患者，男性，58歲。因“間斷頭暈伴多汗3個月，記憶力下降1個月，發作性四肢抽搐2天”于2017年11月6日收入院。

現病史：患者于入院3個月前間斷出現頭暈，暈沉感，與體位變化無關，不伴視物旋轉，無惡心、嘔吐，伴周身多汗，不伴發熱，無乏力、盜汗，未予診治。1個月前出現記憶力下降，講話時出現虛構現象，癥狀持續數分鐘好轉，此后未再發生類似情況。1周前出現定向力障礙，不認識親屬，不清楚自己所在位置，找不到路，伴有性格改變，癥狀時輕時重。入院2天前出現幻覺，表現為未持電話，卻有接聽已故親屬電話的動作，隨后出現意識喪失，雙眼上翻，四肢抽搐，呼吸急促，持續5分鐘后肢體抽搐好轉，但意識未完全恢復，情緒激動，喊叫打人。約1小時后情緒恢復平靜，對發作過程不能回憶。后就診于當地醫院，行腦電圖檢查可見發作性尖慢波活動，診斷為癇性發作，予苯妥英鈉0.1g/次，每日3次口服，之后意識喪失及肢體抽搐未再發作。自發病以來，睡眠常伴肢體活動及喊叫，內容多與工作相關，無墜床。進食量增加，睡眠增多，體重輕度增加。

既往史：否認肝炎、結核、瘧疾病史。否認高血壓、心臟病病史。否認糖尿病、腦血管疾病、精神疾病等病史。

個人史、婚育史、家族史：無特殊。

入院查體：T 36.5℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 120/67mmHg。全身皮膚較多汗，淺表淋巴結無腫大。心、肺、腹查體未見異常。神經系統檢查：神志清楚，言語流利。遠期記憶力正常，近期記憶力下降，時間定向力正常，地點定向力差，計算力下降，“100 ? 7 = 93，93 ? 7 =？”右側瞳孔直徑3mm，對光反射稍遲鈍，左側瞳孔直徑2mm，對光反射靈敏。雙眼球各方向活動充分，無眼震。雙側面紋對稱，懸雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中。四肢肌力5級，肌張力正常，雙側腱反射對稱減弱，雙側Chaddock征（+），雙側Babinski征（?）。雙側指鼻試驗及跟膝脛試驗穩準，深淺感覺正常。頸軟，Kernig征（?）。患者睡眠中面部和上肢有不自主運動。

輔助檢查（外院）：

2017年11月5日頭顱MRI（圖4-1）：雙側海馬異常信號，T ₁WI為稍低信號，T ₂WI為高信號。腦電圖：雙側顳葉、額葉發作性尖慢波活動。

認知功能障礙待查

自身免疫性腦炎？

病毒性腦炎？

血、尿、便常規正常。肝腎功能、甲狀腺功能未見異常。血鈉131.5mmol/L（正常范圍：135～148mmol/L），氯91.5mmol/L（正常范圍：96～108mmol/L），余電解質未見異常。血氨508μmol/L（正常范圍：< 80μmol/L）。腫瘤標志物：CA72-4 30.94U/ml（正常范圍：0～6.9U/ml），余腫瘤標志物未見異常。CRP 1.2mg/dl（正常范圍：< 0.8mg/dl），IgG 1 870mg/dl（正常范圍：748～1 560mg/dl），ESR 26mm/h（正常范圍：0～15mm/h），自身抗體全套均陰性。

認知功能檢查：MMSE 21分，MOCA 19分。

2017年11月9日腰穿：腦脊液（CSF）無色透明，初壓為85mmH ₂O，常規生化正常。涂片及培養未找到抗酸桿菌、真菌及細菌。細胞學檢查見極少量淋巴細胞及單核細胞，未見腫瘤細胞。血抗巨細胞病毒IgG抗體、風疹病毒IgG抗體及單純皰疹病毒Ⅰ型IgG抗體（+）；CSF上述病毒抗體均（?）。血及CSF抗Hu、抗Ri、抗Yo抗體均（?）。萊姆病IgG抗體（?）。

2017年11月7日頭顱MRI：雙側海馬體積未見異常，T ₁WI信號降低，FLAIR信號略增高。腦電圖：未見明顯尖波、棘波及慢波活動。

眼科檢查瞳孔及眼部未見明顯異常。

病史特點：①中年男性，以認知功能障礙及四肢抽搐為主要癥狀。亞急性起病，病程中無發熱，無外傷、感染、中毒等病史，無腦血管病的危險因素。②查體：存在認知功能障礙，雙側病理征陽性，右側瞳孔略大于左側，且對光反射略遲鈍。③頭顱MRI可見雙側海馬異常信號，腦電圖見發作性尖慢活動，血生化檢查血鈉稍低。腦脊液常規及生化未見異常。

定位診斷：認知功能下降，定位于雙側海馬；發作性四肢抽搐，腦電圖可見發作性尖慢波發放，定位于大腦皮質；雙側病理征陽性，定位于雙側錐體束；結合相關輔助檢查，定位于雙側海馬、大腦皮質。

定性診斷及鑒別診斷：

1．自身免疫性腦炎　急性或亞急性起病的中老年患者，以認知功能下降、精神行為異常及癲癇發作為主要表現時，需要考慮自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎是由于體內產生了針對神經元胞膜、突觸蛋白的抗體或抗腫瘤神經抗體而致病的一類疾病。根據抗體的部位分為兩類，一類是抗神經元表面受體的抗體，包括抗NMDAR抗體、抗GABA _B R抗體、抗LGI1抗體等，另一類是抗神經元細胞內抗原的抗體，包括副腫瘤神經綜合征抗體，如抗Hu、Yo、Ri等抗體等。不同類型的自身免疫性腦炎其癥狀有相同點，如認知功能障礙、精 神行為異常等，但也有其各自的特點，如抗NMDAR腦炎、GABA _B R腦炎以癲癇癥狀為主，而LGI1抗體腦炎主要表現為面臂肌張力障礙、低鈉血癥等。該患者表現為認知功能下降及低鈉血癥，睡眠中面部和上肢有不自主運動，需要考慮LGI1抗體腦炎的可能。本病確診需要檢測到相關抗體，但陰性也不能完全排除診斷，需要以后復查。

2．單純皰疹病毒性腦炎　可表現為認知功能下降、精神行為異常及癲癇發作，病變常累及一側海馬、顳葉內側及額葉底部，雙側同時受累較少見。病程中可有發熱，多有腦脊液白細胞數升高，以單核細胞為主，腦脊液用PCR技術可以檢測到單純皰疹病毒抗原。該患者無發熱、腦脊液細胞數正常，可能性不大。

建議：①完善自身免疫性腦炎相關抗體檢測；②完善全身PET/CT檢查。

外送協和醫院血液及腦脊液LGI1-Ab均陽性（1∶100），其他血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體（NMDAR-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1R-Ab、AMPA2R-Ab、GABABR-Ab和 DPPX-Ab）均為陰性。2017年11月14日行全身PET/CT檢查示左側海馬區代謝活性增高灶，未見全身惡性代謝異常區（圖4-2）。

2017年11月15日予以甲潑尼龍1 000mg/d沖擊治療，每3天減半量，逐漸遞減。治療2周后病情好轉，多汗癥狀較前減輕，睡眠中肢體不自主活動減少。1個半月后患者認知功能明顯改善，MMSE 26分（較前提高5分），MoCA 25分（較前提高6分），肢體不自主活動完全消失，虛構及癲癇未再發作，無多汗癥狀，血鈉恢復至正常水平。

2017年11月29日復查腰穿：腦脊液壓力150mmH ₂O，常規及生化正常。腦脊液中LGI1抗體轉陰，血液中LGI1抗體仍為陽性（1∶100）。

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）抗體腦炎（anti-leucine-rich glioma inactivated-1 antibody encephalitis）

常見的自身免疫性腦炎包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎、LGI1抗體腦炎、抗γ-氨基丁酸B型受體（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABA _BR）腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白 2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）相關腦炎和抗α-氨基-3-羧基-5甲基-4-異 唑丙酸受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）相關腦炎等。LGI1抗體腦炎是一種是以近記憶下降、癲癇、精神癥狀、低鈉血癥為特征性表現的自身免疫性腦炎，多累及海馬、島葉、杏仁核等邊緣系統。富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）是一種神經元分泌蛋白，它起著兩種癲癇相關蛋白ADAM22和ADAM23配體的作用，LGI1與突觸前ADAM22、突觸后ADAM23蛋白均有相互聯系，將抑制信號從突觸前膜傳給突觸后膜，在突觸傳遞以及突觸重塑過程中具有重要作用。

LGI1抗體腦炎多見于50歲以上人群，男性多于女性，急性或亞急性起病。主要的臨床表現包括：①認知功能障礙，主要表現為近記憶力下降，而遠期記憶力相對保留。定向力障礙突出，包括時間、地點、人物定向力等。②精神行為異常，表現為人格和行為障礙，如淡漠、易怒、焦慮、強迫行為、幻覺、偏執、抑郁等癥狀，部分患者還可能出現去抑制狀態或昏迷等意識障礙。③癲癇，53%的患者以癲癇起病，癲癇發作的類型可以有一種或多種，包括部分性癲癇發作，肌陣攣和全身性強直陣攣發作。約50%的患者有面臂肌張力障礙發作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS），表現為短暫性單側上臂痙攣和收縮，伴有同側的面部抽搐，發作時間多小于3秒，每天發作次數可達40～50次。FBDS可同時伴有其他肌張力障礙，抗癲癇治療對FBDS常常無效，免疫治療可使癥狀改善。④低鈉血癥，60%～80%的患者會出現低鈉血癥，常較頑固，難以糾正。持續性低鈉血癥可能提示LGI1抗體腦炎。低鈉血癥發生的機制可能是由于抗利尿激素的異常分泌所致，LGI1同時在下丘腦和腎臟均有表達。常規補鈉治療往往效果不佳，但免疫治療后低鈉血癥常可得到糾正。⑤自主神經功能障礙，如多汗、快速眼動期睡眠障礙、失眠、低體溫、唾液分泌過多、疼痛、進食異常、性功能障礙等癥狀均可出現。自主神經功能障礙可能與LGI1抗體影響了自主神經間突觸信號的傳遞有關。

頭顱MRI檢查主要在T ₂WI和FLAIR見到雙側海馬異常高信號，部分患者海馬的高信號可蔓延到杏仁核、島葉和紋狀體區。有些患者會出現單側海馬的異常。部分患者海馬的信號不高，僅表現為腫脹，而有些患者海馬的體積可能會縮小。有些患者早期MRI檢查無異常，但在后續的復查中會出現典型的腦炎表現。PET/CT發現海馬、基底節區葡萄糖代謝攝取明顯增加，呈現高代謝改變，有些患者可見低代謝異常。PET/CT較MRI更早期發現病灶。

腦電圖表現無特異性，可表現為一側或雙側顳葉癲癇樣放電，局灶或彌漫性慢波活動，部分患者腦電圖無異常改變。

實驗室檢查常無特異性發現，75%的患者腦脊液細胞和蛋白在正常范圍內，檢測到腦脊液LGI1抗體是確診的關鍵。LGI1抗體可能在疾病的早期為陰性，隨著病程延長會轉為陽性，因此對初次檢查為陰性，但臨床高度懷疑為LGI1抗體腦炎的患者需要隔幾日后復查抗體。LGI1抗體的滴度與病情的輕重相關，也可作為判斷疾病轉歸的標志。LGI1抗體腦炎很少合并腫瘤，血清腫瘤標志物通常正常。但也有個別LGI1抗體腦炎患者合并胰腺神經內分泌腫瘤、胸腺瘤、轉移性腹部間皮瘤等，因此對LGI1抗體腦炎患者應常規篩查腫瘤。

目前LGI1抗體腦炎尚缺乏統一的診斷標準。以下表現提示該病可能：中老人以急性或亞急性起病的認知和精神障礙，頑固性低鈉血癥，多汗，頻繁發生的FBDS，頭顱MRI發現雙側海馬T ₂WI高信號改變，PET/CT見海馬高代謝，確診需要檢測腦脊液IGI1抗體。LGI1抗體腦炎的鑒別診斷有：①單純皰疹病毒性腦炎，常累及顳葉內側、海馬、邊緣系統及島葉。任何年齡均可發病，多為急性起病，多伴有發熱，臨床表現有頭痛、意識障礙、精神異常，部分患者出現癲癇發作，也可有局灶性神經功能癥狀及體征，包括偏癱、偏盲、失語、感覺障礙、共濟失調等。腦電圖可見腦內彌漫性慢波活動，顳葉可有尖波、棘波等。頭顱MRI可在顳葉內側見T ₁低信號、T ₂高信號病灶。PCR檢查腦脊液中單純皰疹病毒抗原多為陽性，抗病毒治療有效。②副腫瘤性邊緣葉腦炎，LGI1抗體腦炎的臨床表現和副腫瘤性邊緣葉腦炎一樣，在鑒別診斷中應該考慮到。因為惡性腫瘤存在與否對疾病的預后影響很大，因此副腫瘤抗體的檢測和全身惡性腫瘤的篩查就至關重要。70%抗AMPAR相關腦炎合并有惡性腫瘤，30%～50% GABA _BR腦炎患者常合并小細胞肺癌，而LGI1抗體腦炎合并惡性腫瘤的比例不足10%。③克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD），多發于中老年人，亞急性起病，病變累及大腦皮質、基底節、小腦、錐體外系等多部位，表現為嚴重的進行性認知功能障礙，精神異常、人格改變、行為異常，伴有面部表情減少、震顫、活動緩慢、行走不穩、肌陣攣等。腦電圖可見典型的“三相波”或周期性活動。早期頭顱MRI彌散加權成像（Diffuse weight image，DWI）可見大腦皮質“鑲邊樣”高信號，中晚期在基底節區、小腦發現多發長T ₁、T ₂異常信號，腦萎縮明顯。腦脊液14-3-3蛋白陽性。④中樞神經系統血管炎，是一組累及中樞神經系統的炎性血管病，常與免疫異常相關。神經系統癥狀和體征呈局限性或彌漫性，多有頭痛、局灶性神經功能缺損和彌漫性腦損害癥狀。多數患者在影像學檢查上會出現廣泛的皮質和髓質損害，少見孤立性邊緣系統受累，增強后軟腦膜可出現強化。腦血管檢查可發現節段性動脈狹窄或閉塞。

LGI1抗體腦炎一線治療包括口服或靜脈應用糖皮質激素，靜脈滴注丙種球蛋白或兩種治療方法聯合使用。二線治療包括應用利妥昔單抗、環磷酰胺、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯。一線治療的有效率達到80%，平均開始改善的時間為2周。免疫治療后癲癇及FBDS癥狀好轉很快，但是認知功能恢復較慢。對于具體哪種免疫治療方法更有效，目前沒有確定的結論。

大多數LGI1抗體腦炎對免疫治療敏感，預后良好。但27%的患者會出現臨床復發，復發時間大多數為3年內。復發患者再次應用免疫治療后癥狀可以好轉。對免疫治療反應差和臨床復發是預后不良的預測因子。

本例患者為中年男性，亞急性起病，以認知功能下降伴發作性四肢抽搐為主要臨床表現，查體以認知功能障礙為主要特點，頭顱MRI見雙側海馬異常信號，腦電圖可見癲癇樣放電。且患者有低鈉血癥、多汗和自主功能障礙表現，睡眠中有面部和上肢的不自主活動，腦脊液的LGI1抗體（+）。經過免疫治療后，患者認知功能改善，多汗癥狀消失，低鈉血癥糾正，復查腦脊液LGI1抗體陰性，因此LGI1抗體腦炎診斷明確。

在臨床診療中，需要提高對自身免疫性腦炎的認識，對伴有頑固低鈉血癥的腦炎患者要考慮到LGI1抗體腦炎的可能性，盡早檢測相關抗體，早期診斷，早期應用免疫治療，改善患者預后。

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