子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展過程是異位內膜經過黏附、侵襲和血管形成而成功種植與生長的過程。在這一過程中，異位內膜組織誘導腹腔局部出現慢性炎癥反應、細胞因子發(fā)生改變，子宮內膜異位癥免疫反應異常導致腹腔局部免疫環(huán)境也發(fā)生改變。所有這些均會導致腹腔內微環(huán)境發(fā)生變化，而女性生殖器官如子宮、卵巢、輸卵管都位于腹腔內，腹腔微環(huán)境變化可能會影響卵泡的生長發(fā)育、排卵、黃體形成，影響輸卵管和子宮功能，進而影響生育能力。

子宮內膜異位癥時氧化應激損傷和炎癥時局部細胞因子的變化是導致女性生育能力下降的重要原因之一。在子宮內膜異位癥患者中，異位內膜組織誘導的炎癥反應，使腹腔液增多、巨噬細胞增加，并能激活各種細胞因子、前列腺素類物質以及黏附分子濃度增加，這些因素都會從各個方面影響女性生育。

正常情況下活性氧類（reactive oxygen species，ROS）的產生和清除保持的動態(tài)平衡是維持細胞功能所必需的。氧化應激是指機體的ROS產生過多和/或機體抗氧化能力下降，ROS清除不足，導致ROS在體內增多并引起細胞氧化損傷的病理過程。ROS能對蛋白質、脂質和DNA造成氧化應激損傷。抗氧化劑通過酶類（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等）和非酶類抗氧化物質（維生素C、維生素E等）來發(fā)揮抗氧化作用。對應的氧化和抗氧化機制較為復雜。

在子宮內膜異位癥的腹腔液中，一方面巨噬細胞和多形核白細胞增加并激活，產生大量的活性氧；另一方面，子宮內膜異位癥患者抗氧化應激的指標如超氧化物歧化酶（SOD）、維生素C、維生素E水平下降。因此，子宮內膜異位癥患者氧化應激水平是升高的。在卵泡發(fā)育的過程中，為了減少氧化應激的損傷，卵泡液中含有大量抗氧化應激物質，保護卵母細胞免受損傷。研究證實子宮內膜異位癥不孕患者與輸卵管因素患者相比，卵泡液中氧化應激水平增加，如NO、ROS、MDA水平增加，而抗氧化應激的能力降低，如SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、維生素C、維生素E水平下降。進一步研究發(fā)現，ROS水平能預測成熟卵子數量，其升高與卵母細胞成熟度下降相關。有研究發(fā)現，卵泡液中8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG，氧化應激導致DNA損害的標志）濃度升高與形態(tài)異常胚胎的比例增加相關；ROS水平增加或總抗氧化能力的降低與IVF妊娠率降低相關，是預測IVF-ET成功率的指標。由此可見，子宮內膜異位癥患者氧化應激水平升高，影響了卵母細胞發(fā)育、胚胎質量和IVF的妊娠率。

炎癥反應與女性生殖能力的關系較為復雜，相關的研究較少。而子宮內膜異位癥中，腹腔巨噬細胞增多，巨噬細胞釋放的細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等增加。這些細胞因子在卵巢中參與卵泡發(fā)育、甾類激素合成以及排卵過程中白細胞募集和激活、黃體形成、黃體溶解過程。因此，子宮內膜異位癥患者腹腔局部炎癥反應和細胞因子改變可能會影響生育。

TNF-α由巨噬細胞和NK細胞產生，是子宮內膜異位癥發(fā)生進展的關鍵分子之一。從始基卵泡到成熟卵泡上均有TNF-α表達，主要定位于卵母細胞和顆粒細胞，在卵泡發(fā)育、甾類激素分泌、排卵方面起調節(jié)作用。在動物實驗中，TNF-α能抑制FSH的作用，促進顆粒細胞凋亡，減少甾體類激素分泌和降低排卵率。子宮內膜異位癥患者腹腔液中的高水平TNF-α能直接損害卵泡發(fā)育。TNF-α濃度升高可降低精子活動度，呈劑量和時間依賴性的導致精子DNA損傷，進而導致受精障礙，影響胚胎質量。動物實驗發(fā)現，子宮內膜異位癥患者腹腔液能降低小鼠胚胎生長速度，誘導凋亡。其中，TNF-α直接表現胚胎毒性作用。TNF-α還抑制子宮內膜間質細胞的蛻膜化，增加子宮內膜上皮細胞的前列腺素產物，會造成子宮內膜其他炎癥因子的發(fā)動，影響胚胎著床過程。此外，TNF-α也誘導異位子宮內膜間質細胞生成IL-6，并促進EM患者腹腔中細胞因子的合成，從而間接導致不孕。由此可見，TNF-α能從卵母細胞發(fā)育、顆粒細胞功能、排卵以及影響精子活力、內膜等多方面影響生育能力。

IL-6是一種多效性細胞因子，由巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞、內膜的上皮細胞和基質細胞產生，具有強有力的免疫調節(jié)活性。在免疫反應、炎癥急性期反應等方面起重要的作用。子宮內膜異位癥患者體內存在高水平IL-6，并隨病情的嚴重程度增加而升高。動物實驗發(fā)現，IL-6的作用呈劑量依賴性，能造成染色體和微管結構紊亂，從而使卵母細胞質量下降，胚胎發(fā)育異常。研究發(fā)現卵泡液中高濃度的IL-6，可經MAPK信號途徑降低芳香化酶的活性，影響顆粒細胞產生E ₂，使甾類激素分泌異常。腹腔液中高濃度的IL-6可明顯抑制輸卵管纖毛的擺動頻率，干擾生殖過程。此外，腹腔液中高濃度的IL-6與其受體sIL-6R結合后，可通過精子表面糖蛋白gpl30介導的信號途徑降低精子活動力，影響精子的獲能而導致不孕。由此可見，IL-6能從顆粒細胞甾類激素分泌、輸卵管運行以及精子的獲能等多方面影響生育。

IL-8是中性粒細胞的趨化因子和有效的新生血管形成因子，是強有力的促血管生長因子，可刺激間質細胞增生，從而促進異位內膜組織的生長和維持。子宮內膜異位癥患者的腹腔液中IL-8處于高水平，尤其是合并不孕癥的子宮內膜異位癥患者，IL-8水平顯著高于能生育的子宮內膜異位癥患者和非子宮內膜異位癥患者。這表明子宮內膜異位癥患者處于一種非特異免疫功能降低狀態(tài)，使腹腔內膜異位病灶不能被清除。正常情況下，卵泡內IL-8主要由顆粒細胞合成，在注射hCG促進卵母細胞成熟后，卵泡液內IL-8水平迅速升高，引發(fā)一系列的變化，促進卵母細胞的排出。研究發(fā)現，子宮內膜異位癥患者的IL-8與卵母細胞成熟度以及胚胎質量呈負相關，是子宮內膜異位癥患者預測臨床妊娠的有效指標。

IL-1又名淋巴細胞刺激因子，主要由活化的單核-巨噬細胞產生。有兩種主要的表型，IL-1α和IL-1β，均在發(fā)育的卵母細胞和顆粒細胞上表達。在 IL- 1α基因敲除小鼠的卵巢上抗凋亡基因 Bcl- 2表達增強，卵巢儲備功能好，對促性腺激素的敏感性高，產仔多，生育周期延長。除此之外，在IL-1α敲除的小鼠的TNF-α、IL-1β以及IL-6的表達均降低。而在子宮內膜異位癥未孕患者中恰恰相反，腹腔液中的IL-1α顯著升高，這種升高可能導致患者卵巢儲備功能下降，生育能力下降。IL-1β是關鍵的炎癥介導因子，通常在排卵前卵泡液中濃度很低。而在子宮內膜異位癥患者中IL-1β升高，導致卵巢對促性腺激素的反應下降。可見，子宮內膜異位癥患者中IL-1的兩種表型都從不同的方面影響著患者的生育能力。

IL-10在EM患者腹腔液中水平明顯高于非EM者，且隨EM期別的增加而升高。IL-10可能影響顆粒細胞周期而致卵母細胞質量明顯降低。IL-12是致炎細胞因子，高濃度的IL-12表現為細胞毒性作用，呈劑量依賴性的影響卵子的質量。IL-23具有促進炎癥反應、參與免疫調節(jié)的作用。在子宮內膜異位癥患者中，卵泡液中IL-23的水平上升。如吸煙的女性中，IL-23的水平升高，生育能力下降。同樣，在子宮內膜異位癥患者中，卵泡液中IL-23升高，導致卵母細胞質量下降，IVF成功率降低。干擾素-γ（IFN-γ）主要由激活的T細胞和NK細胞產生。短暫IFN-γ濃度上升是排卵所必需的，超過正常濃度的IFN-γ將抑制排卵和導致早期妊娠流產。有研究發(fā)現，EM患者血、腹腔液和卵泡液中IFN-γ濃度明顯高于非EM者。EM腹腔液與正常精液共同孵育后，精子活動力顯著降低，并與IFN-γ含量呈明顯負相關。

隨著對異位癥的基礎研究的深入，細胞因子以及細胞免疫在子宮內膜異位癥發(fā)病中的作用越來越受到重視。這些細胞因子通過刺激T、B淋巴細胞增殖、活化，介導免疫和炎癥反應，能夠干擾一系列生殖活動。

免疫因素在子宮內膜異位癥的啟動及進展中起到了重要作用。與原因不明的不孕癥相比，子宮內膜異位癥患者腹腔內免疫細胞異常、功能紊亂。子宮內膜異位癥患者中多種免疫細胞功能紊亂，包括中性粒細胞、激活巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T輔助細胞、B細胞等，尤其是在子宮內膜異位癥相關的不孕癥患者中表現得更為明顯。這種免疫功能紊亂不僅可能會影響對子宮內膜異位癥的治療效果，還可能是導致不孕的重要原因。

子宮內膜異位癥患者免疫系統的細胞免疫發(fā)生變化、功能紊亂，尤其是合并不孕癥的子宮內膜異位癥患者更為明顯。經期的內膜碎片逆流誘導了炎癥反應，中性粒細胞和巨噬細胞是首先被募集的免疫細胞，子宮內膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞數量迅速增加、活性增強；巨噬細胞分泌、釋放大量具有不同生物活性的細胞因子，如促炎因子和趨化因子TNF-α、IL-8、巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）等。巨噬細胞及炎癥細胞因子的增加造成異常的免疫應答，不僅促進血管生成，導致子宮內膜異位癥的種植，還造成了腹腔局部微環(huán)境的改變。除了上述細胞因子對生育功能的影響外，腹腔液中的巨噬細胞直接影響精子活力，巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）呈劑量依賴性地抑制精子的活力。可見，巨噬細胞在子宮內膜異位癥與不孕之間發(fā)揮著重要作用，扮演了重要角色。

NK細胞兼有細胞毒性作用和免疫介導作用。在子宮內膜異位癥患者的腹腔液中，具有細胞毒性作用的NK細胞減少，而不成熟的NK細胞增多，表現為子宮內膜異位癥患者中NK細胞功能缺陷，腹腔的NK細胞毒性功能下降，使子宮內膜異位癥病灶存活。子宮的NK細胞（uterine natural killer，uNK）在妊娠和后續(xù)胎盤發(fā)育方面起重要作用。uNK與螺旋動脈重鑄相關，產生很多促炎因子，如 GM-CSF、CSF、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-2 等，這些細胞因子與滋養(yǎng)細胞侵蝕相關。uNK的異常表達與流產、妊娠期并發(fā)癥相關。在合并不孕癥的子宮內膜異位癥患者中未成熟uNK細胞增加，uNK細胞功能低下，影響胚胎種植和發(fā)育，進而影響生育能力。

T輔助細胞（Th ₁/Th ₂）分泌不同的細胞因子。Th ₁刺激IL-2、IFN-γ和TNF-β，促進NK細胞和巨噬細胞發(fā)揮作用。Th ₂刺激IL-4和IL-10產生，參與B細胞活動。在子宮內膜異位癥患者腹腔液中促炎因子IL-4、IL-10顯著升高，表明免疫調節(jié)細胞Th ₂與Th ₁比例改變，向Th ₂方向遷移。進一步研究發(fā)現，在合并不孕癥的子宮內膜異位癥患者腹腔液中IL-2顯著的上升（平均值為5.9ng/ml，正常人為0.2ng/ml）。同時發(fā)現這些患者中64%合并深部結節(jié)病變，因此作者認為這些患者可能有纖維化的過程，這可能導致輸卵管損傷，影響受孕。說明在合并不孕癥的子宮內膜異位癥患者中以IL-2升高為主，Th ₁占主導。

此外，與正常人相比，子宮內膜異位癥的中性粒細胞抗凋亡能力減弱。樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞，激活T細胞轉變?yōu)榧毎拘约毎騎輔助細胞，其在子宮內膜異位癥發(fā)病中的作用以及與生育的關系尚有待于深入的探討。

研究表明，子宮內膜異位癥患者血中的免疫球蛋白升高，多克隆B細胞活化，出現多種自身抗體。如抗子宮內膜、抗卵巢組織的自身抗體及抗組蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗體滴度都明顯升高。這些自身抗體都與生育能力下降相關。

子宮內膜異位癥患者的卵母細胞質量降低，受精率差，著床率和妊娠率低。除了上述原因外，內分泌因素也是重要的原因。在子宮內膜異位癥患者中，原位雌激素分泌、孕激素抵抗、輕度催乳素升高、未破裂卵泡黃素化綜合征（lutenized unruptured follicle syndrome，LUFS），顆粒細胞的凋亡增加、功能異常等，都在不同程度上影響著卵泡發(fā)育、排卵和胚胎種植。

內膜生長依靠雌激素的作用，研究發(fā)現子宮內膜異位癥病灶能自身分泌雌激素。芳香化酶能在局部將雄激素轉化為雌激素。子宮內膜異位癥患者的異位內膜中表達芳香化酶，并分泌雌激素，形成原位雌激素分泌。與正常女性相比，子宮內膜異位癥患者在位內膜芳香化酶也高表達。這種在位和異位內膜的芳香化酶表達，造成了一種高雌激素的狀態(tài)。在聯合促炎因子和生長因子包括IL-1β、TNF-α、IFN-r和IL-17的作用下，誘導環(huán)氧合酶（COX-2）表達，后者催化、合成前列腺素E ₂（PGE ₂）。雌激素也刺激COX-2表達。因此，在子宮內膜異位癥患者中表現為COX-2的高表達。總之，這種芳香化酶和COX-2的異常高表達，在子宮內膜異位癥患者的局部形成持續(xù)的E ₂和PGE ₂產生，形成高雌激素的微環(huán)境。鑒于雌激素和前列腺素在啟動顆粒細胞的增殖、分化，在卵母細胞成熟、受精、排卵和黃體功能等方面起重要作用，腹腔局部高雌激素微環(huán)境以及一些細胞因子、PGE ₂變化，將不利于卵泡的發(fā)育、成熟和排卵、胚胎種植，導致不孕。

孕激素抵抗在子宮內膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展以及不孕過程中起重要作用，但是造成孕激素抵抗的機制不明。有研究發(fā)現孕激素抵抗與子宮內膜異位癥患者的孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達異常相關。孕激素受體存在A、B兩種亞型（即PR-A和PR-B），PR-B與孕激素結合時，轉錄活性強于PR-A。TNF-α和子宮內膜異位癥患者的腹腔液呈劑量、時間依賴性的使在位內膜細胞和異位內膜細胞的增生期、分泌期的PR-B表達下降，PR-B/PR-A比值降低，表現為內膜孕激素的抵抗。這種孕激素抵抗，會導致孕激素調節(jié)相關基因表達下降，影響胚胎的種植。此外，在顆粒細胞上，PR-B的表達也下調，PR-A表達無改變。關于顆粒細胞合成孕激素的水平存在爭議，有的研究認為子宮內膜異位癥患者孕激素水平升高，有的研究認為無改變。另外，在顆粒細胞上類固醇激素合成急性調節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）表達下降。該蛋白可促進膽固醇自線粒體外膜轉運至內膜，進而羥化合成類固醇激素，是類固醇激素合成的限速步驟。因此推測StAR表達下降可能會導致孕激素合成下降。總之，內膜PR表達異常、顆粒細胞上部分基因表達改變，都可能導致子宮內膜異位癥患者的孕激素抵抗。

顆粒細胞在雌、孕激素的分泌方面起著重要作用。研究發(fā)現，在氧化應激、炎癥以及各種細胞因子的作用下，子宮內膜異位癥患者的顆粒細胞凋亡增加。體外研究發(fā)現子宮內膜異位癥患者黃素化的顆粒細胞上，芳香化酶P450表達較非子宮內膜異位癥患者的下降，因此，研究證實子宮內膜異位癥患者顆粒細胞產生的雌激素下降。此外，子宮內膜異位癥患者顆粒細胞的雌激素受體（ER）表達異常，ER-α上調，而ER-β無變化。由此可見，顆粒細胞的凋亡以及分泌甾體激素的功能異常，進一步影響了卵母細胞和胚胎的質量。

炎癥因子、免疫和內分泌之間相互作用，相互影響，形成一種特殊的精密的調節(jié)、平衡，是啟動和維持女性生殖所必需的。而在子宮內膜異位癥患者中，炎癥、免疫異常在腹腔營造了不良微環(huán)境，直接影響到卵泡發(fā)育、排卵、輸卵管運行、胚胎種植和妊娠，對女性生殖造成不良影響。

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