原發性神經變性病，如皮質基底節變性（corticobasal degeneration，CBD）、進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）和路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等，以及由藥物、中毒、代謝性疾病或腦血管事件等導致的繼發性帕金森綜合征。本文將分為兩個部分，分別對帕金森病和其他帕金森綜合征的病理學特征進行介紹。

一、帕金森病的病理學特征

1817年，James Parkinson首次描述了帕金森病。1871年，Meynert發現基底節在運動障礙疾病中起關鍵作用。1895年，人們在帕金森病患者的腦內發現了黑質的變化。然而，黑質這一部位在帕金森病發病機制中的重要作用，直到1919年才被充分認識。Tretiakoff除發現黑質的病理改變外，還在黑質觀察到了路易小體（Lewy body）。二百年來，人們對帕金森病的病理學有了更深刻的認識，其病理特征包括兩個主要方面：含有黑色素和多巴胺的神經元退化所造成的黑質脫色素；及在黑質和其他腦區的路易小體的形成，如藍斑核和部分皮質區域。

帕金森病一個重要的病理特征是黑質的多巴胺能神經元丟失，以腹外側黑質最為顯著，該處的多巴胺能神經元發出纖維投射到背側紋狀體。臨床-病理關聯研究（clinicalpathological correlation studies）發現，該區域的中至重度多巴胺能神經元丟失可能是引起帕金森病運動癥狀的原因，尤其是進展期帕金森病的運動遲緩和肌強直。近期病理學研究發現，帕金森病早期便有黑質神經元中等程度的丟失，但此時部分多巴胺能神經元的損傷是可逆的。除黑質外，藍斑核、Meynert基底核、腳橋核、中縫核、迷走神經背核、杏仁核和下丘腦等區域也有神經元丟失。

帕金森病的另一病理特征是路易病理（Lewy pathology）。蛋白質異常折疊后聚集沉積是神經退行性疾病的共同特征，帕金森病也不例外。可根據主要病理蛋白類型的不同，將神經退行性疾病進行分類。帕金森病的主要病理蛋白是α-突觸核蛋白（α-synuclein），由SNCA基因編碼。若SNCA基因突變，則可引起單基因遺傳性帕金森病。α-突觸核蛋白的結構如果發生錯誤折疊則不易溶解，易在神經元內聚集、沉積形成路易小體，進而形成路易神經突（Lewy neurites）。路易小體不僅僅存在于腦部，也見于脊髓和外周神經系統，包括迷走神經、交感神經節、心臟神經叢、腸神經系統、唾液腺、腎上腺髓質、皮膚神經和坐骨神經等。

研究顯示，路易小體以一種特定的播散模式在神經系統內蔓延。Braak等將這種模式分為6個階段，自外周神經系統起始，在腦內則由底部向頂端逐漸進展至整個中樞神經系統（表5-1）。Braak模型所描述的病理進展模式，在一定程度上解釋了帕金森病臨床表現的發展過程。具體而言，階段1和階段2與帕金森病的運動前癥狀相對應；黑質的多巴胺能神經元丟失發生在階段3，與帕金森病的運動癥狀相對應；階段4～6與進展期帕金森病的非運動癥狀相對應，如帕金森病的認知損害和分布與大腦皮質的路易小體沉積密切相關。關于非運動癥狀與Braak模型之間的關系，未來還需要更多的研究來探討。需要指出的是，Braak模型所描述的病理進展模式僅能解釋部分帕金森病患者的臨床表現，尚不能解釋全部患者的發生發展規律。

路易小體是帕金森病的生物學標記物，也被認為是多巴胺能神經元丟失的原因。然而，近年來的研究表明，帕金森病的神經退行性變似乎并非由路易小體引起這么簡單。一方面，α-突觸核蛋白可以形成多種類型的聚集體，包括小的點狀或細長的線狀結構、非常小的突觸前沉積物（very fine presynaptic deposits），以及由2～100個α-突觸核蛋白單體構成的可溶性寡聚物。各種類型的α-突觸核蛋白聚集體都有可能對帕金森病的神經退行性病變起重要作用，尤其是α-突觸核蛋白寡聚體，對神經元具有毒性。另一方面，除α-突觸核蛋白聚集體以外的其他細胞內蛋白質包涵體，在帕金森病患者腦內也不少見。比如，阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的標志性病理蛋白包涵體，β-淀粉樣蛋白聚集和含tau蛋白的神經纖維纏結，在帕金森病患者腦內也可見到，且其分布與AD患者相似。伴有癡呆的帕金森病患者中，約50%患者具有上述病理改變，此類患者腦內的路易小體含量更多，癡呆癥狀的出現也更早。此外，盡管路易小體是單基因帕金森病的病理標志，但并非所有帕金森病患者都有路易病理。神經病理學研究發現，大部分parkin相關的帕金森病患者都沒有路易小體這一病理改變，小部分LRRK2突變的帕金森病患者也是如此。這些研究表明，帕金森病的病理特征，除路易小體外，還包含其他類型的α-突觸核蛋白聚集體以及α-突觸核蛋白以外的蛋白質包涵體；且路易小體并非帕金森病必需的病理改變。

神經炎癥是帕金森病的另一病理特征。在帕金森病患者體內，由星型膠質細胞和小膠質細胞介導的腦內炎癥反應，即膠質細胞過度增生，雖已廣為人知，但卻沒有得到足夠重視。星形膠質細胞和小膠質細胞均參與細胞外碎片的清除，這有利于神經元的存活。小膠質細胞活化后釋放營養因子，比如腦源性神經營養因子和膠質細胞源性神經營養因子，但同時也釋放有害的活性氧和活性氮類物質以及促炎因子。因此，神經炎癥的總體效應，是利大于弊還是弊大于利，還有待進一步研究。

二、其他帕金森綜合征病理學特征

（一）血管性帕金森綜合征

血管性帕金森綜合征（vascular parkinsonism，VP）是繼發性帕金森綜合征的一種。1929年Critchley首先描述并將其命名為動脈硬化性帕金森綜合征（arteriosclerotic parkinsonism）。隨著臨床病理學研究進展及CT和MRI等影像技術的發展，血管因素在帕金森綜合征中的作用逐漸得到認可。目前認為血管性帕金森綜合征有兩種類型：①黑質或黑質紋狀體通路的腦梗死或腦出血導致的偏側帕金森綜合征；②廣泛腦白質病變引起的“下半身帕金森綜合征”，以起步困難、步基增寬、小碎步和運動凝滯為主要表現。

血管性帕金森綜合征病理學特征是存在血管因素所致的腦損傷，主要為缺血，出血較為罕見；主要累及皮質下腦白質、基底節區、丘腦和中腦。血管病理改變主要為脂質玻璃樣變性等小動脈硬化；腦組織病理改變主要為腔隙（lacune）狀態及腦白質損害，可伴有嚴重的少突膠質細胞脫失。目前血管性帕金森綜合征病理學診斷尚缺乏統一的標準，與帕金森病的區別是，血管性帕金森綜合征既沒有嚴重的中腦黑質多巴胺能神經元脫失，也沒有路易小體形成。

其他引起血管性帕金森綜合征的少見病因，如伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、皮質下動脈硬化性腦病（Binswanger病）、炎性血管病和Fabry病等特殊類型腦小血管病則各有不同的病理特征。

（二）進行性核上性麻痹

進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是常見的非典型帕金森綜合征，有多個亞型，最常見的亞型是進行性核上性麻痹Richardson綜合征型（PSP-RS），其他非典型變異型進行性核上性麻痹包括進行性核上性麻痹帕金森綜合征型（PSP-P）、進行性核上性麻痹進展性凍結步態型（PSP-PGF）、進行性核上性麻痹皮質基底節綜合征型（PSP-CBS）、進行性核上性麻痹言語障礙型（PSP-SL）、進行性核上性麻痹額葉癥狀型（PSP-F）和進行性核上性麻痹小腦共濟失調型（PSP-C）等。

PSP是一種由4個重復區的tau蛋白（4R tau）異常聚集導致的具有獨特病理學特征的4R tau蛋白相關疾病，其各個亞型的病理特征相似卻又不完全相同，核心病理改變是神經原纖維纏結（NFTs）和/或神經氈細絲（NTs），主要位于腦干神經核團、基底神經節和額葉皮質。此外，與帕金森病相似，黑質和腹側被蓋區的多巴胺能神經元丟失也見于PSP。與PSP-RS相似，PSP-P病理損傷最嚴重的區域也是黑質和丘腦底核，但其大腦皮層、腦橋、尾狀核、小腦齒狀核和小腦白質等部位受累程度相對較輕。與PSP-RS相比，PSP-PGF亞型的蒼白球、黑質及丘腦底核區域的神經元丟失和萎縮更為嚴重，但運動皮質、紋狀體、齒狀核、腦橋核及小腦區域的tau蛋白沉積相對較少；而PSP-CBS型的額中部和頂葉皮質的tau蛋白沉積更多，運動皮質受累則相對較輕。從中不難看出，各個亞型的臨床表現與其不同的病理改變之間密切相關。

（三）皮質基底節變性

皮質基底節變性（corticobasal degeneration，CBD）也是一種4R tau蛋白相關疾病，tau蛋白染色陽性神經元廣泛存在于皮質、基底節、間腦和腹側腦干的灰質和白質中。其主要病理特征為局部皮質萎縮、神經元氣球樣變、黑質變性。中央溝前后的皮質萎縮明顯，主要包括額葉后部和頂葉皮質，顳葉和枕葉皮質損傷相對較輕。皮質運動和感覺支配區嚴重受累，皮質脊髓束繼發變性。皮質萎縮通常不對稱，癥狀嚴重一側肢體對側的皮質萎縮更明顯。不過，以癡呆或失語為主要表現的患者，其額葉和顳葉受累更明顯，且更對稱。受累皮質內的正常結構破壞，細胞分層不清，神經元大量丟失，以及廣泛的纖維性膠質增生。受累神經元以第3，5和6層皮質的中型和大型錐體細胞為主，細胞核呈偏心位，尼氏體無法檢出。黑質也有明顯萎縮，其外側三分之二區域內色素細胞丟失伴膠質增生。氣球樣變神經元被認為是CBD和Pick病的特征性病理表現，不過，PSP、AD、額顳葉癡呆和CJD中也可見到氣球樣變神經元，因此，氣球樣變神經元并非CBD的特征性表現。

CBD和PSP這兩類疾病的病理特點和臨床表現相似，常常難以區分。大多數情況下，CBD患者的tau蛋白病理改變主要分布在前腦區域，而PSP患者的tau蛋白病理改變則多分布于后腦區域。然而，一些臨床表現不典型的患者其病理改變也不符合這些規律。能夠真正區分兩者的病理特點是其星型膠質細胞的病理變化。其中，病理性星型膠質細胞成團塊狀分布是CBD的典型病理特點，而PSP患者腦內的病理性星型膠質細胞成簇狀聚集。

（四）多系統萎縮

多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）有兩種臨床亞型，以帕金森綜合征為突出表現的臨床亞型被稱為MSA-P型，以小腦共濟失調為突出表現者則稱作MSA-C型。MSA目前被認為是一種少突膠質細胞α-突觸核蛋白病，其病理學特征是在少突膠質細胞胞質內出現以α-突觸核蛋白為主要成分的包涵體，廣泛分布于黑質-紋狀體系統、橄欖腦橋小腦、大腦皮質、脊髓中間外側核等區域，其分布密度與神經變性程度和病程相關。2005年推出了新的病理分級標準，可量化評價少突膠質細胞胞質包涵體密度和神經變性程度。

（五）其他

從事有身體接觸性競技項目的運動員，在其競技生涯后期或結束期普遍患有各種功能障礙性疾病，如帕金森病、癡呆和語言功能障礙等，發病年齡在30～43歲。通過病歷調查發現，這些運動員患者的腦部均在運動中受過反復撞擊，具有輕型腦損傷史。運動員群體具有的這種因重復性腦損傷造成的臨床癥狀統稱為慢性創傷性腦病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）。CTE患者大體病理改變包括：腦重量減輕，以額葉和顳葉前部為主的腦灰質和白質萎縮，側腦室和第三腦室擴大，透明隔空腔、穿孔、丘腦、海馬和乳頭體萎縮，胼胝體變薄，黑質和藍斑的去色素化等。顯微鏡下可見神經軸突萎縮、Aβ斑塊沉積、TDP-43陽性神經突起、磷酸化Tau病變、星形膠質細胞增生等，其中大腦皮層腦溝深部血管旁成簇狀不規則分布的磷酸化tau蛋白，是CTE不同于其他神經退行性疾病的特異性神經病理改變。

關島帕金森-癡呆-復合征（Guam Parkinson-Dementia complex，Guam PDC）是20世紀40年代后在西太平洋關島發現的一種疾病。多在中年緩慢發病。一般先出現帕金森綜合征伴有癡呆，繼之出現肌萎縮側索硬化。病理可見皮質變薄，以海馬和海馬旁回顯著。側腦室和第三腦室輕度擴大，黑質細胞色素脫失明顯。鏡下可見皮質神經元丟失和神經纖維纏結，tau蛋白和ApoE染色呈免疫陽性。

三、總結

簡單而言，帕金森綜合征是在臨床表現上與帕金森病部分或全部相似的多個疾病的總和，帕金森病只是其中的一種。不同帕金森綜合征的病理學特點差異很大，除血管性帕金森綜合征外，可根據其病理性聚集的蛋白分為α-突觸核蛋白病和tau蛋白病兩大類。除帕金森病外，MSA也是一種α-突觸核蛋白病，其標志性病理特征是沉積于膠質細胞內的α-突觸核蛋白包涵體。帕金森綜合征中最常見的tau蛋白病是PSP，常常需要與CBD相鑒別。CTE和Guam PDC均可表現為伴有癡呆的帕金森病樣癥狀，兩者均為tau蛋白病。此外，除α-突觸核蛋白和tau蛋白，還有一種TDP-43蛋白病，也與帕金森綜合征有關。

綜上所述，帕金森綜合征不僅在臨床表現上相近，在病理特征上也有交叉和重疊，但又各具特點。目前臨床上對帕金森綜合征的診斷和鑒別診斷還不盡完善，結合病理學研究進展，積極尋找可靠的生物學標記物，對提高帕金森綜合征的臨床診治水平十分重要。

（寇 梁 王 濤）

參考文獻

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