子宮內(nèi)膜異位癥是一種病變可以遠處種植、轉(zhuǎn)移并有再生能力的良性疾病，確切的發(fā)生機制尚不十分清楚。近年來，隨著研究的不斷深入，對于其發(fā)生發(fā)展過程有了更加深入的了解。目前，有關子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制大致有以下幾種學說：

種植學說是Sampson等學者在1921年提出的，主要認為經(jīng)血可經(jīng)輸卵管逆流入腹腔，經(jīng)血中的間質(zhì)細胞以及腺細胞可隨逆流的經(jīng)血種植于盆腔鄰近臟器、腹膜，并在該處生長和蔓延。在子宮內(nèi)膜細胞種植部位出現(xiàn)炎癥細胞聚集，新生血管形成，促使內(nèi)膜細胞和間質(zhì)細胞進一步增殖，形成子宮內(nèi)膜異位病灶。這一學說也稱為經(jīng)血逆流理論，至今仍為大部分學者所接受。

支持種植學說的常見臨床現(xiàn)象有：①月經(jīng)過多、先天性宮頸狹窄和陰道閉鎖等易致經(jīng)血潴留的疾病，并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的風險增高；②子宮內(nèi)膜的異位病灶多發(fā)生在盆腔內(nèi)位置較低的部位，如直腸子宮陷凹和卵巢窩等；③開腹手術(shù)或者腹腔鏡顯示，幾乎所有的女性腹腔內(nèi)均存在逆流的經(jīng)血；④剖宮產(chǎn)、外陰側(cè)切、腹腔鏡等手術(shù)后，手術(shù)切口處可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜的異位病灶，這提示在手術(shù)操作過程中，子宮內(nèi)膜細胞可能被攜帶并種植于手術(shù)切口處。

支持種植學說的實驗基礎有：①1953年Scott等將經(jīng)血中提取的子宮內(nèi)膜細胞移植入獼猴腹腔，成功建立了獼猴子宮內(nèi)膜異位癥模型。這表明經(jīng)血中可提取存活的子宮內(nèi)膜細胞，并能成功進行體外培養(yǎng)，建立子宮內(nèi)膜異位癥模型。②腹腔內(nèi)異位病灶內(nèi)能提取到子宮內(nèi)膜細胞，并能繼續(xù)體外培養(yǎng)。③2005年，Hirata等人通過將轉(zhuǎn)綠色熒光蛋白基因小鼠的子宮內(nèi)膜碎片注入小鼠腹腔后證實，子宮內(nèi)膜能在腹腔內(nèi)種植并生長，進而形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。

雖然種植學說已被大多數(shù)人所接受，但并不能解釋盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生原因；雖然每位月經(jīng)期女性均會發(fā)生經(jīng)血逆流，但僅有10%～15%的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，這說明子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生還和其他機制相關。

雖然Sampson最早提出了子宮內(nèi)膜細胞通過血管遠處轉(zhuǎn)移的假設，但1952年Javert的研究證實了29%的子宮內(nèi)膜異位癥患者存在淋巴結(jié)內(nèi)的子宮內(nèi)膜異位病灶，在此研究基礎上他提出了子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的“血源-淋巴性播散學說”。其主要內(nèi)容為：進入血液循環(huán)的子宮內(nèi)膜細胞經(jīng)血液循環(huán)及淋巴循環(huán)后到達遠部組織，誘導局部漿膜組織的化生，形成遠處轉(zhuǎn)移病灶。這一學說也被動物實驗證實，將提純過的子宮內(nèi)膜細胞注射到動物的靜脈后，可制造子宮內(nèi)膜的遠處轉(zhuǎn)移模型，引起動物子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。但盆腔外組織如肺、鼻腔黏膜、皮膚及肌肉的子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生率極低，說明這種良性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低，可能尚與其他機制相關。

已有大量的臨床及實驗觀察證明，子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性疾病，雌激素對于異位內(nèi)膜組織的生長及維持都起著至關重要的作用。以下幾種常見的臨床現(xiàn)象都說明子宮內(nèi)膜異位癥的激素依賴性：①初潮前的少女不發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，無排卵月經(jīng)的婦女子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率明顯低于有排卵月經(jīng)的婦女；②假絕經(jīng)治療是一種子宮內(nèi)膜異位癥行之有效的治療方法；③絕經(jīng)或者切除雙側(cè)卵巢組織后子宮內(nèi)膜異位病灶可萎縮吸收；④雖然絕經(jīng)后的婦女可能發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，但其主要原因是肥胖或者雌激素替代治療所導致的雌激素水平升高；⑤妊娠或者使用性激素抑制藥物（GnRH-a）抑制卵巢功能可暫時阻止子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展，但妊娠終止或者停止使用性激素抑制藥物后子宮內(nèi)膜異位癥易復發(fā)；⑥含有孕激素的避孕藥可使子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率降低。

以下實驗研究也說明了子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的激素依賴性：①子宮內(nèi)膜異位病灶的上皮和基質(zhì)細胞均有雌孕激素受體的表達，但在異位病灶內(nèi)，雌孕激素受體的表達水平?jīng)]有周期性變化；②巨噬細胞表面有雌激素受體，雌激素能影響巨噬細胞分泌細胞因子；③異位內(nèi)膜組織可在去勢的猴子體內(nèi)存活4個星期，但其長期生長離不開雌孕激素的作用；④巨噬細胞能分泌IL-6，異位子宮內(nèi)膜組織內(nèi)有芳香化酶的表達，而IL-6也能上調(diào)芳香化酶的表達。

激素發(fā)揮生理作用需要與其受體相結(jié)合，經(jīng)典的雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一種核受體，激素濃度及其受體的含量情況均能影響激素作用的強弱程度。ER主要分為ER-α和ER-β兩種亞型，在子宮內(nèi)膜中發(fā)揮作用的主要是ER-α，而ER-β則對ER-α起著介導和調(diào)節(jié)作用。在子宮內(nèi)膜異位病灶中，其受體表達水平不具有上述周期性變化。子宮內(nèi)膜異位癥患者存在 ER- β基因啟動子的甲基化缺乏狀態(tài)，導致ER-β的高表達，繼之抑制ER-α的表達，使得ER-β/ER-α比例顯著升高。這種受體比例異常最終可導致異位病灶局部的雌激素功能紊亂，加之子宮內(nèi)膜異位癥病灶本身也可以產(chǎn)生雌激素，在這種局部高激素的刺激下，異位的子宮內(nèi)膜持續(xù)增生，最終導致子宮內(nèi)膜異位病灶的形成并增殖。

目前的研究認為，子宮內(nèi)膜異位癥不僅是雌激素依賴性疾病，也是孕激素抵抗性疾病。孕激素主要拮抗雌激素的作用，孕激素分泌增多可使子宮內(nèi)膜由增殖期向分泌期轉(zhuǎn)變。子宮內(nèi)膜異位癥病灶存在孕激素抵抗現(xiàn)象。孕激素受體（progesterone receptor，PR）也是一種核受體，主要分為PR-A和PR-B兩種亞型，其中PR-B發(fā)揮著孕激素的生物作用，而PR-A則起著抑制PR-B和ER的作用。相關研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者在異位內(nèi)膜中PR-A和PR-B均有表達，但異位內(nèi)膜中無PR-B的表達，削弱了孕激素的生理功能，使孕激素對于異位內(nèi)膜增殖的抑制作用減弱，異位內(nèi)膜異常增生，最終導致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展。因此異位病灶缺乏PR-B是子宮內(nèi)膜異位癥患者孕激素抵抗形成的主要機制。

芳香化酶（aromatase）在人體多種組織和細胞中廣泛分布，能催化雄烯二酮（A）或睪酮（T）轉(zhuǎn)化為雌酮（estrone，E ₁），雌酮在顆粒細胞經(jīng)I型17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD ₁）的催化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹╡stradiol，E ₂）。芳香化酶介導著雌激素合成過程的關鍵步驟，是雌激素合成過程中的關鍵酶。如前所述，子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性疾病，故芳香化酶的分布與表達與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生也息息相關。

正常子宮內(nèi)膜和肌層不表達芳香化酶，但盆腔異位子宮內(nèi)膜卻高表達芳香化酶，這表明，異位內(nèi)膜組織的自分泌機制在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。研究進一步發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的宮腔內(nèi)膜也表達芳香化酶mRNA，但其表達水平較宮腔子宮內(nèi)膜為低。因此，經(jīng)血逆流時，芳香化酶表達陽性的子宮內(nèi)膜組織也隨經(jīng)血逆流入盆腔，局部發(fā)生炎癥反應，一些炎癥因子如IL-6的分泌大量增加，致使芳香化酶的活性進一步加強，雌激素的分泌增加，維持異位內(nèi)膜的生長。

研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜不表達芳香化酶而異位子宮內(nèi)膜卻高表達芳香化酶的主要原因是分子調(diào)控機制的不同。正常與異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞芳香化酶的表達均依賴于cAMP激活啟動區(qū)Ⅱ，但兩種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子競爭性結(jié)合啟動區(qū)位點決定著芳香化酶基因轉(zhuǎn)錄信號的開啟。轉(zhuǎn)錄抑制因子（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor，COUP-TF）在正常和異位子宮內(nèi)膜具有表達，而轉(zhuǎn)錄刺激因子ST-1只特異性表達于異位內(nèi)膜，而不表達在正常子宮內(nèi)膜上。因此，ST-1與啟動區(qū)Ⅱ位點結(jié)合后異位內(nèi)膜芳香化酶基因表達信號被激活。正常內(nèi)膜COUP-TF占領了啟動區(qū)IIDNA上的位點，抑制芳香化酶基因的表達。

雌激素中E ₁的活性很低，必須轉(zhuǎn)換為活性更強的E ₂才能充分發(fā)揮雌激素作用。17β-HSD ₁是催化E ₁向E ₂轉(zhuǎn)換的關鍵酶，而17β-HSD ₂催化E ₂向E ₁轉(zhuǎn)換，孕酮有促進17β-HSD ₂活性的作用。因此，17β-HSD2被認為是承擔著孕激素對子宮內(nèi)膜保護作用的重要酶。異位子宮內(nèi)膜異常表達芳香化酶，正常表達17β-HSD ₁，而17β-HSD ₂表達缺乏，因此相對于正常的宮腔內(nèi)膜，異位子宮內(nèi)膜處于E ₂高產(chǎn)出、低滅活的狀態(tài)，促進異位子宮內(nèi)膜的增殖、生長。

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸代謝的限速酶，是一種膜結(jié)構(gòu)蛋白，目前所發(fā)現(xiàn)的環(huán)氧合酶主要有COX-1和COX-2兩種類型，其中COX-1表達于大多數(shù)正常組織中，參與維持細胞正常的生理功能；COX-2在組織損傷、炎癥等應激情況下的表達明顯增強，參與新生血管的形成和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜和異位病灶處COX-2的表達水平均明顯高于正常子宮內(nèi)膜。子宮腺肌病患者COX-2表達的升高使前列腺素E ₂（prostaglandin E ₂，PGE ₂）的表達水平也明顯升高，這也是子宮內(nèi)膜異位癥患者痛經(jīng)的一個重要原因。同時，PGE ₂又可以通過激活體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路使芳香化酶的生成增加，進而使雌激素的合成增加，生成增多的雌激素又正反饋促進COX-2的表達增加。上述正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路促進了子宮腺肌病的發(fā)展。

子宮內(nèi)膜異位癥作為一種組織異常增生的良性轉(zhuǎn)移性疾病，免疫機制異常在發(fā)病機制中起著重要的作用。研究證實，子宮內(nèi)膜異位癥患者病變局部的免疫細胞及細胞因子的分布等發(fā)生異常變化，局部IgG及補體C沉積率明顯高于正常婦女。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病的患者中，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生風險也明顯高于無自身免疫性疾病的患者，這些都提示免疫異常與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病之間存在某些關聯(lián)。子宮內(nèi)膜細胞的種植、黏附及增殖中的每一個環(huán)節(jié)均涉及體液免疫、細胞免疫、細胞因子、補體系統(tǒng)等多項系統(tǒng)的復雜的網(wǎng)絡調(diào)控；因此，很多學者認為免疫系統(tǒng)的異常在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。

種植學說中提及，幾乎所有的女性都曾發(fā)生過經(jīng)血逆流，但僅有少部分發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。正常的機體免疫機制可以將逆流經(jīng)血內(nèi)的間質(zhì)細胞和腺細胞清除；若機體免疫監(jiān)視及免疫殺傷機制異常，經(jīng)血內(nèi)的活細胞不能被清除，得以在其他部位存活，獲得黏附的機會，就有可能發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。

子宮內(nèi)膜異位癥患者的免疫功能異常主要包括以下幾個方面：

研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血及腹腔液內(nèi)NK細胞的活性及其分泌的細胞因子和趨化因子明顯低于正常女性，腹腔液中NK細胞的數(shù)量和活性下降更為明顯，導致對異位子宮內(nèi)膜組織的免疫監(jiān)視功能降低。隨著子宮內(nèi)膜異位癥病情的進展，NK細胞的活性受到長期的抑制，最終出現(xiàn)不可逆的損害；部分子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細胞存在原發(fā)功能缺陷，也是導致其功能減弱的原因；雌激素對NK細胞活性的抑制作用也在發(fā)病機制中起著重要的作用。另外，子宮內(nèi)膜異位癥患者病變局部T淋巴細胞及其亞群數(shù)量和功能的變化，如CD4 ⁺/CD8 ⁺比值降低，甚至出現(xiàn)倒置，使得機體的免疫殺傷功能受損，進而不能及時清除逆流經(jīng)血內(nèi)的活細胞，使之在異位黏附種植。

在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的作用下，異位病灶的內(nèi)膜細胞、單核-巨噬細胞及成纖維細胞能夠合成并分泌大量單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），外周血中的單核細胞在MCP-1的強大趨化作用下，遷移進入腹腔，使腹腔液中的巨噬細胞數(shù)目及活性明顯增加。巨噬細胞能夠分泌多種活性介質(zhì)，參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展過程。子宮內(nèi)膜異位癥患者在位子宮內(nèi)膜分泌的巨噬細胞游走抑制因子（macrophage-inhibiting factor，MIF）的表達量也明顯增高，使得異位的子宮內(nèi)膜細胞較易在局部黏附和種植。異位內(nèi)膜組織中活化正常T細胞表達分泌的調(diào)節(jié)因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）的高表達也促進了巨噬細胞的聚集，使得免疫耐受抑制細胞凋亡，起到促進子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞生長的作用。這些因素都能夠促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展。

此外，在異位的子宮內(nèi)膜病灶處活化的肥大細胞數(shù)量也明顯增加，并大多集中在血管及纖維間隙，參與異位病灶的纖維化和粘連的發(fā)生。此外，活化的肥大細胞通過脫顆粒作用釋放白三烯、組胺、神經(jīng)生長因子等炎癥介質(zhì)，誘導痛覺過敏，在子宮內(nèi)膜異位癥相關的疼痛的發(fā)生中起著重要的作用。

自身免疫異常在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中也起著一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血及腹腔積液中有多種器官非特異性抗體（抗組蛋白抗體、抗磷脂抗體等）及器官特異性抗體（抗子宮內(nèi)膜和卵巢抗體）存在。其中抗子宮內(nèi)膜抗體是子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的一個重要原因。抗原-抗體復合物沉積于子宮內(nèi)膜及異位病灶處，通過激活補體系統(tǒng)使患者的血清及腹腔積液中的C3、C4的表達水平明顯增高；并通過激活一系列的免疫反應，引起一系列異常的細胞免疫、體液免疫。子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的抗精子抗體的陽性率高于正常患者，可能是導致子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的另一個重要原因。

子宮內(nèi)膜細胞之間、子宮內(nèi)膜細胞與細胞外基質(zhì)之間主要通過位于細胞膜表面的多種細胞黏附分子（cell adhesion moledules，CAMs）的作用發(fā)生黏附，子宮內(nèi)膜腺上皮及基底膜處有多種CAMs的表達，有些CAMs的表達隨月經(jīng)周期呈同步性變化，受甾體類激素的調(diào)節(jié)。研究證實，異位病灶處細胞間黏附分子-1（CAM-1）的表達量明顯升高，推測升高的CAM-1使子宮內(nèi)膜細胞的黏附性明顯升高，使隨經(jīng)血逆流的子宮內(nèi)膜細胞更易黏附于腹腔、盆腔的黏膜表面，進而形成子宮內(nèi)膜異位病灶。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者免疫抑制和免疫促進系統(tǒng)失衡導致的免疫系統(tǒng)失控是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的重要原因之一。經(jīng)血通過輸卵管逆流入腹腔，或者通過血液-淋巴系統(tǒng)遠處轉(zhuǎn)移，此時機體應表現(xiàn)為積極的免疫反應：NK細胞、巨噬細胞、T細胞數(shù)目增加，IL-2的濃度升高，使淋巴細胞的活性增強，細胞毒作用也增強，啟動多種途徑清除異位內(nèi)膜殘片。但在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，異位的子宮內(nèi)膜組織通過釋放一些有害因子（如免疫抑制因子）與免疫系統(tǒng)相互作用，致使NK細胞、巨噬細胞的活性異常，T淋巴細胞的細胞免疫功能失調(diào)，免疫系統(tǒng)的自我監(jiān)視功能異常，導致隨經(jīng)血逆流入腹腔的子宮內(nèi)膜細胞、基質(zhì)細胞未能被及時識別和清除。在異常表達的黏附分子的作用下，異位的子宮內(nèi)膜細胞與腹腔、盆腔臟器發(fā)生黏附。隨后免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用失控，由弱化了的免疫監(jiān)視、免疫殺傷和免疫清除轉(zhuǎn)化為免疫促進。巨噬細胞大量募集，炎癥介質(zhì)、細胞因子和生長因子大量分泌，各類細胞因子如白細胞介素、血管生成因子、巨噬細胞集落刺激因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子、干擾素等均參與調(diào)控異位子宮內(nèi)膜細胞增殖的過程；M-CSF促進細胞的增殖、MMPs/TIMPs參與子宮內(nèi)膜異位組織對周圍組織的侵蝕過程中，表達量顯著上升的VEGF促進新生血管的形成，也均促進異位內(nèi)膜細胞的進一步增殖、生長，進而形成異位病灶。

細胞的正常死亡與更新是多細胞生物生命過程中的重要環(huán)節(jié)，機體內(nèi)細胞死亡的一個重要途徑是細胞的凋亡。細胞凋亡的過程中有4種重要的蛋白分子家族：細胞凋亡蛋白酶（caspases）、銜接蛋白（adapter proteins）、凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）和B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因。在正常月經(jīng)周期中，上述各類蛋白及分子的表達水平隨月經(jīng)周期而出現(xiàn)周期性波動，保證了子宮內(nèi)膜周期性剝落、出血及增生。研究顯示，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，其在位子宮內(nèi)膜及異位病灶處子宮內(nèi)膜上皮細胞和間質(zhì)細胞凋亡基因及蛋白的表達量并不隨月經(jīng)周期的變化而出現(xiàn)波動，因而子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜及異位病灶細胞對凋亡信號的敏感性較弱，導致疾病的發(fā)生。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，異位病灶和在位子宮內(nèi)膜細胞均存在 Bcl- 2基因的異常表達，并且對于異位到不同部位的子宮內(nèi)膜異位病灶，其 Bcl- 2基因的表達存在一定的差異。例如，在病灶異位至腹腔及盆腔深部的子宮內(nèi)膜異位癥患者中，其在位及異位內(nèi)膜均高表達 Bcl- 2基因；而異位至卵巢形成巧克力囊腫的患者，其異位病灶處 Bcl- 2基因并不存在高表達的現(xiàn)象。而Bcl-2家族的凋亡促進基因 BAX在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者中卻高表達。上述結(jié)果說明， Bcl- 2基因與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生存在明顯的相關性，但由于目前的研究尚局限，其中具體的調(diào)節(jié)機制尚不清楚。

病例報道和回顧性分析研究認為，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生具有家族傾向性。有學者通過回顧性分析孿生姐妹子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病情況發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的單卵雙胞胎姐妹的發(fā)病率為75%～88%，而異卵雙胞胎姐妹的發(fā)病率則明顯降低。因此，子宮內(nèi)膜異位癥與高血壓、糖尿病及哮喘等類似，是一種多因素疾病，由多重基因位點與環(huán)境共同作用而引起。免疫系統(tǒng)的異常調(diào)控在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生過程中起著重要的作用，因此也有學者認為，子宮內(nèi)膜異位癥是一種免疫監(jiān)視功能紊亂的遺傳性自身免疫性疾病。

流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥具有家族聚集性；患者一級親屬的發(fā)病率顯著高于人群的發(fā)病率；家族史陽性的患者其痛經(jīng)的嚴重程度明顯增高；家族中有多個患者時，患者的疼痛癥狀及發(fā)病年齡相近。因此推測子宮內(nèi)膜異位癥可能是一種多基因遺傳病，多個基因位點致病作用累積，在環(huán)境的繼發(fā)作用下產(chǎn)生相應疾病表現(xiàn)型的多因子遺傳性疾病。

子宮內(nèi)膜異位癥患者的體細胞可能存在染色體的異常，最常見的異常類型包括：1p、22q、17q序列的丟失，其他異常表現(xiàn)主要包括 5p、6q、7p、9q序列的丟失以及 6q、7q、17q序列的插入等。在位子宮內(nèi)膜基因也存在表達的異常，如細胞增殖能力增強、凋亡能力減弱的 Ki67基因表達異常升高；代表DNA復制壽命的端粒酶的活性增強；抗凋亡基因 Bcl- 2的表達升高，促凋亡基因 Bax的表達下降；以及促血管形成的基因如 VEGF、 Ang- 1等的表達升高等。異位子宮內(nèi)膜組織也可見染色體的異常，主要有：16號染色體單倍體的發(fā)生頻率增高，單倍體核呈明顯的克隆擴增，11號染色體三倍體、17號染色體非整倍體等改變。在上述常見的異常染色體中，孕激素受體基因位于6號染色體，腫瘤抑制基因和致癌基因則位于11、16、17號染色體。因此，基因的異常可能導致了上述基因的異常表達，當女性擁有閾值數(shù)量以上的致病基因后就會導致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。也有學者提出，異位病灶中孕激素受體等基因的異常甲基化也可能導致了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生；解毒相關基因如 GSTM- 1和 NAT- 2的突變使機體自身解毒能力減弱，致使環(huán)境中毒素（如TCDD）的長期作用，導致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。然而，目前尚未找到與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生相關的代表性基因改變，上述理論仍需進一步實驗證實。

Sampson的“經(jīng)血逆流”理論已為大家所接受，但這并不能合理解釋所有的子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生機制。Meyer和Novak等人提出了體腔上皮化生的理論。他們認為，米勒管、生發(fā)上皮、盆腔腹膜均由具有高度化生潛能的體腔上皮細胞分化而來，在某些免疫性、炎癥性因素的誘導作用下被激活分化為內(nèi)膜組織。近來，一項病理學研究報告指出，在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者的早期病灶組織中，可以發(fā)現(xiàn)體腔上皮轉(zhuǎn)化成的內(nèi)膜腺上皮以及卵巢間質(zhì)轉(zhuǎn)變而成的子宮內(nèi)膜異位癥病灶的間質(zhì)部分。這一發(fā)現(xiàn)雖然能支持Meyer的化生學說，但化生是指一種成熟的細胞轉(zhuǎn)化為另一種成熟細胞的過程，目前尚無學者能證實分化的腹膜細胞具有進一步分化的能力，同時，這一學說也不能解釋病灶形成后子宮內(nèi)膜異位維持及發(fā)展的機制。

人體內(nèi)所有組織的細胞均由其干細胞或者原始多能干細胞分化而來，那么子宮內(nèi)膜細胞也由相應的干細胞分化而來。人類月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜的再生是由位于內(nèi)膜基底層的干細胞介導的；子宮內(nèi)膜干細胞是來自于胚胎發(fā)育時期中腎管殘留下來的少量未分化細胞，該細胞位于子宮內(nèi)膜基底層，這種細胞隨激素的周期性變化而不斷增殖、分化，進而形成子宮內(nèi)膜的周期性變化。近年來，隨著對子宮內(nèi)膜干細胞研究的不斷深入，出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜干細胞學說。該學說可以通俗地比喻為“種子”與“土壤”的關系，逆流經(jīng)血中的干細胞或者胚胎期遺留下來的干細胞，或是血液循環(huán)中的骨髓干細胞，都是“種子”，當遷移至合適的局部微環(huán)境“土壤”后，種子得以扎根發(fā)芽，形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。

子宮內(nèi)膜干細胞是子宮內(nèi)膜基底層內(nèi)原始未分化的細胞，具有高度的增生和分化能力；骨髓干細胞是血液循環(huán)中具有多向分化潛能的干細胞，當機體受到損傷時，骨髓干細胞可隨血液進入損傷組織，在局部微環(huán)境的調(diào)控下分化成為特定的組織細胞。子宮內(nèi)膜干細胞學說認為，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生是子宮內(nèi)膜干細胞和骨髓干細胞的異常增生、分化所致。當干細胞由于某種原因遷移至其他組織時，干細胞會在組織局部分化為子宮內(nèi)膜細胞，進而與周圍組織黏附、增殖，形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。但由于個體間遺傳、免疫、營養(yǎng)等方面的差異，病變程度輕重不一、臨床表現(xiàn)也各不相同。

曾有體外實驗發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜組織中存在著子宮內(nèi)膜干細胞，而且這種子宮內(nèi)膜干細胞主要來源于胚胎時期殘留的干細胞。但其具體來源尚存爭議。研究發(fā)現(xiàn)，異位病灶處干細胞數(shù)量的變化可能與遺傳學改變有關，如微小RNA表達失衡、DNA和染色體畸變、組蛋白的變化。雖然子宮內(nèi)膜干細胞決定論的發(fā)展尚不完善，但可以解釋多種子宮內(nèi)膜異位癥的學說：①內(nèi)膜基底層的子宮內(nèi)膜干細胞隨經(jīng)血逆流入腹腔黏附、種植、增殖進而形成異位病灶，這與經(jīng)血逆流的學說相一致；②體循環(huán)中的骨髓干細胞在腹腔及遠處組織器官分化為功能性的子宮內(nèi)膜，引起子宮內(nèi)膜異位癥，這與血源-淋巴學說相一致；③干細胞持續(xù)存在于殘余的淋巴管中，在雌激素的刺激下形成異位內(nèi)膜并種植、生長，符合胚胎殘余學說；④來源于骨髓、內(nèi)膜及其他組織的干細胞在腹腔局部微環(huán)境改變的情況下可分化為子宮內(nèi)膜的異位病灶，這也支持體腔上皮化生學說。子宮內(nèi)膜干細胞學說雖然能解釋部分子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生機制，但該學說仍處于研究的初級階段，其中的具體機制尚需進一步實驗證實。

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病與子宮內(nèi)膜細胞在異位生長、發(fā)育、出血，進一步引起臨床癥狀；必須通過突破腹膜及器官防線，完成黏附、侵襲和血管形成的“三部曲”，即“3A”（attachment-aggression-angiogensis）發(fā)病模式。該學說由我國著名婦產(chǎn)科學專家郎景和教授提出。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜在許多方面與正常女性的子宮內(nèi)膜存在著不同的特質(zhì)：①組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)上，與正常的子宮內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜有著更強的血管增生、遷徙和侵襲能力，有著更為活躍的功能。主要表現(xiàn)在胞質(zhì)中細胞器的增多，微絨毛的增多變長、分泌的增加。②通過分子生物學、蛋白組學和動物實驗的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜在細胞的凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管形成等方面都存在著眾多基因差異和蛋白表達的異常，如Bax、Fas、FasL、骨形態(tài)蛋白拮抗劑TIMP-1、VEGF、凝血酶敏感蛋白-1表達的增強或減弱。③子宮內(nèi)膜異位癥患者在位子宮內(nèi)膜對雌激素的反應與正常子宮內(nèi)膜明顯不同，其腺體、間質(zhì)和血管內(nèi)皮細胞的雌激素受體的表達普遍增強，體外試驗中使用雌激素對其進行刺激，可表現(xiàn)出超敏反應。④基因質(zhì)譜表達分析結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜組織和內(nèi)膜上皮細胞的基因表達與正常女性存在明顯差異。⑤前列腺激素合成的限速酶Cox-2能增加侵襲性、誘導血管形成，內(nèi)膜異位癥患者的在位內(nèi)膜，其表達量明顯增高，使其有助于內(nèi)膜細胞的黏附與侵襲。⑥在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，RANTES的活性增強，RANTES可使單核巨噬細胞游走、激活，發(fā)生異常的免疫應答，進而促進細胞黏附和血管的形成，形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。⑦子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜的芳香化酶P450的表達量也明顯高于正常女性。

“在位內(nèi)膜決定論”在一定程度上解釋了為何大部分人存在經(jīng)血逆流卻只有少部分人發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。這一學說是對Sampson的“經(jīng)血逆流學說”的重要拓展和補充。然而，雖然已有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜與正常人的在位子宮內(nèi)膜存在一定的差別，并找出了相應的差異蛋白，但這些差異蛋白通過何種途徑影響著子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展，尚待進一步探究。

有報道稱，黑人婦女子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率較低，黑人與白人子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率并沒有明顯統(tǒng)計學差異，但日本人子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率明顯高于白種人。學者推測，這可能是多種因素造成的結(jié)果：首先，復雜的遺傳學機制可能起到一定的作用，其次，生活方式的不同（如結(jié)婚年齡、生育次數(shù)、是否服用避孕藥、運動因素及是否吸煙等）都影響著子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率。但其中具體的機制及利弊關系尚需大量的臨床研究證實。

綜上所述，單一機制并不能合理全面的解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制，它是多種因素綜合作用的結(jié)果。關于各種機制在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的各個環(huán)節(jié)中所起的具體作用仍需進一步針對性的實驗證實。

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