支架內再狹窄的介入治療手段主要有以下幾種：冠狀動脈旋磨術（rotational atherectomy，RA），定向冠狀動脈旋切術（directional coronary atherectomy，DCA），準分子激光冠狀動脈成形術（excimer laser coronary angioplasty，ELCA），冠狀動脈內放射治療（vascular brachytherapy，VBT），普通球囊、切割球囊或藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）血管成形術和支架術（表4-2）。DCB 和 DES治療ISR的效果明顯優于普通球囊和斑塊消融術。

球囊擴張用于處理支架內再狹窄，其機制包括進一步使支架擴大和將增生的組織擠出支架網眼外。QCA研究發現，球囊成形術后管腔擴大的機制是增生內膜受壓或被擠出管腔外，而非支架的進一步膨脹。隨著IVUS的應用，Mehran等對這一看法提出了質疑，在對64枚Palmaz-Schatz支架內再狹窄的IVUS進行分析發現，管腔擴大的機制（56±28）%是由于支架的進一步擴張，而（44±28）%是由于新生內膜組織的減少。采用單純球囊擴張處ISR病變，即便使用高壓球囊擴張，其殘余狹窄率依然高達（18±12）%。

球囊擴張處理ISR后再狹窄發生率為22%～54%，其中彌漫性支架內再狹窄病變是重要的預測因素。這些研究中，再狹窄發生率的高低與所選病例中彌漫性支架內再狹窄病變所占比例關系密切。球囊成形術治療彌漫性ISR效果不佳存在多方面原因，如未能完全去除支架內的新生內膜組織、球囊擴張后增生內膜組織出現彈性回縮等。

球囊擴張術治療ISR獲得的即刻管腔內徑總小于首次支架植入后所獲得的管腔內徑。一項評估球囊擴張術治療ISR的早期效果和6個月后造影再狹窄發生率的前瞻性研究發現，球囊擴張即刻管腔獲益效果較之前的支架植入效果差［（1.19±0.60） mm vs.（1.75±0.68） mm， P =0.000 2］，隨訪6個月后造影再狹窄發生率為54%，而且彌漫性病變的再狹窄發生率高于局限型病變（63% vs.31%， P=0.046）。球囊擴張后早期的內徑損失可能與被擠壓的新生內膜組織早期彈性回縮有關，抵消了球囊擴張對支架內再狹窄病變的療效。Shiran等也發現，與治療后的即刻相比，治療后42分鐘最小管腔直徑減少了20%，管腔容積減少了12%。

由于球囊擴張后早期彈性回縮與隨后新生內膜的增生，單純球囊擴張處理支架內再狹窄的效果有限。

支架內再狹窄病變中平滑肌成分越多，球囊擴張時遇到的阻力越大，越容易發生彈性回縮。普通球囊擴張時，擴張的力轉換成向圓周的剪切力，可能引起多個弧形夾層，而不是放射狀的縫隙。切割球囊處理支架內再狹窄時球囊的擴張力量集中于刀片，可克服病變組織的抵抗力。切割球囊可以切開增生的內膜及平滑肌組織，能夠更大程度地擠壓斑塊及減少管壁的彈性回縮，改善管腔的凈增加。內膜組織的消融、內膜組織的擠出和支架的額外擴張是其處理支架內再狹窄病變、獲得管腔擴大的主要機制。

兩項大規模的隨機試驗評價了切割球囊處理支架內再狹窄病變的臨床效果。RESCUT試驗為歐洲多中心前瞻性隨機研究，比較了術后即刻和7個月時的隨訪結果。RESCUT試驗并沒有顯示出切割球囊與普通球囊處理再狹窄病變時，在改善7個月造影再狹窄發生率及30天和7個月MACEs發生率方面的優勢。REDUCE Ⅱ試驗為日本多中心的隨機研究，共入選492例患者，隨機分入切割球囊組（248例）和普通球囊組（244例）。6個月時的造影再狹窄發生率（24% vs. 22%）和TLR發生率（20% vs. 20%）均無明顯差別。結果顯示，與普通球囊相比，切割球囊在處理再狹窄病變方面沒有明顯優勢。切割球囊用于DCB或DES前預處理病變可能有效，但是尚缺乏大規模隨機對照試驗的評價，正在進行的ISAR-DESIRE 4將提供進一步的證據。

定向冠狀動脈旋切術（directional coronary atherectomy，DCA）可有效消融支架內的再狹窄組織，可將管腔內殘余狹窄降至20%～30%，并可降低遠期再狹窄發生率。有研究發現，旋切出來的病變的組織學分析可發現支架小梁，但并不影響臨床效果。

ROSTER試驗共入選200例彌漫性支架內再狹窄病變的患者，隨機接受RA（磨頭直徑/血管直徑≥0.7，旋磨后4～6ATM行PTCA， n=100）與普通球囊擴張（單純≥12ATM行PTCA， n=100）。結果顯示，PTCA組術中需要植入支架率（31% vs. 10%）明顯高于RA組。IVUS分析發現，PTCA組術后殘余的增生內膜面積明顯高于 RA 組［（2.1±0.9） mm ² vs.（3.3±1.8） mm ²］；隨訪 12 個月結果顯示，RA組靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）發生率低于PTCA組（32% vs. 45%）。然而，ARTIST試驗結果卻顯示，對于彌漫性支架內再狹窄病變，RA較PTCA沒有降低再狹窄發生率（64.9% vs. 51.2%），沒有表現出其優于單純高壓PTCA的益處。正是基于上述兩項隨機試驗的結果，單純RA已逐漸退出ISR的治療。但RA仍可用于ISR病變，尤其是存在嚴重鈣化或支架膨脹不良而難以擴張的ISR病變，作為支架前消斑治療或球囊無法擴張時的補救處理。

準分子激光冠狀動脈成形術（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）一度也被用于處理ISR病變。Mehran等的一項非隨機回顧性研究入選249例ISR患者，比較ELCA和RA的效果，兩組均配合使用球囊成形術（balloon angioplasty，BA）。研究發現，在ELCA組管腔擴張的27%是由于ELCA，73%是由于BA；在RA組管腔擴張的46%是由于RA，54%是由于BA，兩組中BA的作用都占到了50%以上，最終的管腔擴張程度兩組沒有明顯的差別。盡管IVUS容積測量RA組增生內膜減少顯著高于ELCA組［（43±14） mm ³ vs.（19±10） mm ³， P<0.001］，但兩者遠期療效卻相似，ELCA 組和 RA 組的 1年TLR發生率無明顯差別（26% vs. 28%）。TARS試驗多中心入選440例患者共527處ISR病變，結果也發現ELCA雖即刻效果滿意且安全，但遠期效果并無明顯改善。

盡管近期療效較好，但與球囊成形術相比，BMS的長期效果仍不理想，因此，一般并不主張在再狹窄的支架內再次植入BMS。Alfonso等在一項用再次支架植入術治療的65例支架內再狹窄患者的回顧性研究中發現，在（17±11）個月的隨訪期間，TVR的發生率為14%，血管造影顯示再狹窄發生率為30%。另一項對分別接受再次植入支架或球囊成形術治療的401例局灶性支架內再狹窄患者回顧性研究發現，與球囊成形術相比，再次植入支架能獲得更大的術后即刻MLD和較小的殘余管腔狹窄。不過，也有報道再次植入支架術的早期療效可能不亞于單純球囊成形術。Alfonso等在分別接受再次植入支架或球囊成形術治療的450例支架內再狹窄患者的研究中發現，與球囊成形術相比，再次植入支架后即刻 MLD 顯著增大［（2.77±0.40） mm vs.（2.25±0.50） mm， P<0.001］，但再狹窄發生率（38% vs. 39%）和1年無事件存活率（77% vs. 71%， P=0.19）無明顯差別。進一步亞組分析發現，在大血管（直徑≥3mm）病變中再次植入支架的再狹窄發生率（27% vs. 49%）和無事件生存率（84% vs. 62%）較球囊成形術好。

DES問世后，迅速被用于處理ISR并被寄予厚望。Sousa等對25例ISR患者植入SES治療，血管造影顯示，在12個月時所有血管都處于開通狀態，晚期病變處管腔平均丟失為（0.16±0.42） mm，僅有1例發展為支架內再狹窄。隨訪IVUS顯示，12個月時內膜增生為（2.55±4.90） mm ³，內膜增生程度較輕并且未發現延遲的支架貼壁不良，隨訪期間也未發生死亡、支架內血栓形成、血運重建等臨床事件。Degertekin等報道了16例接受SES治療的嚴重ISR患者，平均病變長度18.4mm，共植入SES 26枚。隨訪4個月時，1例死亡，3例血管造影發現再狹窄，IVUS平均晚期管腔丟失0.21mm，支架內管腔容積閉塞百分比為1%，提示SES植入能減少彌漫性ISR患者的內膜增生，預防再狹窄。Saia等報道12例對放射治療不敏感的ISR患者接受SES治療，長期隨訪10例，結果有4例最終發生再次再狹窄。Mollmann等報道Cypher注冊研究，共入選6 555例植入SES的患者，其中有1 533例為ISR患者。在隨訪的1 531例ISR患者中，共植入1 932枚SES，平均隨訪時間為6.6個月。住院期間MI發生率和住院死亡率分別為0.7%（ n=11）和0.1%（ n=2）。隨訪期間，MACEs發生率為13.8%（ n=211），其中死亡和心肌梗死發生率分別為1.3%（ n=20）和 1.9%（ n=29），再次血運重建發生率為12.3%（ n=186，CABG占1.7%），靶血管血運重建發生率與原位病變相似（9.3% vs. 8.1%， P=0.69），支架內亞急性血栓的發生率高于原位病變（0.65% vs. 0.24%， P=0.03）。該研究表明，SES對于ISR在治療和隨訪過程中有較好的臨床效果，并且靶血管血運重建發生率與原位病變相似。最新的TRUE注冊研究發現，SES在治療裸支架ISR的長期效果得到證實，在術后4年其靶病變血運重建率為11.1%，年支架血栓發生率<1%。

ISAR-DESIRE試驗比較了球囊成形術（balloon angioplasty，BA）、SES和PES治療ISR的效果。300例局灶性或彌漫性ISR患者被隨機分入SES、PES與BA組。6個月時，92%的患者（275例）行血管造影隨訪。結果表明，單純球囊成形術組造影再狹窄發生率為44.6%（41/92），SES組為14.3%（13/91），PES組為21.7%（20/92）。兩個藥物洗脫支架組均優于單純BA組，TVR發生率也低于BA組（BA組為33%，SES組為8%，PES組為19%）。在造影再狹窄方面，SES有優于PES的趨勢（ P=0.19），兩組TVR發生率亦有顯著差異（ P=0.02）。RIBS Ⅱ試驗入選西班牙8家臨床中心共150例BMS后ISR患者，其中36%有糖尿病，平均參考血管直徑為2.67mm，平均病變長度為16.7mm，75%為彌漫性支架內再狹窄。74例分入BA組，76例分入SES組，其中BA組有10%患者交叉到SES組，結果1年的TVR發生率分別為BA組30%、SES 組9%（ P<0.001），BA組和SES組MACEs發生率分別為31%和11%，兩組死亡和心肌梗死發生率無差異。

以上資料表明，在處理ISR時藥物洗脫支架優于裸金屬支架。然而，美國克利夫蘭臨床中心數據表明，BMS和DES在治療支架內再狹窄方面長期療效相當。這是迄今為止最大規模對比BMS和DES治療ISR的研究，共納入931例因再狹窄住院接受再次PCI治療的患者，其中225例再次植入DES，706例患者再次植入BMS，平均隨訪3.2年。研究結果發現，兩組死亡、心肌梗死及靶病變的再次血運重建以及三者的復合終點事件均無顯著性差異。

TROPICAL試驗入選155例植入SES的ISR患者。6個月隨訪發現，病變部位的晚期管腔丟失為（0.08±0.49） mm，再次再狹窄發生率為9.7%，再次介入治療率為7.4%。另外初步的數據表明，6個月的晚期病變管腔丟失和再次再狹窄發生率與GAMMA-Ⅰ和GAMMA-Ⅱ試驗中接受放射治療的ISR患者比較，有顯著降低。

SES對于治療ISR有較好的療效，最新的ACC/AHA指南將其列為Ⅱa類適應證。然而，SES對于放射治療失敗后的ISR治療療效欠佳。SECURE試驗入選了來自美國5家臨床中心的252例患者，放療失敗組植入SES后1年MACEs發生率高達52.3%，而對照組為36.5%（ P=0.027），其中TLR發生率高達47.8%，而對照組僅為29.7%，（ P=0.012）。因此，ACC/AHA指南將SES治療放射治療失敗后的ISR列為Ⅱb類適應證，僅限于在無法進行外科手術的患者中應用。

冠狀動脈內放射治療是利用放射源發出的射線抑制細胞的有絲分裂，誘導血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）出現G1期阻滯而抑制其增殖，從而達到有效抑制支架內組織增生和防治ISR的目的。目前最常用的放射源為γ射線（ ¹⁹²Ir）和β射線（ ⁹⁰Sr）。

WRIST試驗將130例ISR患者隨機分為γ射線（ ¹⁹²Ir）組和對照組，評價γ射線治療支架內再狹窄的效果，結果顯示，γ射線組6個月TLR和TVR的發生率顯著低于對照組（13.8% vs. 63.1%和26.2% vs. 67.7%），γ射線組再狹窄發生率和無主要不良心血管事件發生率也更低（19% vs. 58%和29.2% vs.67.7%）。結果表明，冠狀動脈內γ射線治療能顯著降低支架內再狹窄患者的再次再狹窄發生率，而且能夠顯著改善支架再狹窄患者的臨床預后。

γ射線治療不僅對自體冠狀動脈支架內再狹窄有效，對大隱靜脈旁路移植術后的支架內再狹窄也同樣有效。Waksman等將120例大隱靜脈旁路移植術后的支架內再狹窄患者隨機、雙盲分入 ¹⁹²Ir組和對照組進行對比研究，結果發現， ¹⁹²Ir組6個月后再狹窄發生率顯著低于對照組（21% vs. 44%， P=0.005），12個月后 ¹⁹²Ir組TLR和MACEs發生率也顯著低于對照組（17% vs. 57%， P<0.001 ；32% vs. 63%， P<0.001）。

γ射線對于彌漫型支架內再狹窄治療也有較好的效果。Long WRIST試驗將120例彌漫型ISR患者隨機分為 ¹⁹²Ir組（劑量為15Gy）和對照組，隨后又增加120例同樣標準入選的ISR患者進入 ¹⁹²Ir高劑量組（劑量為18Gy），在相同抗血小板治療1個月的基礎上，將高劑量照射組的后60例患者的抗血小板時間延長為6個月。結果顯示，對照組、15Gy ¹⁹²Ir組、18Gy ¹⁹²Ir組6個月后的再狹窄發生率分別為73%、45%和38%（ P<0.05），1年MACEs發生率分別為63%、42%和22%（ P<0.05）。對照組、術后抗血小板治療1個月的15Gy ¹⁹²Ir治療組、術后抗血小板治療6個月的18Gy ¹⁹²Ir治療組的晚期血栓發生率分別為12%、15%和9%。由此可見，通過增加放射劑量和延長抗血小板治療時間有望獲得更好的治療效果。

GAMMA-Ⅰ試驗入選252例支架內再狹窄病變患者，隨機分入8Gy ¹⁹²Ir治療組或安慰劑組。臨床隨訪9個月時，放射治療 ¹⁹²Ir組與安慰劑組相比，TLR（31.3% vs. 46.3%， P<0.01）和主要臨床終點事件（28.2% vs. 43.8%， P<0.01）發生率明顯減少。但放射治療組的晚期血栓（5.3% vs. 0.8%， P=0.07）和心肌梗死（9.9% vs. 4.1%， P=0.09）發生率稍高于安慰劑組，雖然差異無顯著統計學意義，但值得注意的是，晚期血栓的出現都是發生在中斷抗血小板治療或在放射治療期間行支架植入的患者。因此建議，原則上盡量不要在放射治療部位植入新的支架，放療后的抗血小板治療一般應維持到6個月以上。GAMMA-Ⅰ試驗5年隨訪發現，TLR、TVR、MACEs發生率雖然仍較安慰劑組低，但5年后TLR、TVR、MACEs發生率的增幅卻是 ¹⁹²Ir組比安慰劑組大。9～60個月的隨訪期間，放射治療組的MACEs發生率是安慰劑組的2.1倍（19.9% vs.9.9%）；TLR發生率是安慰劑組的3倍（15.3% vs. 5.8%），揭示放療術后可能存在晚期追趕（late catch-up）現象。

β射線的組織穿透能力有限，盡管能在一定程度上避免γ射線的防護問題，但在放射治療時需要比γ放射源更大的放射活性，并且需要在非常短的時間內（3～5分鐘）釋放出足夠劑量的射線。β射線的放射源包括 ⁹⁰Y、 ⁹⁰Sr/ ⁹⁰Y 和 ³²P。

Waksman等采用 ⁹⁰Y對50例支架內再狹窄患者進行放射治療，結果顯示，血管造影的再狹窄發生率為22%，TLR發生率為26%，TVR發生率為34%，均顯著低于安慰劑組。上述表明， ⁹⁰Y用于處理支架內再狹窄安全和有效。START試驗共入選476例支架內再狹窄患者，其中198例接受β射線（ ⁹⁰Sr/ ⁹⁰Y）的放射治療，其余為安慰劑對照組。隨訪8個月結果顯示，放射治療組的TVR發生率（17.0% vs. 26.8%， P=0.015）和造影再狹窄（28.8% vs. 45.2%， P=0.001）的發生率顯著低于安慰劑組。INHIBIT試驗共入選了332例支架內再狹窄患者，分別隨機分入β射線（ ³²P）和安慰劑組接受治療。隨訪結果顯示，放射治療組的造影再狹窄發生率和后期臨床事件發生率均明顯下降。以上試驗表明，冠狀動脈內β射線放射治療支架內再狹窄病變能有效降低再狹窄的發生率，改善臨床預后。

SISR試驗和TAXUS Ⅳ試驗是目前同類隨機對照試驗中規模最大的研究。SISR試驗入選384例ISR病變患者（血管內徑在2.5～3.5mm，病變長度在15～40mm），以2：1的比例分入SES組與血管內放射治療組（β，γ），兩組分別為259例與125例。SES組9個月時TLR和TVR發生率顯著低于放射治療組（8.5% vs.19.2%， P=0.004；10.8% vs. 21.6%， P=0.008）。TAXUS Ⅳ試驗入選了 396例ISR患者，隨機分組進入放射治療組和PES組。其中201例行VBT，195例植入PES，隨訪9個月，VBT組和PES組的TLR發生率分別為13.9%和6.3%；TVR發生率分別17.5%和10.5%；再狹窄發生率分別為31.0%和14.5%；支架血栓發生率分別為2.6%和1.6%；隨訪24個月結果顯示，PES組由缺血引起的TLR和TVR發生率均顯著低于VBT治療組（10.1% vs. 21.6%， P=0.003；18.1% vs. 27.5%， P=0.03）。該研究提示，PES用于治療ISR比VBT更加安全、有效。Dibra等對DES治療裸金屬支架的ISR隨機臨床試驗的薈萃分析也發現，與傳統方法（包括經皮冠狀動脈腔內成形術、血管內放射治療）相比，DES治療裸金屬支架后ISR的TLR發生率更低，但死亡與心肌梗死發生率卻無明顯差異。綜上所述，無論是西羅莫司還是紫杉醇DES，用于治療支架內再狹窄均優于放射治療。

放射治療后在治療血管段的邊緣可出現新的狹窄病變，這種現象被稱為邊緣效應，形象地稱為“糖果紙效應”。這種邊緣效應也被稱作區域遺漏（geographic miss），可能與放射治療前球囊成形術所造成的動脈損傷的長度與放射源所覆蓋的動脈長度不匹配有關（如血運重建期間放射源未完全覆蓋損傷的動脈節段），也有人推測是血管壁損傷與亞治療劑量的射線共同作用導致了邊緣效應。因此，在病變處理時，應盡量控制血管損傷的長度，確保損傷的血管在放射治療的覆蓋區域內，盡量減少邊緣再狹窄的發生。

放射治療后晚期血栓（>30天）可導致靶血管突然閉塞和心肌梗死，可能與冠狀動脈內放射治療時植入新支架后再內皮化延遲或抗血小板治療中斷有關。因此，應避免在放射治療時再次植入支架，并適當延長抗血小板治療的時間，以減少晚期血栓。其他并發癥還有持續性夾層、后期支架貼壁不良、支架外斑塊負荷增加、血管內超聲無回聲區以及晚期追趕現象（>1年的隨訪研究）等。

冠狀動脈內放射治療曾被認為是處理支架內再狹窄較為有效的方法，在2005年AHA/ACC/SCAI冠狀動脈介入治療指南中，冠狀動脈內放射治療被列為處理支架內再狹窄的Ⅱa類適應證。但由于存在邊緣效應和晚期血栓等問題，隨著DES的普遍應用，冠狀動脈內放射治療在處理支架內再狹窄中的地位受到巨大的挑戰，其臨床上的應用也逐漸減少，最新PCI指南已不再推薦。

在過去的十幾年里，人們多次嘗試多種藥物及不同劑量，以試圖阻斷再狹窄的發生與發展，但迄今尚無真正有效的報道。他汀類藥物、皮質激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、西羅莫司類藥物、抗血小板藥物等預防再狹窄均未取得滿意的療效。ERASER研究業已證實，GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑阿昔單抗并能不減少ISR。該試驗納入225例需植入支架的冠狀動脈狹窄患者，其中有192例（66例進行12小時的阿昔單抗靜滴，66例進行24小時阿昔單抗靜滴，60例使用安慰劑）納入后來（≥4個月）的冠狀動脈評估。結果顯示，安慰劑組、12小時阿昔單抗組和24小時阿昔單抗組血管內超聲測組織容積（tissue volume）無明顯差異［分別為（25±15）%、（27±15）%、（29±14）%］。定量冠狀動脈造影分析顯示，阿昔單抗并無治療優勢（分叉處再狹窄發生率分別為11.6%、18.9%和19.4%，丟失指數分別為0.33、0.52和0.47， P值無統計學意義）。有研究顯示，口服西羅莫司預防BMS植入后再次血運重建的短期療效尚可，但長期效果欠佳，也未增加新發的惡性腫瘤的發生率。