普通人群生育力大約為0.20～0.25，而子宮內膜異位癥女性的生育力遠遠低于正常人群，大約為0.02～0.10。前瞻性臨床研究提示，子宮內膜異位癥患者接受腹腔鏡治療后再行宮腔內人工授精，生育力可增高3倍。即使是輕度子宮內膜異位癥患者接受體外受精-胚胎移植時，種植率也低于普通人群，妊娠率也相應降低。這些都提示著子宮內膜異位癥患者內膜的容受性可能受到影響。無論是動物實驗還是人類子宮內膜的研究都證明了內膜異位癥患者的子宮內膜分子調節確實存在異常變化，如在位子宮內膜存在的孕激素抵抗、子宮內膜容受性相關標記物的異常表達等，這可能是子宮內膜異位癥相關不孕的病理生理學原因之一。本節主要探討子宮內膜異位癥所導致的可能影響生育的宮腔環境變化。

月經周期中子宮內膜隨著卵泡發育、雌激素水平升高而發生增生改變，排卵后在孕激素的影響下子宮內膜形態學表現為分泌狀態。研究發現，子宮內膜異位癥患者在位內膜的組織結構和細胞形態存在異常的變化。

與正常子宮內膜比較，子宮內膜異位癥患者的在位內膜表現為增生活躍、凋亡減少；內膜腺體數量、分泌細胞表面微絨毛、基質有絲分裂相和有空泡的細胞數較正常子宮內膜減少；纖毛再生不全，胞質腫脹疏松，有的細胞出現核固縮現象。間質細胞雖然形態相似，但在超微結構方面也存在差異：核大，有不規則切跡，核內異染色質稀疏，核仁明顯。分泌細胞的微絨毛和纖毛細胞的纖毛異常增多，變長。上皮細胞胞質內線粒體明顯增多。粗面內質網明顯增多、擴張。脂滴及電子致密顆粒常見，基底膜彎曲。這些細胞細微結構的異常提示子宮內膜異位癥患者的在位內膜在細胞功能上也存在異常。

胞飲突是子宮內膜容受性的形態學標志，是子宮內膜在種植窗期絨毛狀上皮細胞微絨毛暫時融合、上皮細胞膜頂端出現的平滑膜突起物。胞飲突表達最豐富時妊娠率明顯升高，表明胞飲突的表達量與胚胎著床率之間存在正相關。研究發現，子宮內膜異位癥合并不孕的患者圍著床期子宮內膜胞飲突較正常女性減少，胞飲突呈現發育欠佳狀態，這從另一個方面驗證了子宮內膜異位癥時子宮內膜的容受性降低，也是影響生育力的原因之一。

子宮內膜主要由腺上皮細胞、間質細胞及周圍的細胞外基質構成，還包括其他細胞如內皮細胞、淋巴細胞及巨噬細胞等。細胞與細胞間及細胞與細胞基質之間互相作用構成了內膜的微環境，許多生長因子、細胞因子、旁分泌信號因子參與其中，當細胞間微環境平衡改變時，可能導致子宮內膜異位癥的病理改變。

在孕酮的作用下，內膜間質細胞分化為蛻膜細胞，在胎盤形成之前為發育中的胚胎提供氧分和營養，在妊娠的建立和維持中發揮重要作用。體外培養的子宮內膜異位癥間質細胞表現出的可以遺傳給后代的孕激素抵抗效應，可能是導致子宮內膜異位癥患者間質細胞蛻膜化障礙的原因。分析子宮內膜異位癥患者內膜間質細胞的基因表達譜，發現其與正常內膜組織存在基因的差異表達，包括 ANGPT2、 FRZB和 TGFB2以及與炎癥相關的基因（ CXCL2、 IL8、 NFκB1）上調，包括 PLA2G7、 IL17RB、 DKK1和 FGF9 等基因下調。通路分析顯示差異表達的基因與炎癥反應、白細胞運輸、血管生成和上皮細胞功能等相關的信號傳導通路有關。

細胞外基質（extracellular matrix，ECM）給子宮內膜細胞提供空間支架，安排細胞序列，提供激活細胞內信號傳導途徑的生長因子、細胞因子和其他可溶性因子的配體，調節與其接觸的細胞的行為。ECM是一種動態的結構，受基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）及其抑制物組織抑制金屬蛋白酶（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的調節，MMP促進ECM重塑，降解ECM，ECM重塑會影響細胞黏附、胚胎存活、發育、內膜增殖和分化，以及影響內膜形狀和功能。分泌期內膜MMP被孕激素抑制，以增加內膜穩定性，有利于胚胎侵襲。異位內膜病灶ECM中MMP過度表達，而抑制物TIMP下降，使得MMP/TIMP比例增高，ECM重塑增多、ECM不穩定，更有利于異位病灶的侵襲。子宮內膜異位癥患者的在位內膜也同樣具有MMP/TIMP比例增高的表現：種植窗時由于孕激素抵抗，孕激素的抑制MMP作用減弱，在位子宮內膜中的MMP表達增多，TIMP減少，也出現了MMP/TIMP比例失衡，可能導致了ECM不穩定，從而不利于胚胎的種植。這些改變對子宮內膜異位癥患者的妊娠生育能力也造成了損害。

胚胎植入取決于滋養層與子宮內膜間的相互作用，細胞黏附因子在其中起著重要的作用。各種細胞黏附因子根據分子結構、生物化學特征以及序列同源性被細分為不同家族的細胞膜結合表面分子的組合，包括鈣黏素、整合素、選擇素、免疫球蛋白家族、CD44及其配體等。研究表明，子宮內膜異位癥患者的在位內膜中，促進細胞間黏附的黏附因子如L-選擇素配體、白血病抑制因子、整合素αvβ3等均表達下降，而阻止胚胎種植的黏附因子如黏合素的表達卻表現為異常升高。這說明子宮內膜異位癥患者的在位內膜可能是不利于胚胎種植的。在這些黏附分子中，鈣黏素和整合素是兩個研究較多的重要的黏附因子。

鈣黏素是一組介導細胞間相互作用的鈣依賴性跨膜糖蛋白，是上皮細胞間黏附連接的重要組成部分，負責細胞骨架支持和極化細胞方向。鈣黏素失調可能會導致腫瘤形成轉移，現有研究認為，鈣黏素可能作為病變的靶位或重要效應物參與了子宮內膜異位癥的發病機制。經典的鈣黏素包括E-鈣黏素、N-鈣黏素、P-鈣黏素和M-鈣黏素，其中發現最早、功能闡述最清楚的是E-鈣黏素，它是癌轉移的抑制蛋白，也可能是腫瘤進展的抑制蛋白。當DNA突變或表觀遺傳改變的時候，組織中E-鈣黏素缺失，會導致上皮細胞遷徙和腫瘤轉移。雖然在位內膜的E-鈣黏素沒有明顯異常，但在異位的子宮內膜異位癥組織中可分離出E-鈣黏素表達陰性的永生細胞，這些細胞表現出很強的侵襲性潛力，這可能是子宮內膜異位癥病灶細胞具有較強侵襲性的機制之一，也可能是子宮內膜異位癥病灶容易復發的原因。

整合素是和細胞組織結構功能相關的細胞膜糖蛋白，由介導細胞-基質黏附的α和β亞單位組成，作用是將ECM與細胞內的細胞骨架連接，可結合ECM的幾乎所有主要組分，包括不同類型的膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、骨橋蛋白、腱生蛋白、血小板反應蛋白、玻連蛋白、血管性血友病因子和纖維蛋白原。整合素可參與ECM的組裝，介導細胞黏附和遷移，支持細胞存活和增殖，并且可以調節許多不同的信號轉導級聯，影響分化相關基因表達。整合素根據兩個亞單位的不同而有很多亞型。腺上皮細胞整個月經周期均表達整合素α2β1、α3β1 和 α6β1，在種植窗期和分泌晚期還表達 α1β1、α4β1 和 αvβ3；子宮內膜間質細胞在增殖期表達 αvβ3，在分泌期表達 α1β1，而間質細胞旁的 ECM 里有整合素 α2β1、α3β1、α4β1、α5β1和α6β1；人類的胚胎中也有整合素αvβ3表達。αvβ3在種植窗的腺上皮和胚胎中同時表達，可能直接介導了胚胎與子宮內膜的黏附過程。

子宮內膜異位癥患者在位內膜整合素出現多種異常表達，可能因此影響了胚胎著床：種植窗期的腺上皮 αvβ3 減少，α2β1、α3β1 和 α6β1 表達增加，α4β1、αvβ3 不再僅存在于分泌晚期，而是和原來不表達的α5β1一起存在于整個月經周期。間質細胞旁的ECM中表達的整合素α2β1、α3β1減少，α6β1從整齊位于間質細胞群基底側變成隨機位于細胞群的其他位置，這些都說明了整合素在子宮內膜異位癥的發病和影響生育方面可能均發揮了重要的作用，尤其目前認為和種植最有可能相關的整合素αvβ3，在增生期異常出現而種植窗卻較正常減少，可能影響了胚胎的種植。因為整合素作為信號傳導通路受體的配體可以觸發信號傳導通路，在子宮內膜異位病灶的腺上皮中發現有整合素α5β1表達，所以大膽推測整合素可能與E-鈣黏素陰性的永生細胞等一起介導了子宮內膜異位癥的發病。另一方面，在位子宮內膜整合素αvβ3異常表達的婦女大多合并Ⅰ期或Ⅱ期子宮內膜異位癥，故現有觀點認為整合素αvβ3表達可以作為輕度子宮內膜異位的標記物。

子宮內膜異位癥的信號傳導通路的研究相對不足，現有的研究發現，不僅異位病灶信號傳導通路異常，在位內膜的信號傳導通路也是異于正常對照的。v-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因（v-akt murine thymoma viral oncogene，AKT）通路、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路是迄今為止在子宮內膜異位癥中研究比較多的信號傳導通路。

AKT信號傳導通路又名磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K），是許多研究的焦點，該通路能夠促進細胞存活和增殖，促進腫瘤病程的進展。PI3K/AKT信號通路可由生長因子、激素或細胞因子通過其相應的受體啟動，通路激活后能夠調節細胞存活、增殖、遷移、分化和凋亡。對與PI3K/AKT途徑相關基因進行的全面分析揭示，子宮內膜異位癥患者在位內膜中磷酸肌醇-3-激酶、催化性α多肽、beclin 1、自噬相關、真核翻譯起始因子4E結合蛋白1、AKT1和腫瘤抑制基因 4EBP1mRNA和蛋白質水平都上調，AKT通路信號傳導增加。負調節AKT信號傳導通路的PTEN在子宮內膜異位癥的在位子宮內膜中下調，說明這一通路的信號傳導在子宮內膜異位癥患者在位內膜中是增強的。

MAPK通路是絲氨酸-蘇氨酸激酶通路，是控制細胞對外界信號反應過程的信號傳導通路，調節大量的細胞生物活動，如增殖、分化、發育、應激反應和凋亡。目前，對子宮內膜異位癥的MAPK通路研究相對缺乏，但近年來已經受到越來越多的關注?；蛐酒夹g發現患者的在位內膜MAPK和PI3K信號傳導通路的相關基因表達增高，這些基因包括上皮細胞中的 RON、 SOS、14-3-3蛋白質η和 uPAR，以及間質細胞中的 KSR和PI3K p85調節α亞基。對子宮內膜異位癥婦女的在位內膜的全基因分析發現，與MAPK信號通路失活有關的基因降低。MAPK通路的磷酸-ERK1/2水平在子宮內膜異位癥在位子宮內膜間質細胞中升高，也說明MAPK通路在子宮內膜異位癥患者在位內膜中也是增強的。

cAMP-PKA信號系統是第一個被描述的哺乳動物第二信使信號系統，參與調節細胞過程，例如增殖、糖原代謝和皮質醇分泌。蛻膜化是子宮內膜基質細胞轉化為分泌型上皮樣蛻膜細胞的過程，間質細胞的蛻膜化與PKA通路相關，子宮內膜間質細胞在體外可以通過激活PKA與cAMP激動劑誘導蛻膜化過程。前列腺素PGE ₂可以增加細胞內的cAMP含量，促進正常子宮內膜間質細胞蛻膜化。盡管關于子宮內膜異位癥子宮內膜蛻膜化PKA途徑的研究比較少，但觀察結果一致認為患者間質細胞蛻膜化過程中PKA反應下降，PKA介導類的固醇生物合成的關鍵蛋白StAR異常表達。PKA信號通路異常導致子宮內膜異位癥的在位子宮內膜間質細胞的增殖能力增加，蛻膜化減少。PKA信號通路反應下降可能與子宮內膜異位癥炎癥因子變化有關：巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是一種有效的促炎和生長促進因子，能夠激活MAPK/ERK通路來增加環氧合酶-2（COX-2）合成，作為調節因子的COX-2升高可能抑制PKA信號通路。

總之，子宮內膜異位癥時在位內膜的MAPK和AKT通路過度激活，PKA通路被抑制，導致細胞增生活躍，細胞分化降低，進一步抑制了間質細胞的蛻膜化，導致內膜容受性下降。這可能是子宮內膜異位癥不孕的原因之一。激活這些通路的配體有細胞因子、雌激素等，而子宮內膜異位癥患者的炎癥反應增加，局部的高雌激素狀態更是加重這些病理改變的直接原因。由于這些通路都是激酶依賴性的，抑制激酶可以抑制這些通路，或許可以作為子宮內膜異位癥新的治療靶點。

子宮內膜異位癥癥狀不出現在月經周期之前，病變通常在絕經后自然消退，這表明雌激素對子宮內膜異位癥發病有重要作用，絕經、卵巢切除術或化學去勢、聯合使用抑制卵巢類固醇生成的促性腺激素釋放激素激動劑等均有益于子宮內膜異位癥的治療，阻斷雌激素合成的芳香酶抑制劑也有效果，這些證實了雌激素在子宮內膜異位癥的復雜的病理機制中的關鍵作用，所以子宮內膜異位癥被認為是雌激素依賴性疾病。

子宮內膜異位癥患者的在位子宮內膜ER-α減少，而ER-β增多，這種失衡的比例能夠抑制間質細胞的孕激素受體（PR）表達。兩種ER的比例失衡的原因不清，可能是子宮內膜異位癥間質細胞ER-β的啟動子區低甲基化造成的。

子宮內膜異位癥除了雌激素受體功能和表達水平存在差異外，子宮內膜組織內雌激素的局部作用也可能增強。正常子宮內膜因為缺乏芳香化酶，所以雄激素不會轉為雌激素。子宮內膜異位癥在位內膜的局部雌激素可能源于受損的酶，包括芳香化酶、17β-羥化酶（17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD）1型和2型酶。子宮內膜異位癥的患者在位和異位子宮內膜中，均有異常高的芳香化酶表達，提示產生局部雌激素的可能性。另一方面，子宮內膜異位癥患者在位內膜的17β-HSD2減少，抑制了雌二醇向雌酮的轉化，內膜局部高活性的雌二醇堆積過多，也造成了局部的高雌激素。局部增多的雌激素可能影響了在位內膜，導致了不孕。

子宮內膜異位癥中參與雌激素調節的一些基因，如40S核糖體蛋白S23、早期生長反應基因EGR-1、 c- fos出現上調，一些如CYR61類的只在增生期表達的基因在分泌期出現。此外，局部雌激素增高可誘發PGE ₂增多，PGE ₂不僅誘導雌激素調節的EGR-1、CYR61高表達，還誘導了芳香酶酶活性，從而形成惡性循環，加重局部雌激素作用，使宮腔環境不利于妊娠。

孕激素在黃體期誘導子宮內膜分化，誘導間質細胞蛻膜化，腺上皮細胞向分泌型改變，這對于正常妊娠是至關重要的。子宮內膜異位癥存在孕激素抵抗現象，子宮內膜異位癥動物模型也出現了相似的孕激素抵抗現象。孕激素抵抗的原因可能是子宮內膜細胞的表觀遺傳異常、信號傳導通路異?；騊R異常。當PKA通路激活上調細胞內cAMP水平時，子宮內膜間質細胞開始受孕激素調節蛻膜化，這個過程受分泌期上調的多種因子的調節，包括PGE ₂、促腎上腺皮質激素釋放因子和松弛素，基因芯片技術發現子宮內膜異位癥患者間質細胞至少有245個基因表達異常，這些可能交織在一起影響了間質細胞的蛻膜化。

孕激素通過PR發揮作用，PR也分為兩種亞型PR-α和PR-β，PR-β行使孕激素的主要生物功能。子宮內膜異位癥患者在位內膜中PR-β甲基化過度，可能導致PR-β減少、功能受到抑制，進而可能導致在位內膜的孕激素抵抗。另一方面，過多的ER-β亦可抑制PR，ER-β替代了ER-α占據PR啟動子區域的雌激素反應元件，ER-α的激活信號變成了ER-β的抑制信號，從而導致PR的轉錄被抑制。

HOX基因全名為同源基因或同源異型基因，是生物體中一類專門調控生物形體的基因，對細胞分裂、紡錘體方向及硬毛、附肢等部位的發育起著調控作用。一旦這些基因發生突變，就會使細胞變形。HOXA10和HOXA11的mRNA在子宮內膜和間質細胞均有表達，兩者在上皮細胞中的表達在種植窗期間急劇上升，在黃體期的其余時間中保持高的狀態，胚胎種植窗時表達更高。早期妊娠的蛻膜里也高表達HOXA10和HOXA11的mRNA。該基因直接參與每個月經周期的內皮組織再生和胚胎發育過程。 HOXA10基因敲除的小鼠內膜容受性缺失，HOXA10水平表達低的女性胚胎種植率降低。因此，母體表達 HOXA10基因的適當表達對胚胎成功植入是非常重要的。

子宮內膜異位癥的在位內膜的 HOXA10基因表達下調，在分泌期時表達也降低，缺乏應有的高峰。子宮內膜異位癥動物模型的在位子宮內膜該基因表達也同樣下調。子宮內膜異位癥患者在位子宮內膜的 HOXA10基因的啟動子區被異常甲基化，啟動子甲基化是基因沉默的標記，這可能是 HOXA基因表達下調的原因。由 HOX基因介導的容受性相關物，如胞飲突、整合素αvβ3和IGFBP-1等也減少，由 HOX基因抑制的可導致種植失敗的空枕石同源物2（empty spiracles homolog 2，EMX2）基因升高，這些對植入不利的因素可能和子宮內膜異位癥較低的生育力有關。

子宮內膜異位癥患者的在位內膜受到全身孕激素過低及雌激素水平過高的激素失衡影響，使得無論是雌、孕激素受體，還是與受體相關的一系列傳導通路均發生了改變，在位內膜的上皮細胞、基底細胞功能發生改變，細胞基質以及基質里的細胞黏附因子、細胞因子、生長因子等均異于正常對照，誘發血管生成異常，種植窗血管不穩定，這些可能都是子宮內膜異位癥患者生育力降低的病理生理原因。任何關于人類內膜的研究都是復雜和具有挑戰性的，因為子宮內膜由周期激素和自分泌/旁分泌/并分泌因子調節，與每個個體的各種遺傳和環境背景結合，導致不同的生物反應。子宮內膜異位癥患者的子宮內膜容受性是在什么時空程度上受到影響，以及這些變化的臨床意義是什么，還需要等待未來研究的結果。

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