孕婦24歲，單胎，孕17 ⁺⁵周，無特殊病史，無創基因檢查無異常，系統超聲未發現心外畸形。

（1）未檢測到與疾病相關的意義明確的致病性拷貝數變異。

（2）檢測到疾病相關基因突變，疑似致病基因變異位點如表2-1。

（3）檢測結果說明：單基因變異：本次檢測在 NOTCH1基因上檢測到雜合變異，變異位于25外顯子經典剪接位點-2位；該變異在對照人群數據庫未見收錄（Exac、1KGP、ESP6500），提示該變異為不常見良性變異；預測該變異可能導致剪接異常而易被無義介導的mRNA降解，或轉錄翻譯出異常產物。綜合以上判斷，該變異為可能致病變異。本次檢測顯示胎兒母親攜帶相同變異，但無臨床表型，提示其為不完全外顯可能。 NOTCH1基因變異外顯不全的相關報道已經在多篇文獻中有報道（PMID:25963545）。 NOTCH1是CHD明確的致病基因之一，尤其是左心室流出道相關異常（PMID:26820064）。

該病例為典型的左心發育不良綜合征，具有遺傳學異常證據，其致病基因 NOTCH1來自母親，母親無臨床表型，提示其為不完全外顯可能。產前超聲與病理解剖結果證實左心系統結構完整，但明顯發育不良。病理解剖能清晰顯示發育不良的二尖瓣及主動脈瓣，瓣葉發育短小，但無增厚改變、無閉鎖，狹小的左心室具備完整的流入道及流出道，這有別于單心室的心室殘腔或流出腔。由于左心室及主動脈發育不良，致升主動脈前向血流供應不足，主動脈弓可探及經動脈導管的逆向血流，屬于動脈導管依賴性先天性心臟病。此外，房間隔通道狹小，致胎兒期右向左分流減少，可能進一步加重左心系統發育不良。總之，該病例出生后只能進行單心室矯治，預后差。

　孕婦30歲，單胎，孕25 ⁺³周，無特殊病史，無創基因檢查無異常，系統超聲未發現心外畸形。

未檢測到與胎兒疾病相關的意義明確的致病性拷貝數變異及致病基因突變。

　該病例產前超聲顯示左心室橫徑偏細，但上下徑無典型左心室發育不良的超聲表現（左心室上下徑小于右心室上下徑的1/2）。因此，產前超聲未直接提示左心發育不良綜合征。但產前超聲明確診斷了主動脈發育不良，表現為主動脈從瓣環至弓部全程細窄。此外，產前超聲還發現房間隔通道血流受限。經病理解剖結果證實，除左心室及主動脈發育不良外，主動脈瓣與二尖瓣亦明顯發育不良，因此，該病例符合左心發育不良綜合征改變。此類病例在孕中期左心室發育不良程度相對較輕，但隨著妊娠增大，左心系統發育不良程度會逐漸加重，結局參照病例10與病例11，出生后只能進行單心室矯治，預后差。

　孕婦35歲，單胎，孕33周，無特殊病史，無創基因檢查無異常，系統超聲未發現心外畸形。

　該病例表現為二尖瓣閉鎖；左心室明顯發育不良，左心室橫徑和上下徑均顯著減小，左心室心肌增厚、回聲增強，組織病理學檢測結果證實左心室心肌明顯纖維化。該病例出生后只能行單心室矯治，預后差。此外，胎兒時期房間隔水平出現限制性左向右分流，提示預后差。

孕婦38歲，單胎，孕26 ⁺⁵周，無特殊病史，無創基因檢查無異常，系統超聲未發現心外畸形。

未檢測到與胎兒疾病相關的意義明確的致病性拷貝數變異及致病基因突變。

本病例病理解剖結果證實左心室形態相對較好，但室壁明顯肥厚，分析原因可能與合并室間隔缺損及主動脈弓閉鎖有關。心室平面的分流促進了左心室的發育，但由于主動脈弓閉鎖，心臟后負荷增加導致左心室心肌肥厚。病理解剖還證實了主動脈瓣及二尖瓣瓣葉發育不良，因此，該病例整個左心系統發育不良，符合左心發育不良綜合征的診斷，預后差。值得提出的是，主動脈弓縮窄或離斷可以單獨存在，也可以是左心發育不良綜合征或其他心臟病變的合并畸形。

孕婦35歲，G2P1，單胎，孕23 ⁺⁵周，無特殊病史，外院系統超聲提示胎兒復雜性先天性心臟病，小腦發育不良。無創基因檢測未見異常，唐氏篩查無異常。

超聲檢查結果提示胎兒心臟位置正常，為左位心。心尖由左心室構成，指向左側。靜脈-心房連接關系正常，但肺靜脈擴張，肺靜脈血流頻譜異常（圖2-34，視頻2-10）；心房節段發現左心房發育不良，房間隔通道受限，卵圓孔見雙向細窄分流（圖2-34、2-35）。房室序列連接關系正常，但左側房室瓣閉鎖（圖2-36，視頻2-11），而且，出現巨大的左心室-右心房通道（圖2-37，視頻2-12）。心室節段發現左心室室壁回聲增強、動度明顯降低（圖2-38）。心室-大動脈連接異常，表現為兩大動脈均從右心室發出（圖2-39A，視頻2-13），走行關系正常，主動脈位于肺動脈右后側，升主動脈發育不良、主動脈弓縮窄（圖2-39B，視頻2-14）。動脈導管舒張期血流消失（圖2-40）。

超聲診斷提示胎兒復雜性先天性心臟病：二尖瓣閉鎖、左心房及左心室發育不良、升主動脈發育不良、主動脈弓縮窄；右心室雙出口；左心室-右心房通道；房間隔通道受限；肺靜脈血流異常；左心室心內膜回聲增強、室壁動度降低，提示收縮功能降低；動脈導管舒張期血流消失，提示體循環血流量不足。

病理解剖學檢測：心臟位置正常，心尖部由左心室構成，指向左側；肺靜脈匯入左心房，肺靜脈擴張并血管壁增厚，左心房發育不良并左心房壁增厚；房間隔通道受限；二尖瓣閉鎖；左心室發育不良；升主動脈發育不良，主動脈弓縮窄。上下腔靜脈匯入右心房，右心房擴大，三尖瓣發育正常。Gerbode Defect（瓣上型）。右心室雙出口，主動脈位于肺動脈的右后方，肺動脈瓣下肌性圓錐，主動脈瓣-三尖瓣纖維連接區可見。左冠狀動脈發育不良，右冠狀動脈發育正常；動脈導管發育不良（圖2-41～2-54）。

X染色體（chrX:1-2700000）（Xp22.33）短臂末端2.7Mb拷貝數缺失，缺失區間包含 SHOX基因。

無論從病理解剖學還是從遺傳學來看，這均是1例極其罕見且極復雜的病例。

病理解剖經Paul M. Weinberg教授（The Cardiac Center at The Children’s Hospital of Philadelphia）會診確診。心臟大血管結構異常表型為二尖瓣閉鎖、左心房及左心室發育不良、升主動脈發育不良、主動脈弓縮窄、左冠狀動脈發育不良；右心室雙出口；左心室-右心房通道（Gerbode Defect，瓣上型）。繼發性改變有左心房高壓導致的肺靜脈血流往返、房間隔左向右分流。該病例從形態學上進行預后評估，出生后預后極差。

分析左心室壁變薄的可能因素：左冠狀動脈發育不良；左心室-右心房通道大量分流致左心室高容量負荷；左心室無流入道及流出道；左心室心肌發育不良。

遺傳學檢測到與胎兒疾病相關的致病性拷貝數變異— SHOX基因缺失。 SHOX基因缺失及致病突變可導致Leri-Weill綜合征（OMIM:127300）；該綜合征以身材矮小為基本特征。Decipher數據庫及ISCA數據庫收錄有數個與該胎兒缺失大小及區間相似的患者，涉及表型包括：身材矮小，智力低下；傳導性聽力障礙，身材矮小。有文獻報道1例Xp遠端缺失合并Xq遠端重復的患者，其表型復雜包括先天性心臟病、身材矮小、面貌異常等（PMID:27751420）。因此，該病例從遺傳學進行預后評估也是極差的。

孕婦34歲，單胎，無特殊病史，無創基因檢查無異常，系統超聲未發現心外畸形。

　孕25 ⁺³周，胎兒超聲心動圖檢查提示左心發育不良綜合征。超聲心動圖特征表現為肺靜脈擴張、卵圓孔左向右分流；二尖瓣狹窄；左心室發育不良，升主動脈管壁增厚（圖2-55，視頻2-15），合并雙上腔靜脈。孕30 ⁺⁶周，胎兒超聲心動圖檢查結果顯示除上述征象外，更加明確診斷升主動脈發育不良，而且，出現了主動脈弓舒張期反向血流（圖2-56、2-57）。孕34 ⁺⁵周，胎兒超聲心動圖檢查仍提示左心發育不良綜合征。左心室、二尖瓣、升主動脈發育不良進一步加重（圖2-58）。孕35周行剖宮產，新生兒超聲心動圖確診為左心發育不良綜合征。出生后第12天死亡。

本病例產前超聲四腔心切面提供了豐富的診斷信息，左心室狹小及二尖瓣舒張期血流充盈細窄直接提示左心室及二尖瓣發育不良，也最易辨識；房間隔水平限制性左向右分流及肺靜脈擴張提示前向血流受阻、左心房壓力增高、肺血管阻力較大，表明預后不良。再通過左心室流出道切面觀察到升主動脈發育不良，便明確診斷左心發育不良綜合征。該病例存在左上腔靜脈引流入冠狀靜脈竇，致冠狀靜脈竇擴張。擴張的冠狀靜脈竇壓迫左心房也可導致左心系統容量性縮小，表現為左心房、左心室縮小，主動脈偏細，此時需要與左心發育不良綜合征鑒別。但左心容量性縮小不會出現房間隔水平的左向右分流及肺靜脈擴張表現，若出現此表現，高度提示左心發育不良綜合征。