患者，女性，39歲。因“間斷發(fā)熱3個月，加重伴言語障礙5天”于2015年4月20日收入院。

現(xiàn)病史：患者2015年1月下旬反復出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達40℃，伴咳嗽、乏力、頭暈和精神差，痰不多。未診治。精神差及全身乏力逐漸加重。4月8日就診于外院，行超聲心動圖檢查，報告：二尖瓣中度關(guān)閉不全，二尖瓣瓣前葉回聲增強，瓣葉增粗；左室增大（舒張末期內(nèi)徑51mm，收縮末期內(nèi)徑33mm），LVEF 62%。患者返家，未及時復診。4月15日患者出現(xiàn)反應遲鈍、言語內(nèi)容混亂、應答不切題，偶有黑矇，輕度活動即有氣短癥狀，再次到外院就診，當時查體：T 40℃，WBC 5.68 × 10 ⁹/L，中性粒細胞80.9%，紅細胞沉降率58mm/h（正常范圍：0～15mm/h），血氣分析：PO ₂ 84mmHg，PCO ₂ 36mmHg，pH 7.447，SB 27.3mmol/L。胸片示雙肺紋理增粗。心電圖未見異常。予頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染治療。4月17日轉(zhuǎn)至我院神經(jīng)內(nèi)科急診。患者發(fā)病以來精神差，進食一般，睡眠可，大、小便基本如常。近2年消瘦明顯。否認拔牙史。

既往史：幼年時期患“先天性心臟病”，2012年7月27日超聲心動圖報告：二尖瓣前葉脫垂伴關(guān)閉不全（輕度）。此次發(fā)病前無不適，活動耐量較同齡人無減低。近2年出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)腫痛。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認高血壓、糖尿病、腦血管疾病和精神疾病病史。曾行剖宮產(chǎn)手術(shù)。否認食物、藥物過敏史。

入院查體：T 38.2℃，P 90次/min，R 18次/min，BP 105/78mmHg。嗜睡，思維混亂，時間、地點、人物定向力差，記憶力差，計算力差，應答不切題，查體欠配合。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4mm，對光反射靈敏。雙側(cè)頸靜脈充盈。雙肺未聞及干濕性啰音，心界叩診不大，未觸及震顫，心律齊，二尖瓣聽診區(qū)可聞及3/6級收縮期雜音，可向心底方向傳導。腹軟，肝、脾肋下未觸及。雙下肢不腫。雙側(cè)鼻唇溝對稱。四肢肌張力正常，肌力檢查不配合，四肢見自主活動，右下肢肌力可疑減低，雙側(cè)腱反射對稱，雙側(cè)病理征陰性。頸抵抗，頦胸約3橫指，雙側(cè)Kernig征可疑陽性。

輔助檢查：

血常規(guī)：白細胞5.05 × 10 ⁹/L，紅細胞 3.25 × 10 ¹²/L，血紅蛋白 94g/L，血小板計數(shù)163 × 10 ⁹/L，中性粒細胞72.5%。血生化：葡萄糖6.4mmol/L（正常范圍：3.9～6.1mmol/L），其余正常。ESR 29mm/h。凝血象正常。CRP和降鈣素原正常。HIV抗體，梅毒抗體和丙肝抗體均陰性。抗核抗體核顆粒型1∶100，重組RO-52弱（+），抗雙鏈DNA抗體弱（+），抗心磷脂抗體< 12RU/ml，PR3（ANCA）、MPO（ANCA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Jo-1抗體、抗Sm抗體、抗RNP/Sm抗體、抗Scl-70抗體均為陰性。血氣分析正常。

2015年4月17日腰穿：腦脊液壓力190mmH ₂O。白細胞427/mm ³，單核細胞23%，蛋白正常，糖2.2mmol/L（同期血糖9.3mmol/L），氯化物115.9mmol/L（正常范圍：120～130mmol/L）。涂片未找到細菌或真菌。

2015年4月17日頭顱CT：左側(cè)側(cè)腦室前角旁及顳葉略低密度影。胸部正側(cè)位片未見異常。盆腔B超未見異常。

2015年4月18日超聲心動圖：二尖瓣贅生物伴關(guān)閉不全（中），瓣尖可見1.4cm × 0.8cm中等強回聲。主動脈瓣鈣化贅生物可疑（輕），左冠瓣可見約3mm中等強度回聲。左心收縮功能正常，LVEF 65%。

2015年4月18日頭顱MRI：左側(cè)側(cè)腦室旁、顳葉、基底節(jié)區(qū)異常信號。病灶周圍水腫不明顯，無腦室受壓。考慮急性腦梗死（圖7-1）。

1．發(fā)熱待查

感染性心內(nèi)膜炎

2．腦栓塞（左側(cè)大腦中動脈）

3．腦膜炎？

病史特點：中青年女性，反復發(fā)熱3個月，而后出現(xiàn)皮質(zhì)功能障礙和右下肢輕癱，腦膜刺激征可疑陽性。紅細胞沉降率異常。

定位：左側(cè)錐體束和皮質(zhì)損害，腦膜亦受累。腦脊液壓力升高，白細胞明顯增加，以多核細胞為主，糖降低，氯化物輕度降低，蛋白在正常范圍。

定性：顱內(nèi)細菌或真菌感染可能。患者既往有先天性二尖瓣前葉脫垂伴關(guān)閉不全，心臟超聲顯示二尖瓣贅生物，主動脈瓣鈣化和可疑贅生物。頭顱MRI顯示：左側(cè)側(cè)腦室旁、顳葉、基底節(jié)區(qū)急性缺血性改變，系左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)梗死。綜合考慮：感染性心內(nèi)膜炎，菌栓脫落導致腦栓塞。細菌性心內(nèi)膜炎多為鏈球菌或金黃色葡萄球菌感染，在等待細菌和真菌培養(yǎng)結(jié)果的同時，立即開始抗感染治療。注意患者心功能情況。請心內(nèi)科和胸外科會診，聯(lián)合治療。

2015年4月18日開始給予20%甘露醇100ml/次，每8小時1次，以及依達拉奉靜脈滴注，心內(nèi)科會診后給予萬古霉素0.5g/次，每8小時1次，靜脈滴注，美羅培南0.5g/次，每8小時1次，靜脈滴注，并轉(zhuǎn)入心內(nèi)科病房。

血培養(yǎng)多次回報：草綠色鏈球菌，對青霉素G、頭孢曲松、美羅培南、萬古霉素敏感。患者有青霉素過敏史，頭孢曲松皮試陽性。繼續(xù)美羅培南和萬古霉素治療。用藥期間監(jiān)測血生化，未見肝、腎指標異常。監(jiān)測血常規(guī)示白細胞計數(shù)正常，中性粒細胞分類仍高，77%～81%，輕度正細胞性貧血，血紅蛋白95～105g/L。

2015年4月23日復查超聲心動圖：二尖瓣贅生物，前葉瓣尖可見0.9cm × 0.6cm大小中高回聲團塊，回聲較均勻，在此團塊之上附著另一長條狀較為柔韌的團塊，大小約0.7cm × 0.5cm，收縮期墜入左房。左心收縮功能正常，LVEF 60%。

2015年4月23日復查頭顱MRI：左側(cè)基底節(jié)和腦室旁、顳葉、島葉、額葉及放射冠區(qū)亞急性腦梗死，與2015年4月18日對比未見新病變出現(xiàn)。頭顱MRA：左側(cè)大腦中動脈起始部閉塞（圖7-2）。

患者感染性心內(nèi)膜炎，細菌性腦栓塞診斷明確。細菌性腦栓塞合并腦膜炎和栓塞后出血的比例高，還可能出現(xiàn)腦膿腫和動脈瘤。目前患者出現(xiàn)頭痛，需要警惕栓塞后出血和動 脈瘤破裂出血。感染性心內(nèi)膜炎病情危重，病死率高。如果頭痛加重或出現(xiàn)新的臨床表現(xiàn)，及時復查頭顱CT或MRI。

2015年4月29日復查腰穿：腦脊液壓力130mmH ₂O，白細胞2/mm ³，紅細胞35/mm ³，蛋白0.768g/L（正常范圍：0.15～0.45g/L），糖1.9mmol/L（同期血糖6.3mmol/L），氯化物118.4mmol/L。

抗生素治療第17天，患者體溫正常。抗生素治療第20天，患者體溫再次升高，GM試驗0.1，G試驗< 10pg/ml；咽拭子培養(yǎng)：白色假絲酵母菌；尿培養(yǎng)：少量白色假絲酵母菌。加用氟康唑靜脈治療6天，患者體溫降至正常。2015年5月11日超聲心動圖：二尖瓣開放略受限，前葉舒張期呈穹窿樣改變，瓣尖可見1.5cm × 1.1cm大小中等偏強回聲，短軸最大直徑約2.0cm × 0.9cm，后瓣增厚固定，二尖瓣閉合欠佳。主動脈瓣增厚，左冠瓣可疑回聲略增強，主動脈瓣開放不受限。左心室增大（50mm），LVEF 60%。

2015年5月12日神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，理解力和定向力較前好轉(zhuǎn)。能簡單對話，能說出自己的名字，認識家人。腦神經(jīng)未見異常，四肢肌力5 ^?級，腱反射對稱。雙側(cè)病理征（?）。痛覺未見異常。頸軟，雙側(cè)Kernig征（?）。抗生素總共使用1個月。因抗生素治療期間，動態(tài)監(jiān)測超聲心動圖發(fā)現(xiàn)二尖瓣贅生物較前增大，2015年5月12日轉(zhuǎn)入心外科手術(shù)治療。

2015年5月22日患者在全身麻醉下行體外循環(huán)下二尖瓣及贅生物切除，二尖瓣人工機械瓣置換術(shù)。手術(shù)所見：主動脈瓣三葉瓣，啟閉良好，無贅生物；二尖瓣擴大，瓣葉菲薄，前瓣葉增厚及潰瘍，有贅生物附著約1.5cm × 2.0cm大小，二尖瓣瓣口關(guān)閉不全。左心房內(nèi)未見血栓。三尖瓣無明顯反流。術(shù)后給予低分子肝素鈉注射液2 500U/次，每12小時1次；同時口服華法林鈉片1.5mg/次，每日1次，而后逐漸加量至4.5mg/次，每日1次。監(jiān)測凝血象INR 2.0～2.76，停用低分子肝素，繼續(xù)華法林口服治療。

術(shù)后病理報告：肉眼所見：瓣膜組織表面可見灰紅灰黃色贅生物形成，大小1.5cm × 1cm ×0.5cm，切面灰紅色，質(zhì)韌。鏡下所見：（二尖瓣）瓣膜組織急性及慢性炎，瓣膜增厚，纖維組織增生，伴玻璃樣變，可見纖維素滲出，贅生物形成，并見組織水腫、變性及壞死，病變符合感染性心內(nèi)膜炎之瓣膜改變。革蘭染色示：革蘭陽性球菌團，Giemsa（+），鈣染色（?）。

2015年6月12日復查頭顱MRI：左側(cè)基底節(jié)和腦室旁、顳葉、島葉、額葉及放射冠腦梗死，大部分軟化，周圍伴缺血性改變及少量滲血。

細菌性腦栓塞（bacterial cerebral embolism）合并腦膜炎（meningitis）

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）

感染性心內(nèi)膜炎（IE）是由細菌、真菌和其他病原微生物循血行途徑引起的心內(nèi)膜、心臟瓣膜或鄰近大動脈內(nèi)膜感染并伴贅生物形成的一組嚴重的疾病，其年發(fā)病率為（3～9）/10萬。在使用抗生素之前，IE病死率為100%。1942年青霉素的使用，大大降低了IE病死率。近10年，早期心臟手術(shù)降低了復雜性IE病死率。然而，雖經(jīng)積極治療，IE病死率仍高達10%～30%。

近40年來，IE的流行病學發(fā)生了很大變化，既往IE主要見于有心臟瓣膜病的兒童和青年，大多數(shù)是慢性風濕性心臟病。現(xiàn)在隨著人們生活環(huán)境的改善，風濕性心臟病的發(fā)生率顯著降低，IE更多見于老年人和新的危險因素患者，后者包括靜脈濫用藥物，安裝心內(nèi)裝置（人工心臟瓣膜，起搏器），心臟瓣膜退行性變，靜脈置管，血液透析及住院的心臟病患者。最常見的致病菌是革蘭陽性菌，占全部IE病原學的80%，包括鏈球菌，金黃色葡萄球菌和耐藥腸球菌。大約10%的IE血培養(yǎng)呈陰性，這可能與既往使用抗生素有關(guān)，另外，部分致病菌是專性胞內(nèi)菌（obligate intracellular bacteria）、真菌和難養(yǎng)病原體（fastidious pathogens），在常用的培養(yǎng)基中難以生長。

心臟器質(zhì)性病變所導致的血流紊亂、心內(nèi)植入裝置和炎癥等因素均可誘導內(nèi)皮損傷，內(nèi)層膠原暴露，血小板、紅細胞、白細胞和纖維蛋白聚集，從而為病原微生物的侵入創(chuàng)造條件。反復發(fā)生的菌血癥可使機體循環(huán)中產(chǎn)生抗體，介導病原體在損傷部位與上述各種成分黏附形成贅生物。贅生物質(zhì)地松脆，易破碎脫落，常引起受累瓣膜關(guān)閉不全、瓣周及瓣葉膿腫、腱索斷裂等。贅生物破裂時，碎片脫落導致周圍動脈栓塞和遠隔部位轉(zhuǎn)移性膿腫。來自左心的栓子可在腦部、冠狀動脈、脾、腎、腸、肢體和皮膚等發(fā)生栓塞；來自右心的栓子一般造成肺損害。然而，存在心內(nèi)分流（如卵圓孔未閉、房間隔缺損、室間隔缺損或其他復雜先天性心臟病）時，三尖瓣或肺動脈瓣上右心系統(tǒng)的贅生物也可脫落至左心系統(tǒng)，從而引發(fā)腦栓塞，稱之為反常栓塞，這在兒童患者中更為多見。

根據(jù)感染的部位及是否存在心內(nèi)異物，IE被分為以下4種類型：左心自體瓣膜IE、左心人工瓣膜IE、右心IE和植入裝置相關(guān)IE（發(fā)生在起搏器或除顫器導線上的IE，可伴或不伴瓣膜累及）。其中，左心人工瓣膜IE最為嚴重，見于20%的患者，病死率達20%～40%；右心IE多見于靜脈濫用藥物、植入心臟起搏器和除顫器，以及中心靜脈置管的患者。隨著心臟植入裝置的增加，IE發(fā)生率明顯增加。

IE呈亞急性或急性起病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱（70%～80%的患者）、全身乏力、肌肉酸痛、食欲缺乏、體重減輕等全身癥狀和全身栓塞的證據(jù)；查體發(fā)現(xiàn)大約50%的患者新出現(xiàn)病理性心臟雜音或原有的心臟雜音加重。2/3的IE患者炎性指標（紅細胞沉降率，C反應蛋白）升高，1/2的IE患者出現(xiàn)白細胞升高和貧血。腦部并發(fā)癥是IE最常見、嚴重的并發(fā)癥，見于20%～40%的IE患者，頭顱MRI顯示80%的IE患者存在腦部損害。腦部并發(fā)癥主要包括：缺血和出血性卒中（60%的患者為IE首發(fā)癥狀），短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA），隱匿性腦栓塞，細菌性動脈瘤，腦膿腫和腦膜炎。腦栓塞占神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的50%～80%，其中，70%～90%的腦栓塞事件位于大腦中動脈區(qū)域。脾栓塞引起左上腹疼痛、脾大。腎栓塞引起季肋部和腹部疼痛、血尿和腎衰竭。另有化膿性肺栓塞、急性周圍動脈閉塞、椎骨骨髓炎、皮膚黏膜瘀點瘀斑、Janeway損害、Osler結(jié)節(jié)、Roth斑和甲下線狀出血等表現(xiàn)。隨著病情進展瓣膜損害逐漸加重，可能出現(xiàn)心功能不全和心律失常。當出現(xiàn)心力衰竭、感染性休克、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和房室傳導阻滯等臨床表現(xiàn)時均提示病情危重。

根據(jù)IE的臨床特征、實驗室檢查及循證醫(yī)學證據(jù)，目前多采用改良杜克標準（表7-1）來診斷IE。血培養(yǎng)及超聲心動圖是診斷IE的基石。對臨床疑似IE的患者，應盡快行血培養(yǎng)和心臟超聲檢查。在開始抗生素治療前，留取血標本分別行需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)和藥敏試驗，為抗生素的選用提供依據(jù)。最好在1～2小時，留取2～3次血培養(yǎng)。文獻報道3次血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)病原體的陽性率可達到90%。巴爾通體（Bartonella）、立克次體、布魯氏菌等感染的血培養(yǎng)常為陰性。對于臨床懷疑IE，血培養(yǎng)陰性的患者行血清學檢查。血培養(yǎng)陰性的復雜性IE患者，盡早行心臟手術(shù)時，可取瓣膜組織行多種病原體的基因擴增（PCR）和免疫組化檢查，提高病原學診斷的陽性率。

IE心臟超聲的主要特征是贅生物和膿腫，其他包括瓣膜破壞、脫垂，動脈瘤，瓣膜穿孔等。普通心臟超聲心動圖（經(jīng)胸超聲心動圖，transthoracic echocardiography，TTE）和經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal ecocardiography，TEE）發(fā)現(xiàn)自體瓣膜IE贅生物的敏感性分別為75%和85%～90%。一般先做TTE。以下情況考慮TEE：①臨床懷疑IE，但是TTE陰性；②TTE提示IE，但不確定；③有人工瓣膜或心內(nèi)裝置。聯(lián)合TTE和TEE，90%的患者可見贅生物，60%可見瓣膜反流，20%可見瓣周膿腫和少見的人工瓣膜斷裂、假性動脈瘤。需要注意的是：對于初始檢查結(jié)果陰性的患者，如果7～10天后臨床仍高度懷疑IE，應復查TTE或TEE；初始檢查陽性的患者，應動態(tài)隨訪超聲心動圖，以監(jiān)測并發(fā)癥、治療效果和預后。頭顱MRI主要用于腦栓塞的診斷。PET用于檢測周圍栓子事件和轉(zhuǎn)移性感染。18F-PDG檢測器官糖代謝增加，既往用于腫瘤，近來發(fā)現(xiàn)可用于診斷和檢測炎癥和感染性疾病。18F-PDG PET/CT診斷人工瓣膜IE敏感性高。增加18F-PDG PET/CT檢查后，改良Duke標準的診斷敏感性從70%提高到97%。需要注意的是：因大腦FDG攝入多，18F-PDG PET/CT不用于檢測腦栓塞。

IE需要藥物和手術(shù)聯(lián)合治療。抗生素的使用原則是早用藥、足劑量、長療程。對于高度懷疑IE的病例，2～3次血培養(yǎng)后，立即開始經(jīng)驗性抗生素治療，青霉素/舒巴坦或青霉素/克拉維酸鉀，同時聯(lián)合慶大霉素。青霉素過敏者，頭孢曲松聯(lián)合慶大霉素治療。而后根據(jù)血培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果選用敏感抗生素。青霉素敏感性鏈球菌IE和腸球菌IE，給予β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合氨基糖甙類抗生素，其中鏈球菌IE治療2～6周。腸球菌IE需要治療6周。金黃色葡萄球菌IE首選萬古霉素或達托霉素治療。一般而言，人工瓣膜IE的抗生素使用時間較自體瓣膜IE延長2周。

早期瓣膜置換或修復（在抗生素治療期間）在近30年已經(jīng)升至50%。手術(shù)可以完全切除感染組織，重建心臟結(jié)構(gòu)。心臟超聲發(fā)現(xiàn)以下情況提示需要手術(shù)治療：①血流動力學改變：心力衰竭。②心臟傳導異常。③局部不能控制的感染：膿腫、假性動脈瘤，贅生物增大。特別是合并心力衰竭，需要緊急手術(shù)。④提示栓塞。危及生命的IE在診斷后24小時內(nèi)手術(shù)，病情相對穩(wěn)定者藥物治療1周內(nèi)手術(shù)。在腦栓塞事件后，大部分患者還有瓣膜手術(shù)指征，是否手術(shù)要權(quán)衡栓塞的風險和心臟手術(shù)的風險。腦栓塞和TIA不是手術(shù)禁忌證。真菌性IE通常難以治愈，應在藥物治療7～10天后行病灶清除和瓣膜置換術(shù)，術(shù)后持續(xù)抗真菌治療6～8周。

溶栓、抗凝和抗血小板藥物不建議用于IE的治療。研究發(fā)現(xiàn)IE腦栓塞患者溶栓后致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加15%，因此大多數(shù)學者認為IE急性期不應積極溶栓。口服抗凝血藥增加腦出血的死亡風險，并不減少栓塞風險。如有使用華法林的明確指征（如已置換機械瓣膜），應在嚴密監(jiān)測凝血象的情況下小心抗凝。此外，美國心臟病協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南提出：金黃色葡萄球菌感染的機械瓣膜IE患者，如果出現(xiàn)腦栓塞，至少應在起病2周內(nèi)中斷抗凝。對于IE合并腦栓塞患者的抗凝時機和指征，仍需要大規(guī)模臨床研究加以證實。抗血小板藥物不建議用于IE。在沒有出血的情況下，若阿司匹林用于其他疾病的治療，或許可以繼續(xù)使用。

很多因素影響這一疾病的預后，如人工瓣膜IE、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、微生物毒力，患者的特點及存在的其他疾病，診斷和治療是否及時，是否行手術(shù)治療以及手術(shù)時機等。10%～30%的患者因并發(fā)心力衰竭、腦卒中、多臟器功能衰竭和敗血癥等突然死亡。IE復發(fā)率< 5%，并且常常發(fā)生在開始的3個月內(nèi)，治療后1年內(nèi)需要定期隨診。

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