患者，男性，50歲。因“右下肢無力6天”于2015年7月24日收入院。

現(xiàn)病史：患者6天前睡眠醒來發(fā)現(xiàn)右下肢無力，抬舉費力，走路略有拖沓，不伴麻木，右上肢及左側(cè)肢體活動正常。無頭暈、頭痛，無視物模糊、重影，無言語不清，無吞咽困難。自認為是著涼，未就診，自行按摩及熱足浴，癥狀無改善，隨來我院神經(jīng)內(nèi)科就診，查體：右下肢肌力4 ⁺級，右側(cè)膝反射較左側(cè)活躍，右側(cè)踝陣攣陽性。頭顱CT顯示：左側(cè)內(nèi)囊后肢新鮮低密度影，雙側(cè)側(cè)腦室旁和基底節(jié)多發(fā)腔隙性低密度灶，腦室周圍廣泛略低密度影，以“急性腦梗死”收入院。

既往史：近1年來出現(xiàn)記憶力減退，近記憶力減退明顯。發(fā)現(xiàn)高脂血癥1年，口服立普妥20mg/次，每日1次。否認高血壓、糖尿病、心臟病病史。否認飲酒史。吸煙史20年，7～8支/d，已戒煙5年。否認頭痛病史。否認食物、藥物過敏史。

婚育史：適齡結(jié)婚，育有2女，愛人子女均體健。

家族史：患者父親及妹妹、大伯、二伯、三伯、三伯的女兒均于50歲左右出現(xiàn)腦血栓。

入院查體：神志清楚，言語流利。時間、地點和人物定向力正常，計算力、記憶力粗測正常。腦神經(jīng)未見異常。右下肢近端肌力5級，遠端5 ^?級，輕癱試驗陽性，右上肢及左側(cè)肢體肌力5級，四肢肌張力正常，右下肢腱反射高于左下肢，右側(cè)踝陣攣（+），雙側(cè)病理征（?）。雙側(cè)指鼻試驗穩(wěn)準，右側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，左側(cè)跟膝脛試驗正常。深、淺感覺無異常。頸軟，雙側(cè)Kernig征（?）。

急性腦梗死，左側(cè)大腦中動脈分支

血常規(guī)正常。血生化：肝功能、腎功能、血糖、肌酸激酶和電解質(zhì)均正常，血脂TC 3.47mmol/L（正常范圍：< 5.2mmol/L），TG 1.2mmol/L（正常范圍：< 1.7mmol/L），LDL-C 2.04mmol/L（正常范圍：< 3.12mmol/L），HDL-C 1.01mmol/L（正常范圍：> 1.04mmol/L），APO-A 1.35g/L（正常范圍：1.04～2.02g/L），APO-B 0.59g/L（正常范圍：0.66～1.33g/L）。血同型半胱氨酸正常，糖化血紅蛋白正常。凝血象：APTT 48.1s（正常范圍：23.3～38.1s），余項正常。紅細胞沉降率、CRP正常。ACA、ANA、ENA、ACL、SSA和SSB等自身抗體均陰性。HCV-Ab，HIV-Ab和梅毒抗體均為陰性。腫瘤標記物CA199、CEA、AFP、CA125、CA153均在正常范圍。心電圖正常。胸部正側(cè)位片未見異常。腹部B超：肝內(nèi)實性結(jié)節(jié)，肝血管瘤可能性大。

認知功能檢查：MMSE：27分；臨床記憶：64分，很差；日常生活能力量表（ADL）：21分，輕度異常。漢密爾頓抑郁量表評分：9分；焦慮量表評分：12分，可能有焦慮。頸部血管B超：雙側(cè)頸動脈和椎動脈未見明顯異常。

2015年7月27日頭顱MRI：①左側(cè)內(nèi)囊后肢急性腔隙梗死灶；②腦內(nèi)多發(fā)陳舊性腔隙性腦梗死（雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)外囊和右側(cè)丘腦）；③雙側(cè)側(cè)腦室旁廣泛中度腦白質(zhì)脫髓鞘（圖9-1）。頭顱MRA未見異常（圖9-2）。

給予阿司匹林100mg/次，每日1次，阿托伐他汀鈣20mg/次，每晚1次，以及改善腦循環(huán)藥物治療。患者病情穩(wěn)定。

病史特點：①中年男性，沒有高血壓、糖尿病和心房顫動等危險因素，出現(xiàn)急性腦梗死和記憶力下降（臨床記憶評分僅為64分）；②頭顱MRI顯示多發(fā)腔隙性腦梗死和廣泛的腦白質(zhì)異常，雙側(cè)顳極可見明顯的白質(zhì)異常，T ₂ *WI像未見微出血；③患者家族父輩和同輩中有多人早發(fā)缺血性腦血管病。

診斷首先要考慮常染色體顯性遺傳性腦血管病，其中最常見的是伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral?autosomal?dominant?arteriopathy?with?subcortical?infarcts?and?leucoencephalopathy，CADASIL）。該病是由染色體 19 的 Notch3 基因突變造成，其臨床主要表現(xiàn)：短暫性腦缺血發(fā)作和反復(fù)腔隙性腦梗死，后期出現(xiàn)認知功能下降和癡呆。早期可以有幻覺的偏頭痛起病。頭顱MRI見腦白質(zhì)異常和多發(fā)腔隙梗死，顳極白質(zhì)異常是其特征性改變。腦白質(zhì)異常出現(xiàn)早，出現(xiàn)偏頭痛的患者多數(shù)已有腦白質(zhì)改變。該例患者的臨床表現(xiàn)非常符合CADASIL。確診需要外周血基因檢測或是皮膚或肌肉活檢發(fā)現(xiàn)小血管平滑肌細胞表面的嗜鋨顆粒。

因患者有腦血管病家族史，MRI又有廣泛腦白質(zhì)改變，因此需要與遺傳性腦血管病或主要影響腦白質(zhì)的疾病進行鑒別，包括以下疾病：①伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)異常的常染色體隱性遺傳性動脈病，10號染色體的 HTRA1 基因突變導(dǎo)致，也是主要影響小動脈結(jié)構(gòu)和供血。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與CADASIL相似，但早期出現(xiàn)禿頂及腰椎管狹窄。②異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是常染色體隱性遺傳病，由芳基硫酸酯酶A缺乏引起，髓鞘發(fā)育障礙造成腦白質(zhì)異常，以及周圍神經(jīng)脫髓鞘改變。多在嬰幼兒和青年起病，中年發(fā)病者少。不伴高血壓和糖尿病的患者出現(xiàn)腦卒中的少。③皮質(zhì)下動脈硬化性腦病：多見于長期高血壓、糖尿病患者，也是小動脈病，可合并腦卒中。多在60歲以后出現(xiàn)癥狀，主要為逐漸進展的認知功能下降、失用等，頭顱MRI見側(cè)腦室周圍白質(zhì)異常。影像學改變與CADASIL相似，但是起病晚，沒有家族史。④Fabry病：α-半乳糖苷酶缺乏引起的Χ-連鎖隱性病，酰基鞘氨醇己三糖苷累 積在全身中、小血管與組織內(nèi)，出現(xiàn)早發(fā)腦卒中和白質(zhì)異常。同時，有周圍神經(jīng)和全身多部位受累的表現(xiàn)：發(fā)作性疼痛、感覺異常，蛋白尿、水腫、腎衰竭和皮損等。⑤多發(fā)性硬化：獲 得性自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，多有緩解—復(fù)發(fā)的病程，腦白質(zhì)脫髓鞘多在側(cè)腦室旁，并垂直于側(cè)腦室。

綜合此患者的臨床表現(xiàn)，首先考慮CADASIL，建議外周血基因?qū)W檢查。

2015年8月14日外周血基因?qū)W檢查：染色體19 Notch3基因的3號外顯子發(fā)生雜合突變，c.268C > T，第90位氨基酸殘基由精氨酸變?yōu)榘腚装彼帷?

患者妹妹基因?qū)W檢查結(jié)果與患者相同。建議患者女兒行基因?qū)W檢查，患者拒絕。患者血甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)激素和性激素水平在正常范圍，建議行垂體磁共振檢查，患者拒絕。

患者及其妹妹 Notch3 基因的3號外顯子基因突變，確診CADASIL。因 Notch3 基因存在多個突變位點，如果基因檢測未發(fā)現(xiàn)熱點突變，也不能行其他外顯子相關(guān)的基因檢測，需要皮膚活檢明確診斷。目前針對CADASIL沒有有效的治療，治療原則借鑒動脈粥樣硬化性腦血管病，繼續(xù)阿司匹林和他汀類藥物治療。

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）是成年人遺傳性腦血管病和血管性癡呆中最常見的一種類型。青年或中年發(fā)病，成年人發(fā)病率為（1.98～4.15）/10萬。臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的缺血性腦卒中、進展性或階梯樣發(fā)展的智能減退及精神異常。病因是位于染色體19p13.2-13.1的 Notch3基因突變。 Notch3基因編碼Notch3跨膜受體，其主要分布在全身中小動脈的平滑肌細胞，負責調(diào)控平滑肌細胞的分化和成熟，維持動脈結(jié)構(gòu)和功能的完整。 Notch3基因突變導(dǎo)致Notch3受體功能喪失，Notch3受體細胞外段在小動脈壁聚集，帶來平滑肌細胞的變性、減少，小動脈壁的纖維化和彈性下降，動脈自我調(diào)節(jié)功能下降，從而引發(fā)慢性低灌注和缺血性腦梗死。腦組織病理改變?yōu)閭?cè)腦室旁和半卵圓中心白質(zhì)脫髓鞘改變，皮質(zhì)下、基底節(jié)、側(cè)腦室旁和腦干多發(fā)腔隙性梗死灶，血管周圍間隙擴大，皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡和皮質(zhì)萎縮；小動脈壁纖維化、內(nèi)膜增厚、管腔變窄，以及動脈壁平滑肌細胞表面嗜鋨顆粒沉積。雖然CADASIL的病理改變最初是在腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，但是隨后的研究證實小動脈壁的嗜鋨顆粒（CADASIL特征性的病理改變）也見于其他部位，如腎、心臟、心包、皮膚等。可見，CADASIL是一種系統(tǒng)性疾病，累及全身小動脈，其中，腦組織缺血性損害的后果最為嚴重。

CADASIL主要表現(xiàn)五大癥狀：①有先兆的偏頭痛，即典型偏頭痛。視覺或感覺先兆20～30min后出現(xiàn)持續(xù)數(shù)小時的頭痛。常為首發(fā)癥狀，發(fā)病年齡16～48歲，平均發(fā)病年齡30歲。歐美國家報道典型偏頭痛見于20%～40% CADASIL患者，其發(fā)生率是普通人群的5倍。沒有幻覺先兆的偏頭痛發(fā)生率與普通人群沒有區(qū)別。亞洲CADASIL患者典型偏頭痛的發(fā)生率較低。日本報道25% CADASIL患者出現(xiàn)偏頭痛，我國報道其發(fā)生率僅為3%～5%。②皮質(zhì)下缺血事件：主要表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死，見于60%～85%的患者，發(fā)病年齡20～70歲，平均49歲。大多數(shù)患者，特別是年輕患者，沒有腦血管病的危險因素。缺血灶幾乎都位于皮質(zhì)下和基底節(jié)區(qū)，個例報道CADASIL患者出現(xiàn)皮質(zhì)和皮質(zhì)下的分水嶺梗死。腔隙性腦梗死見于2/3的患者，臨床表現(xiàn)為純運動或感覺障礙，運動合并感覺障礙，構(gòu)音障礙笨拙手綜合征等。反復(fù)發(fā)生腦缺血事件，逐漸出現(xiàn)行走困難和假性延髓性麻痹。③情緒障礙：見于20%的患者，常見嚴重抑郁，有時與躁狂交替。個別患者以雙向情感障礙起病。④淡漠：見于40%的患者，其與抑郁癥無關(guān)。⑤認知功能減退：認知障礙或癡呆見于28%～33%的患者，是CADASIL第二大臨床癥狀。患者開始表現(xiàn)為注意力、記憶力和執(zhí)行能力的下降，可在腦血管病之前出現(xiàn)，隨年齡增長，逐漸進展為癡呆。CADASIL認知功能減退的特征與血管性癡呆相似，然而，嚴重的失語、失用和失認少見。其他臨床表現(xiàn)包括：癲癇見于5%～10%的患者，偶見顱內(nèi)出血和帕金森綜合征等，以及腦外缺血性損害，如周圍動脈缺血性疾病。

大部分患者相繼出現(xiàn)上述五大癥狀，呈現(xiàn)了CADASIL的自然病程：30歲左右開始出現(xiàn)典型偏頭痛，40～60歲出現(xiàn)缺血性卒中和情緒異常，50～60歲出現(xiàn)癡呆，60歲行走困難，65歲左右臥床。平均壽命70歲左右。死亡原因依次為肺炎、猝死及窒息。

CADASIL的頭顱MRI表現(xiàn)具有一定特點，可以提示此病的診斷。主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)異常和皮質(zhì)下梗死。①腦白質(zhì)異常：主要位于皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁、半卵圓中心、內(nèi)外囊和胼胝體。病灶從小點狀、結(jié)節(jié)狀開始，逐漸發(fā)展融合成片，病灶在雙側(cè)大腦半球大致對稱，T ₁WI呈稍低信號，T ₂WI和T ₂ FLAIR呈高信號。雙側(cè)顳極白質(zhì)病變（O’Sullivan征）是CADASIL的特異征象，高度提示CADASIL的診斷。除少數(shù)偏頭痛患者早期MRI正常，腦白質(zhì)異常的改變可早于其他臨床癥狀10～15年出現(xiàn)。②多發(fā)性皮質(zhì)下腔隙性梗死灶：梗死灶多在腦白質(zhì)異常的區(qū)域，也見于基底節(jié)和丘腦。T ₁WI呈低信號，急性梗死灶DWI呈高信號。頭顱MRI的其他改變包括血管周圍間隙增加、微出血和大腦皮質(zhì)萎縮。25%～69%的患者有微出血，T ₂*WI呈低信號；CADASIL后期出現(xiàn)腦萎縮。另外，SPECT、PET、MRI和CT的灌注顯像可以顯示CADASIL早期腦血流量和代謝的降低。

CADASIL的確診需要基因或病理診斷。①基因診斷：采外周血行基因測定，致病性 Notch3基因突變是診斷該病的金標準。 Notch3基因含有33個外顯子，編碼含有2 321個氨基酸的跨膜蛋白，其胞外段含有34個表皮生長因子樣重復(fù)序列（epidermal growth factor repeats，EGFR），每個EGFR又包含6個半胱氨酸殘基，通過3個二硫鍵兩兩結(jié)合，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和蛋白-蛋白相互作用。 Notch3基因突變導(dǎo)致了半胱氨酸殘基的生成或丟失，產(chǎn)生奇數(shù)半胱氨酸殘基，破壞二硫鍵配對，使Notch3蛋白在胞外異常聚集。目前已報道的 Notch3基因突變位點超過150，與CADASIL有關(guān)的突變集中在2～24號外顯子（編碼34個EGFR），其中熱點突變?yōu)橥怙@子3，4，5，6，11，18，占所有突變的85%～95%，其中外顯子3和4的突變最多見。如果能夠基因檢測全部23個外顯子，與EGFR異常相關(guān)的CADASIL診斷陽性率能夠達到100%，可以避免既往組織活檢帶來的創(chuàng)傷。但是如果基因檢測不能涵蓋2～24號外顯子，基因篩查陰性者應(yīng)行組織活檢病理診斷。另外，近來報道存在非EGFR異常相關(guān)的CADASIL患者。所以，對臨床、影像和家族史高度提示CADASIL的患者，基因篩查陰性者，需要行組織活檢，觀察小動脈壁是否存在特征性的嗜鋨顆粒。②病理：一般行皮膚活檢。電鏡下發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒沉積在小動脈平滑肌細胞表面凹陷處。通過發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒診斷CADASIL的特異性達到100%，也是診斷CADASIL的金標準。另外，免疫組化染色：Notch3受體抗體免疫組化染色發(fā)現(xiàn)小動脈平滑肌細胞壁呈陽性反應(yīng)。

2007年，袁云教授總結(jié)了我國CADASIL的特點，提出了診斷標準，包含以下5點。①發(fā)病情況：中年起病，常染色體顯性遺傳，多無高血壓、糖尿病、血脂異常等血管病的危險因素；②臨床表現(xiàn)：腦缺血性小卒中發(fā)作，認知障礙或情感障礙等的1項或多項；③頭顱MRI：大腦白質(zhì)對稱性T ₂WI高信號病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶；④病理：血管平滑肌細胞表面嗜鋨顆粒或Notch3蛋白免疫組化染色呈陽性；⑤基因篩查檢出 Notch3基因突變。滿足前3條加第4或第5為確定診斷；只有前3條為可能診斷。臨床診斷時需與其他遺傳性腦血管病如：Fabry病，伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)異常的常染色體隱性遺傳性動脈病，與皮質(zhì)下動脈硬化性腦病、多發(fā)性硬化、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等疾病相鑒別。對于沒有高血壓、糖尿病等危險因素的早發(fā)缺血性腦卒中和/或認知功能下降的患者，結(jié)合其家族史，要考慮CADASIL，及時行頭顱MRI檢查，并進一步行 Notch3致病基因檢測。對于臨床和影像學檢查高度懷疑CADASIL的患者，基因檢查未發(fā)現(xiàn)異常者，行皮膚活檢病理診斷。

目前沒有針對CADASIL的有效治療，多為對癥治療。頻發(fā)的偏頭痛患者建議預(yù)防性給予抗癲癇藥或β受體阻滯藥以減少發(fā)作頻率；頭痛發(fā)作時給予傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥和非固醇類抗炎藥，需要注意的是避免使用麥角衍生物和曲普坦類血管收縮劑，以免加重腦缺血性損害。缺血性腦血管事件的預(yù)防參照非心源性卒中的方案，使用抗血小板藥物，而非抗凝血藥，以減少出血事件的發(fā)生，同時積極控制腦血管病危險因素：高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病等。最近意大利的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究觀察了血管擴張藥Sapropterin［合成的四氫生物蝶呤類似物，5mg/（kg·d）］對CADASIL患者的肢體動脈的作用，治療24個月，未發(fā)現(xiàn)Sapropterin的內(nèi)皮依賴性的血管擴張作用。CADASIL是典型的血管性認知功能障礙。目前對于血管性癡呆尚無肯定有效的治療。一項隨機雙盲、安慰劑對照的安理申治療CADASIL的研究發(fā)現(xiàn)，安理申可以改善患者的執(zhí)行能力，但對總的認知功能評分沒有影響。

1.BRICENO DF，BHATTACHARJEE MB，SUPSUPIN E JR，et al. Peripheral artery disease as a manifestation of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）and practical implications[J]. Circulation，2013，127（17）：e568-e570.

2.BIANCHI S，ZICARI E，CARLUCCIO A，et al. CADASIL in central Italy：a retrospective clinical and genetic study in 229 patients[J]. J Neurol，2015，262（1）：134-141.

3.DICHGANS M，MARKUS HS，SALLOWAY S，et al. Donepezil in patients with subcortical vascular cognitive impairment：a randomised double-blind trial in CADASIL[J]. Lancet Neurol，2008，7（4）：310-318.

4.AYRIGNAC X，CARRA-DALLIERE C，MENJOT DE CN，et al. Adult-onset genetic leukoencephalopathies：a MRI pattern-based approach in a comprehensive study of 154 patients[J]. Brain，2015，138（Pt2）：284-292.

5.MORRONI M，MARZIONI D，RAGNO M，et al. Role of electron microscopy in the diagnosis of cadasil syndrome：a study of 32 patients[J]. PLoS One，2013，8（6）：e65482.

6.CHABRIAT H，JOUTEL A，DICHGANS M，et al. Cadasil[J]. Lancet Neurol，2009，8（7）：643-653.

7.STOJANOV D，VOJINOVIC S，ARACKI-TRENKIC A，et al. Imaging characteristics of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy（CADASIL）[J]. Bosn J Basic Med Sci，2015（1），15：1-8.

8.WANG Z，YUAN Y，ZHANG W，et al. NOTCH3 mutations and clinical features in 33 mainland Chinese families with CADASIL[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82（5）：534-539.

9.DE MR，CAMPOLO J，F(xiàn)RONTALI M，et al. Effects of sapropterin on endothelium-dependent vasodilation in patients with CADASIL：a randomized controlled trial[J]. Stroke，2014，45（10）：2959-2966.

10.WANG MM. CADASIL[J]. Handb Clin Neurol，2018，148：733-743.