患者，男性，15歲。因“發作性意識喪失、四肢抽搐19天”于2015年5月28日收入院。

現病史：患者于2015年5月9日在家玩電腦游戲時突發四肢抽搐并跌倒，雙眼上翻，呼之不應，頭轉向右側，牙關緊閉，持續4～5min后緩解。當天上述癥狀反復發作4次，即在當地醫院給予苯巴比妥0.1g/次，肌內注射，每8小時1次，第2天改為苯巴比妥0.1g/次，肌內注射，每12小時1次，第3天改為丙戊酸鈉緩釋片0.5g/次，每日2次治療，連用3天后停用，并給予甘露醇及對癥治療5天后出院。之后上述癥狀于5月17日發作1次，5月19日發作1次，5月27日發作2次。每次發作后均覺精神萎靡、乏力。發病以來，患者無發熱，無頭痛、頭暈，無耳鳴、耳聾，無二便失禁。一般狀況可，食欲、食量好，睡眠良好，體重無變化。大、小便正常。

既往史：患者4歲時癲癇發作4～5次，為復雜部分性發作，在當地醫院給予地西泮、丙戊酸鈉等治療，癥狀控制未再發作，之后未再口服抗癲癇藥物。否認甲狀腺功能亢進、干燥綜合征、類風濕關節炎等其他自身免疫性疾病。

個人史及家族史：無特殊。家族中無類似疾病患者。

入院查體：神志清楚，言語欠流利。表情淡漠，時間及地點定向力正常，計算力正常，無幻覺，記憶力正常。腦神經未見異常。右側肢體肌力4級，肌張力稍高，左側肢體肌力5級，肌張力正常，無肌萎縮。腱反射對稱，雙側病理征陰性。深、淺感覺正常，共濟運動正常。腦膜刺激征陰性。

癥狀性癲癇可能性大

血常規、肝腎功能及電解質正常。感染三項、乙肝兩對半均為陰性。血腫瘤標志物（CEA、AFP、CA125、CA153、CA199、PSA）、甲狀腺功能、血乳酸均未見異常。尿常規：蛋白質微量，余未見異常。腹部B超：肝、膽、胰、脾、雙腎未見異常。B超：雙側睪丸、附睪未見異常。

2015年5月28日頭顱MRI：正常。腦電圖：左側額、顳部可見慢波灶。

青少年男性，急性起病，臨床表現為癲癇大發作，考慮為癥狀性癲癇。①患者4歲時曾有癲癇發作，本次病情可能與4歲時的癲癇病史有關，也可能無關；②神經系統查體有右側肢體肌力4級等局灶性體征，結合腦電圖左側額、顳部有局灶性慢波，提示患者腦部可能有局灶性病變；③完善頭顱增強MRI檢查，進一步明確腦部有無局灶性病變；④行腰穿，查腦脊液常規、生化，并行血和腦脊液的病毒抗體、自身免疫性腦炎抗體等檢查，以明確患者癲癇發作的病因。

建議給予丙戊酸鈉緩釋片0.5g/次，每日2次控制癲癇發作。

2015年5月29日行腰穿：腦脊液壓力70mmH ₂O，無色透明，WBC 3/mm ³，生化正常。24小時IgG合成率正常，寡克隆區帶（OB）可疑陽性。血TORCH：風疹病毒抗體和巨細胞病毒抗體陽性，余正常。腦脊液TORCH：均陰性。腦脊液細胞學：白細胞800/0.5ml（正常范圍：< 200/0.5ml），淋巴細胞90%，單核細胞10%。激活淋巴細胞（+），考慮淋巴細胞性炎癥。血和腦脊液抗 Hu、Yo、Ri抗體等均為（?）。腦脊液 NMDA-R-Ab（+），CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab及GABA2-R-Ab均（?）。血NMDA-R-Ab、CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab及GABA2-R-Ab均（?）。

2015年6月2日頭顱增強MRI：未見增強病灶。

2015年6月10日予丙種球蛋白20g/d［按0.4g/（kg·d）計算）］靜脈滴注，應用5d。

2015年6月11日胸部CT：胸腺區片狀軟組織影，胸腺退化不全可能性大。心電圖：竇性心律不齊。

2015年6月24日全身PET檢查：鼻咽后壁代謝活性增高灶，不除外惡性，建議進一步檢查或活檢。6月26日行纖維喉鏡檢查示：鼻咽頂后壁腫塊，表面光滑，略見充血水腫，舌根淋巴濾泡增生，雙側聲帶活動好，稍水腫，閉合稍有不全，食管入口及后聯合稍水腫，考慮鼻咽炎。

患者應用丙種球蛋白治療后，癥狀明顯改善，未再出現癲癇發作。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis）

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。2007年，Dalmau J等首次報道了由抗NMDAR抗體引起的腦炎，由此翻開了臨床神經免疫學嶄新的一頁。到目前為止，共發現約20種與AE相關的自身抗體。此抗體主要分為兩大類：①針對細胞內（核內或細胞質內）抗原的抗體，這些抗體引起的癥狀傾向于副腫瘤性，對免疫治療反應較差；②針對神經元表面抗原的抗體，這類患者的癥狀絕大多數為非副腫瘤性，對免疫治療反應好。抗NMDAR抗體就屬于后一種，其介導的抗NMDAR腦炎在自身免疫性腦炎中最常見，其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated-1，LGI1）抗體相關腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABA _BR）抗體相關腦炎等。

NMDAR是離子型谷氨酸受體的一種，屬于突觸后膜陽離子通道，具有調控中樞神經系統突觸傳遞、調節突觸可塑性、參與學習和記憶等重要功能。研究發現抗NMDAR抗體與NMDAR結合后，受體間產生交聯及內化，突觸后膜表面受體密度減少，從而導致NMDAR介導的突觸功能受損。由此推測抗體介導的NMDAR受體功能失調是患者出現各種神經精神癥狀的病理生理機制。觀察發現，NMDAR拮抗劑氯胺酮或苯環利定能引起類似的臨床表現，進一步印證了上述推測。最初報道的抗NMDAR腦炎多與卵巢畸胎瘤有關，組織學研究發現，手術切除的腫瘤組織中含有神經組織成分，這些成分可見NMDAR表達，推測腫瘤組織NMDAR異位表達，刺激機體產生針對NMDAR的免疫應答，并最終導致抗NMDAR腦炎。對于不合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者，感染、自身免疫性疾病遺傳易感性等因素可能與疾病的發生有關。

抗NMDAR腦炎多見于兒童和青少年，女性多于男性。臨床表現呈階梯性進展，大致可以分為3期。①前驅期：可有發熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及上呼吸道感染等癥狀。②精神癥狀期：多于前驅癥狀2周內出現，以精神癥狀為突出表現，如焦慮、激越、行為異常、幻覺、妄想、思維紊亂、社交退縮等。近記憶力下降常見，但常常被精神癥狀所掩蓋。還可見語言障礙，表現為語言減少，模仿言語，甚至緘默。③意識障礙期：患者逐漸出現意識水平下降，對外界刺激的反應性下降。此外，異動癥和自主神經功能異常為這一階段的常見表現。異動癥可以表現為口面部運動障礙、舞蹈手足徐動癥樣動作、肌張力障礙、角弓反張姿勢等。自主神經功能異常可見高熱、血壓劇烈波動、心動過速、心動過緩、心跳停搏和通氣不足等。

癲癇發作可以出現在病程的任何階段，其強度和頻率會隨著病程進展逐漸減弱。與青少年和成人相比，兒童的癥狀略有差異，行為異常和癲癇發作更加常見，且有可能成為首發癥狀。

卵巢畸胎瘤在青年女性抗NMDAR腦炎患者中較常見，其檢出率具有年齡依賴性，18歲以上女性約50%有單側或雙側卵巢畸胎瘤，而小于14歲的女孩患畸胎瘤者不到9%。男性患者合并腫瘤者罕見。除卵巢畸胎瘤外，相關的腫瘤還有睪丸生殖細胞腫瘤、縱隔畸胎瘤、小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢囊腺纖維瘤和神經母細胞瘤等。因此，所有抗NMDAR腦炎患者應常規篩查潛在的惡性腫瘤。本例患者為少年男性，經全身PET和纖維喉鏡檢查，排除了惡性腫瘤。

抗NMDAR腦炎的輔助檢查包括：①腰穿：腦脊液白細胞數輕度升高或正常，少數可超過100/mm ³，腦脊液細胞學多呈淋巴細胞性炎癥。腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆區帶可呈陽性，抗NMDAR抗體陽性。②頭顱MRI：50%患者可無明顯異常，或者僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T ₂高信號。部分患者可見邊緣系統異常信號，病灶范圍也可超出邊緣系統。少數病例兼有中樞神經系統炎性脫髓鞘病的影像學特點。③腦電圖：呈彌漫性或者多灶性慢波，也可見癲癇波，異常δ波是該病較特異性的腦電圖改變，但敏感性不高，多見于重癥患者。④卵巢超聲和盆腔CT有助于發現卵巢畸胎瘤。對于首次檢查陰性的患者，建議定期復查。

診斷抗NMDAR腦炎需要符合以下3個條件。

（1） 臨床表現：①精神行為異常或者認知障礙；②言語障礙；③癲癇發作；④運動障礙/不自主運動；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能障礙或者中樞性低通氣。上述6項中具備1項或者多項。

（2） 腦脊液抗NMDAR抗體陽性。

（3） 排除其他病因。診斷抗NMDAR腦炎，據文獻報道NMDAR抗體的敏感性為87.2%，特異性為96.7%。有個別脫髓鞘綜合征及單純皰疹病毒性腦炎患者NMDAR抗體呈陽性，而臨床上并不符合NMDAR腦炎的診斷。

到目前為止，國際上尚沒有AE患者免疫抑制治療的隨機對照研究。抗NMDAR腦炎的治療主要包括免疫治療，合并腫瘤者進行腫瘤切除，對癲癇發作和精神癥狀者予以對癥治療。

免疫治療包括一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。

（1） 一線免疫治療：①糖皮質激素。一般采用糖皮質激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1 000mg/d，連續靜脈滴注3d，之后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40～80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg/（kg·d），2周；之后每2周減5mg。對于輕癥患者，可直接口服激素。口服激素總療程為6個月左右。②靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。用法為0.4g/（kg·d），連用5d。對于重癥患者，建議與激素聯合使用。重癥和復發性AE患者，IVIg可重復或者多次使用。③血漿交換。可與激素聯合使用。在IVIg之后不宜立即進行血漿交換。

（2） 二線免疫治療：一線免疫治療效果不佳時，可選用利妥昔單抗和靜脈注射環磷酰胺。若上述藥物療效欠佳，還可試用甲氨蝶呤等其他免疫抑制劑。

（3） 長程免疫治療：不伴有畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者，具有較高的復發率，因此，在一線或二線免疫治療癥狀改善后，建議繼續使用免疫抑制劑至少1年以上，可選用嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等藥物。

對于合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者，應盡早手術切除腫瘤。對于未發現腫瘤的患者，建議定期復查，如女性患者定期檢查腹部及盆腔超聲、男性患者檢查睪丸超聲等。

80%的抗NMDAR腦炎患者預后良好，早期開始免疫治療和非重癥患者的預后較好。少數患者可單次或者多次復發，腫瘤陰性患者和未使用二線免疫治療的患者復發率較高。

總之，自身免疫性腦炎診斷的關鍵有賴于對疾病的充分認識。抗體檢測雖然對診斷很有幫助，但臨床上若過分依賴抗體檢測的結果，有可能會延誤診斷和治療，從而影響患者預后。因此，臨床醫師要提高對該類疾病臨床癥狀的警覺性。

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