子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展過程是異位內(nèi)膜經(jīng)過黏附、侵襲和血管形成而成功種植與生長的過程。在這一過程中，異位內(nèi)膜組織誘導(dǎo)腹腔局部出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)、細胞因子發(fā)生改變，子宮內(nèi)膜異位癥免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致腹腔局部免疫環(huán)境也發(fā)生改變。所有這些均會導(dǎo)致腹腔內(nèi)微環(huán)境發(fā)生變化，而女性生殖器官如子宮、卵巢、輸卵管都位于腹腔內(nèi)，腹腔微環(huán)境變化可能會影響卵泡的生長發(fā)育、排卵、黃體形成，影響輸卵管和子宮功能，進而影響生育能力。

子宮內(nèi)膜異位癥時氧化應(yīng)激損傷和炎癥時局部細胞因子的變化是導(dǎo)致女性生育能力下降的重要原因之一。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，異位內(nèi)膜組織誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，使腹腔液增多、巨噬細胞增加，并能激活各種細胞因子、前列腺素類物質(zhì)以及黏附分子濃度增加，這些因素都會從各個方面影響女性生育。

正常情況下活性氧類（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和清除保持的動態(tài)平衡是維持細胞功能所必需的。氧化應(yīng)激是指機體的ROS產(chǎn)生過多和/或機體抗氧化能力下降，ROS清除不足，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)增多并引起細胞氧化損傷的病理過程。ROS能對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA造成氧化應(yīng)激損傷。抗氧化劑通過酶類（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等）和非酶類抗氧化物質(zhì)（維生素C、維生素E等）來發(fā)揮抗氧化作用。對應(yīng)的氧化和抗氧化機制較為復(fù)雜。

在子宮內(nèi)膜異位癥的腹腔液中，一方面巨噬細胞和多形核白細胞增加并激活，產(chǎn)生大量的活性氧；另一方面，子宮內(nèi)膜異位癥患者抗氧化應(yīng)激的指標如超氧化物歧化酶（SOD）、維生素C、維生素E水平下降。因此，子宮內(nèi)膜異位癥患者氧化應(yīng)激水平是升高的。在卵泡發(fā)育的過程中，為了減少氧化應(yīng)激的損傷，卵泡液中含有大量抗氧化應(yīng)激物質(zhì)，保護卵母細胞免受損傷。研究證實子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者與輸卵管因素患者相比，卵泡液中氧化應(yīng)激水平增加，如NO、ROS、MDA水平增加，而抗氧化應(yīng)激的能力降低，如SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、維生素C、維生素E水平下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ROS水平能預(yù)測成熟卵子數(shù)量，其升高與卵母細胞成熟度下降相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，卵泡液中8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG，氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA損害的標志）濃度升高與形態(tài)異常胚胎的比例增加相關(guān)；ROS水平增加或總抗氧化能力的降低與IVF妊娠率降低相關(guān)，是預(yù)測IVF-ET成功率的指標。由此可見，子宮內(nèi)膜異位癥患者氧化應(yīng)激水平升高，影響了卵母細胞發(fā)育、胚胎質(zhì)量和IVF的妊娠率。

炎癥反應(yīng)與女性生殖能力的關(guān)系較為復(fù)雜，相關(guān)的研究較少。而子宮內(nèi)膜異位癥中，腹腔巨噬細胞增多，巨噬細胞釋放的細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等增加。這些細胞因子在卵巢中參與卵泡發(fā)育、甾類激素合成以及排卵過程中白細胞募集和激活、黃體形成、黃體溶解過程。因此，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔局部炎癥反應(yīng)和細胞因子改變可能會影響生育。

TNF-α由巨噬細胞和NK細胞產(chǎn)生，是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生進展的關(guān)鍵分子之一。從始基卵泡到成熟卵泡上均有TNF-α表達，主要定位于卵母細胞和顆粒細胞，在卵泡發(fā)育、甾類激素分泌、排卵方面起調(diào)節(jié)作用。在動物實驗中，TNF-α能抑制FSH的作用，促進顆粒細胞凋亡，減少甾體類激素分泌和降低排卵率。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的高水平TNF-α能直接損害卵泡發(fā)育。TNF-α濃度升高可降低精子活動度，呈劑量和時間依賴性的導(dǎo)致精子DNA損傷，進而導(dǎo)致受精障礙，影響胚胎質(zhì)量。動物實驗發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液能降低小鼠胚胎生長速度，誘導(dǎo)凋亡。其中，TNF-α直接表現(xiàn)胚胎毒性作用。TNF-α還抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的蛻膜化，增加子宮內(nèi)膜上皮細胞的前列腺素產(chǎn)物，會造成子宮內(nèi)膜其他炎癥因子的發(fā)動，影響胚胎著床過程。此外，TNF-α也誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞生成IL-6，并促進EM患者腹腔中細胞因子的合成，從而間接導(dǎo)致不孕。由此可見，TNF-α能從卵母細胞發(fā)育、顆粒細胞功能、排卵以及影響精子活力、內(nèi)膜等多方面影響生育能力。

IL-6是一種多效性細胞因子，由巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、內(nèi)膜的上皮細胞和基質(zhì)細胞產(chǎn)生，具有強有力的免疫調(diào)節(jié)活性。在免疫反應(yīng)、炎癥急性期反應(yīng)等方面起重要的作用。子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)存在高水平IL-6，并隨病情的嚴重程度增加而升高。動物實驗發(fā)現(xiàn)，IL-6的作用呈劑量依賴性，能造成染色體和微管結(jié)構(gòu)紊亂，從而使卵母細胞質(zhì)量下降，胚胎發(fā)育異常。研究發(fā)現(xiàn)卵泡液中高濃度的IL-6，可經(jīng)MAPK信號途徑降低芳香化酶的活性，影響顆粒細胞產(chǎn)生E ₂，使甾類激素分泌異常。腹腔液中高濃度的IL-6可明顯抑制輸卵管纖毛的擺動頻率，干擾生殖過程。此外，腹腔液中高濃度的IL-6與其受體sIL-6R結(jié)合后，可通過精子表面糖蛋白gpl30介導(dǎo)的信號途徑降低精子活動力，影響精子的獲能而導(dǎo)致不孕。由此可見，IL-6能從顆粒細胞甾類激素分泌、輸卵管運行以及精子的獲能等多方面影響生育。

IL-8是中性粒細胞的趨化因子和有效的新生血管形成因子，是強有力的促血管生長因子，可刺激間質(zhì)細胞增生，從而促進異位內(nèi)膜組織的生長和維持。子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液中IL-8處于高水平，尤其是合并不孕癥的子宮內(nèi)膜異位癥患者，IL-8水平顯著高于能生育的子宮內(nèi)膜異位癥患者和非子宮內(nèi)膜異位癥患者。這表明子宮內(nèi)膜異位癥患者處于一種非特異免疫功能降低狀態(tài)，使腹腔內(nèi)膜異位病灶不能被清除。正常情況下，卵泡內(nèi)IL-8主要由顆粒細胞合成，在注射hCG促進卵母細胞成熟后，卵泡液內(nèi)IL-8水平迅速升高，引發(fā)一系列的變化，促進卵母細胞的排出。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的IL-8與卵母細胞成熟度以及胚胎質(zhì)量呈負相關(guān)，是子宮內(nèi)膜異位癥患者預(yù)測臨床妊娠的有效指標。

IL-1又名淋巴細胞刺激因子，主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生。有兩種主要的表型，IL-1α和IL-1β，均在發(fā)育的卵母細胞和顆粒細胞上表達。在 IL- 1α基因敲除小鼠的卵巢上抗凋亡基因 Bcl- 2表達增強，卵巢儲備功能好，對促性腺激素的敏感性高，產(chǎn)仔多，生育周期延長。除此之外，在IL-1α敲除的小鼠的TNF-α、IL-1β以及IL-6的表達均降低。而在子宮內(nèi)膜異位癥未孕患者中恰恰相反，腹腔液中的IL-1α顯著升高，這種升高可能導(dǎo)致患者卵巢儲備功能下降，生育能力下降。IL-1β是關(guān)鍵的炎癥介導(dǎo)因子，通常在排卵前卵泡液中濃度很低。而在子宮內(nèi)膜異位癥患者中IL-1β升高，導(dǎo)致卵巢對促性腺激素的反應(yīng)下降。可見，子宮內(nèi)膜異位癥患者中IL-1的兩種表型都從不同的方面影響著患者的生育能力。

IL-10在EM患者腹腔液中水平明顯高于非EM者，且隨EM期別的增加而升高。IL-10可能影響顆粒細胞周期而致卵母細胞質(zhì)量明顯降低。IL-12是致炎細胞因子，高濃度的IL-12表現(xiàn)為細胞毒性作用，呈劑量依賴性的影響卵子的質(zhì)量。IL-23具有促進炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)的作用。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，卵泡液中IL-23的水平上升。如吸煙的女性中，IL-23的水平升高，生育能力下降。同樣，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，卵泡液中IL-23升高，導(dǎo)致卵母細胞質(zhì)量下降，IVF成功率降低。干擾素-γ（IFN-γ）主要由激活的T細胞和NK細胞產(chǎn)生。短暫IFN-γ濃度上升是排卵所必需的，超過正常濃度的IFN-γ將抑制排卵和導(dǎo)致早期妊娠流產(chǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，EM患者血、腹腔液和卵泡液中IFN-γ濃度明顯高于非EM者。EM腹腔液與正常精液共同孵育后，精子活動力顯著降低，并與IFN-γ含量呈明顯負相關(guān)。

隨著對異位癥的基礎(chǔ)研究的深入，細胞因子以及細胞免疫在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用越來越受到重視。這些細胞因子通過刺激T、B淋巴細胞增殖、活化，介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，能夠干擾一系列生殖活動。

免疫因素在子宮內(nèi)膜異位癥的啟動及進展中起到了重要作用。與原因不明的不孕癥相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔內(nèi)免疫細胞異常、功能紊亂。子宮內(nèi)膜異位癥患者中多種免疫細胞功能紊亂，包括中性粒細胞、激活巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T輔助細胞、B細胞等，尤其是在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的不孕癥患者中表現(xiàn)得更為明顯。這種免疫功能紊亂不僅可能會影響對子宮內(nèi)膜異位癥的治療效果，還可能是導(dǎo)致不孕的重要原因。

子宮內(nèi)膜異位癥患者免疫系統(tǒng)的細胞免疫發(fā)生變化、功能紊亂，尤其是合并不孕癥的子宮內(nèi)膜異位癥患者更為明顯。經(jīng)期的內(nèi)膜碎片逆流誘導(dǎo)了炎癥反應(yīng)，中性粒細胞和巨噬細胞是首先被募集的免疫細胞，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞數(shù)量迅速增加、活性增強；巨噬細胞分泌、釋放大量具有不同生物活性的細胞因子，如促炎因子和趨化因子TNF-α、IL-8、巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）等。巨噬細胞及炎癥細胞因子的增加造成異常的免疫應(yīng)答，不僅促進血管生成，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的種植，還造成了腹腔局部微環(huán)境的改變。除了上述細胞因子對生育功能的影響外，腹腔液中的巨噬細胞直接影響精子活力，巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）呈劑量依賴性地抑制精子的活力。可見，巨噬細胞在子宮內(nèi)膜異位癥與不孕之間發(fā)揮著重要作用，扮演了重要角色。

NK細胞兼有細胞毒性作用和免疫介導(dǎo)作用。在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液中，具有細胞毒性作用的NK細胞減少，而不成熟的NK細胞增多，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者中NK細胞功能缺陷，腹腔的NK細胞毒性功能下降，使子宮內(nèi)膜異位癥病灶存活。子宮的NK細胞（uterine natural killer，uNK）在妊娠和后續(xù)胎盤發(fā)育方面起重要作用。uNK與螺旋動脈重鑄相關(guān)，產(chǎn)生很多促炎因子，如 GM-CSF、CSF、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-2 等，這些細胞因子與滋養(yǎng)細胞侵蝕相關(guān)。uNK的異常表達與流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥相關(guān)。在合并不孕癥的子宮內(nèi)膜異位癥患者中未成熟uNK細胞增加，uNK細胞功能低下，影響胚胎種植和發(fā)育，進而影響生育能力。

T輔助細胞（Th ₁/Th ₂）分泌不同的細胞因子。Th ₁刺激IL-2、IFN-γ和TNF-β，促進NK細胞和巨噬細胞發(fā)揮作用。Th ₂刺激IL-4和IL-10產(chǎn)生，參與B細胞活動。在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中促炎因子IL-4、IL-10顯著升高，表明免疫調(diào)節(jié)細胞Th ₂與Th ₁比例改變，向Th ₂方向遷移。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在合并不孕癥的子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中IL-2顯著的上升（平均值為5.9ng/ml，正常人為0.2ng/ml）。同時發(fā)現(xiàn)這些患者中64%合并深部結(jié)節(jié)病變，因此作者認為這些患者可能有纖維化的過程，這可能導(dǎo)致輸卵管損傷，影響受孕。說明在合并不孕癥的子宮內(nèi)膜異位癥患者中以IL-2升高為主，Th ₁占主導(dǎo)。

此外，與正常人相比，子宮內(nèi)膜異位癥的中性粒細胞抗凋亡能力減弱。樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞，激活T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎拘约毎騎輔助細胞，其在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用以及與生育的關(guān)系尚有待于深入的探討。

研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者血中的免疫球蛋白升高，多克隆B細胞活化，出現(xiàn)多種自身抗體。如抗子宮內(nèi)膜、抗卵巢組織的自身抗體及抗組蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗體滴度都明顯升高。這些自身抗體都與生育能力下降相關(guān)。

子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵母細胞質(zhì)量降低，受精率差，著床率和妊娠率低。除了上述原因外，內(nèi)分泌因素也是重要的原因。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，原位雌激素分泌、孕激素抵抗、輕度催乳素升高、未破裂卵泡黃素化綜合征（lutenized unruptured follicle syndrome，LUFS），顆粒細胞的凋亡增加、功能異常等，都在不同程度上影響著卵泡發(fā)育、排卵和胚胎種植。

內(nèi)膜生長依靠雌激素的作用，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥病灶能自身分泌雌激素。芳香化酶能在局部將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位內(nèi)膜中表達芳香化酶，并分泌雌激素，形成原位雌激素分泌。與正常女性相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜芳香化酶也高表達。這種在位和異位內(nèi)膜的芳香化酶表達，造成了一種高雌激素的狀態(tài)。在聯(lián)合促炎因子和生長因子包括IL-1β、TNF-α、IFN-r和IL-17的作用下，誘導(dǎo)環(huán)氧合酶（COX-2）表達，后者催化、合成前列腺素E ₂（PGE ₂）。雌激素也刺激COX-2表達。因此，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中表現(xiàn)為COX-2的高表達。總之，這種芳香化酶和COX-2的異常高表達，在子宮內(nèi)膜異位癥患者的局部形成持續(xù)的E ₂和PGE ₂產(chǎn)生，形成高雌激素的微環(huán)境。鑒于雌激素和前列腺素在啟動顆粒細胞的增殖、分化，在卵母細胞成熟、受精、排卵和黃體功能等方面起重要作用，腹腔局部高雌激素微環(huán)境以及一些細胞因子、PGE ₂變化，將不利于卵泡的發(fā)育、成熟和排卵、胚胎種植，導(dǎo)致不孕。

孕激素抵抗在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展以及不孕過程中起重要作用，但是造成孕激素抵抗的機制不明。有研究發(fā)現(xiàn)孕激素抵抗與子宮內(nèi)膜異位癥患者的孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達異常相關(guān)。孕激素受體存在A、B兩種亞型（即PR-A和PR-B），PR-B與孕激素結(jié)合時，轉(zhuǎn)錄活性強于PR-A。TNF-α和子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液呈劑量、時間依賴性的使在位內(nèi)膜細胞和異位內(nèi)膜細胞的增生期、分泌期的PR-B表達下降，PR-B/PR-A比值降低，表現(xiàn)為內(nèi)膜孕激素的抵抗。這種孕激素抵抗，會導(dǎo)致孕激素調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達下降，影響胚胎的種植。此外，在顆粒細胞上，PR-B的表達也下調(diào)，PR-A表達無改變。關(guān)于顆粒細胞合成孕激素的水平存在爭議，有的研究認為子宮內(nèi)膜異位癥患者孕激素水平升高，有的研究認為無改變。另外，在顆粒細胞上類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）表達下降。該蛋白可促進膽固醇自線粒體外膜轉(zhuǎn)運至內(nèi)膜，進而羥化合成類固醇激素，是類固醇激素合成的限速步驟。因此推測StAR表達下降可能會導(dǎo)致孕激素合成下降。總之，內(nèi)膜PR表達異常、顆粒細胞上部分基因表達改變，都可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥患者的孕激素抵抗。

顆粒細胞在雌、孕激素的分泌方面起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激、炎癥以及各種細胞因子的作用下，子宮內(nèi)膜異位癥患者的顆粒細胞凋亡增加。體外研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者黃素化的顆粒細胞上，芳香化酶P450表達較非子宮內(nèi)膜異位癥患者的下降，因此，研究證實子宮內(nèi)膜異位癥患者顆粒細胞產(chǎn)生的雌激素下降。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者顆粒細胞的雌激素受體（ER）表達異常，ER-α上調(diào)，而ER-β無變化。由此可見，顆粒細胞的凋亡以及分泌甾體激素的功能異常，進一步影響了卵母細胞和胚胎的質(zhì)量。

炎癥因子、免疫和內(nèi)分泌之間相互作用，相互影響，形成一種特殊的精密的調(diào)節(jié)、平衡，是啟動和維持女性生殖所必需的。而在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，炎癥、免疫異常在腹腔營造了不良微環(huán)境，直接影響到卵泡發(fā)育、排卵、輸卵管運行、胚胎種植和妊娠，對女性生殖造成不良影響。

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