子宮內(nèi)膜異位癥是一種病變可以遠(yuǎn)處種植、轉(zhuǎn)移并有再生能力的良性疾病，確切的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚。近年來，隨著研究的不斷深入，對(duì)于其發(fā)生發(fā)展過程有了更加深入的了解。目前，有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制大致有以下幾種學(xué)說：

種植學(xué)說是Sampson等學(xué)者在1921年提出的，主要認(rèn)為經(jīng)血可經(jīng)輸卵管逆流入腹腔，經(jīng)血中的間質(zhì)細(xì)胞以及腺細(xì)胞可隨逆流的經(jīng)血種植于盆腔鄰近臟器、腹膜，并在該處生長(zhǎng)和蔓延。在子宮內(nèi)膜細(xì)胞種植部位出現(xiàn)炎癥細(xì)胞聚集，新生血管形成，促使內(nèi)膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步增殖，形成子宮內(nèi)膜異位病灶。這一學(xué)說也稱為經(jīng)血逆流理論，至今仍為大部分學(xué)者所接受。

支持種植學(xué)說的常見臨床現(xiàn)象有：①月經(jīng)過多、先天性宮頸狹窄和陰道閉鎖等易致經(jīng)血潴留的疾病，并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險(xiǎn)增高；②子宮內(nèi)膜的異位病灶多發(fā)生在盆腔內(nèi)位置較低的部位，如直腸子宮陷凹和卵巢窩等；③開腹手術(shù)或者腹腔鏡顯示，幾乎所有的女性腹腔內(nèi)均存在逆流的經(jīng)血；④剖宮產(chǎn)、外陰側(cè)切、腹腔鏡等手術(shù)后，手術(shù)切口處可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜的異位病灶，這提示在手術(shù)操作過程中，子宮內(nèi)膜細(xì)胞可能被攜帶并種植于手術(shù)切口處。

支持種植學(xué)說的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)有：①1953年Scott等將經(jīng)血中提取的子宮內(nèi)膜細(xì)胞移植入獼猴腹腔，成功建立了獼猴子宮內(nèi)膜異位癥模型。這表明經(jīng)血中可提取存活的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，并能成功進(jìn)行體外培養(yǎng)，建立子宮內(nèi)膜異位癥模型。②腹腔內(nèi)異位病灶內(nèi)能提取到子宮內(nèi)膜細(xì)胞，并能繼續(xù)體外培養(yǎng)。③2005年，Hirata等人通過將轉(zhuǎn)綠色熒光蛋白基因小鼠的子宮內(nèi)膜碎片注入小鼠腹腔后證實(shí)，子宮內(nèi)膜能在腹腔內(nèi)種植并生長(zhǎng)，進(jìn)而形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。

雖然種植學(xué)說已被大多數(shù)人所接受，但并不能解釋盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生原因；雖然每位月經(jīng)期女性均會(huì)發(fā)生經(jīng)血逆流，但僅有10%～15%的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，這說明子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生還和其他機(jī)制相關(guān)。

雖然Sampson最早提出了子宮內(nèi)膜細(xì)胞通過血管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的假設(shè)，但1952年Javert的研究證實(shí)了29%的子宮內(nèi)膜異位癥患者存在淋巴結(jié)內(nèi)的子宮內(nèi)膜異位病灶，在此研究基礎(chǔ)上他提出了子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的“血源-淋巴性播散學(xué)說”。其主要內(nèi)容為：進(jìn)入血液循環(huán)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)及淋巴循環(huán)后到達(dá)遠(yuǎn)部組織，誘導(dǎo)局部漿膜組織的化生，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。這一學(xué)說也被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將提純過的子宮內(nèi)膜細(xì)胞注射到動(dòng)物的靜脈后，可制造子宮內(nèi)膜的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模型，引起動(dòng)物子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。但盆腔外組織如肺、鼻腔黏膜、皮膚及肌肉的子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生率極低，說明這種良性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低，可能尚與其他機(jī)制相關(guān)。

已有大量的臨床及實(shí)驗(yàn)觀察證明，子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性疾病，雌激素對(duì)于異位內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)及維持都起著至關(guān)重要的作用。以下幾種常見的臨床現(xiàn)象都說明子宮內(nèi)膜異位癥的激素依賴性：①初潮前的少女不發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，無排卵月經(jīng)的婦女子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率明顯低于有排卵月經(jīng)的婦女；②假絕經(jīng)治療是一種子宮內(nèi)膜異位癥行之有效的治療方法；③絕經(jīng)或者切除雙側(cè)卵巢組織后子宮內(nèi)膜異位病灶可萎縮吸收；④雖然絕經(jīng)后的婦女可能發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，但其主要原因是肥胖或者雌激素替代治療所導(dǎo)致的雌激素水平升高；⑤妊娠或者使用性激素抑制藥物（GnRH-a）抑制卵巢功能可暫時(shí)阻止子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展，但妊娠終止或者停止使用性激素抑制藥物后子宮內(nèi)膜異位癥易復(fù)發(fā)；⑥含有孕激素的避孕藥可使子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率降低。

以下實(shí)驗(yàn)研究也說明了子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的激素依賴性：①子宮內(nèi)膜異位病灶的上皮和基質(zhì)細(xì)胞均有雌孕激素受體的表達(dá)，但在異位病灶內(nèi)，雌孕激素受體的表達(dá)水平?jīng)]有周期性變化；②巨噬細(xì)胞表面有雌激素受體，雌激素能影響巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子；③異位內(nèi)膜組織可在去勢(shì)的猴子體內(nèi)存活4個(gè)星期，但其長(zhǎng)期生長(zhǎng)離不開雌孕激素的作用；④巨噬細(xì)胞能分泌IL-6，異位子宮內(nèi)膜組織內(nèi)有芳香化酶的表達(dá)，而IL-6也能上調(diào)芳香化酶的表達(dá)。

激素發(fā)揮生理作用需要與其受體相結(jié)合，經(jīng)典的雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一種核受體，激素濃度及其受體的含量情況均能影響激素作用的強(qiáng)弱程度。ER主要分為ER-α和ER-β兩種亞型，在子宮內(nèi)膜中發(fā)揮作用的主要是ER-α，而ER-β則對(duì)ER-α起著介導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用。在子宮內(nèi)膜異位病灶中，其受體表達(dá)水平不具有上述周期性變化。子宮內(nèi)膜異位癥患者存在 ER- β基因啟動(dòng)子的甲基化缺乏狀態(tài)，導(dǎo)致ER-β的高表達(dá)，繼之抑制ER-α的表達(dá)，使得ER-β/ER-α比例顯著升高。這種受體比例異常最終可導(dǎo)致異位病灶局部的雌激素功能紊亂，加之子宮內(nèi)膜異位癥病灶本身也可以產(chǎn)生雌激素，在這種局部高激素的刺激下，異位的子宮內(nèi)膜持續(xù)增生，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病灶的形成并增殖。

目前的研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥不僅是雌激素依賴性疾病，也是孕激素抵抗性疾病。孕激素主要拮抗雌激素的作用，孕激素分泌增多可使子宮內(nèi)膜由增殖期向分泌期轉(zhuǎn)變。子宮內(nèi)膜異位癥病灶存在孕激素抵抗現(xiàn)象。孕激素受體（progesterone receptor，PR）也是一種核受體，主要分為PR-A和PR-B兩種亞型，其中PR-B發(fā)揮著孕激素的生物作用，而PR-A則起著抑制PR-B和ER的作用。相關(guān)研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者在異位內(nèi)膜中PR-A和PR-B均有表達(dá)，但異位內(nèi)膜中無PR-B的表達(dá)，削弱了孕激素的生理功能，使孕激素對(duì)于異位內(nèi)膜增殖的抑制作用減弱，異位內(nèi)膜異常增生，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展。因此異位病灶缺乏PR-B是子宮內(nèi)膜異位癥患者孕激素抵抗形成的主要機(jī)制。

芳香化酶（aromatase）在人體多種組織和細(xì)胞中廣泛分布，能催化雄烯二酮（A）或睪酮（T）轉(zhuǎn)化為雌酮（estrone，E ₁），雌酮在顆粒細(xì)胞經(jīng)I型17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD ₁）的催化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫迹╡stradiol，E ₂）。芳香化酶介導(dǎo)著雌激素合成過程的關(guān)鍵步驟，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶。如前所述，子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性疾病，故芳香化酶的分布與表達(dá)與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生也息息相關(guān)。

正常子宮內(nèi)膜和肌層不表達(dá)芳香化酶，但盆腔異位子宮內(nèi)膜卻高表達(dá)芳香化酶，這表明，異位內(nèi)膜組織的自分泌機(jī)制在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的宮腔內(nèi)膜也表達(dá)芳香化酶mRNA，但其表達(dá)水平較宮腔子宮內(nèi)膜為低。因此，經(jīng)血逆流時(shí)，芳香化酶表達(dá)陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜組織也隨經(jīng)血逆流入盆腔，局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，一些炎癥因子如IL-6的分泌大量增加，致使芳香化酶的活性進(jìn)一步加強(qiáng)，雌激素的分泌增加，維持異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)。

研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜不表達(dá)芳香化酶而異位子宮內(nèi)膜卻高表達(dá)芳香化酶的主要原因是分子調(diào)控機(jī)制的不同。正常與異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞芳香化酶的表達(dá)均依賴于cAMP激活啟動(dòng)區(qū)Ⅱ，但兩種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合啟動(dòng)區(qū)位點(diǎn)決定著芳香化酶基因轉(zhuǎn)錄信號(hào)的開啟。轉(zhuǎn)錄抑制因子（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor，COUP-TF）在正常和異位子宮內(nèi)膜具有表達(dá)，而轉(zhuǎn)錄刺激因子ST-1只特異性表達(dá)于異位內(nèi)膜，而不表達(dá)在正常子宮內(nèi)膜上。因此，ST-1與啟動(dòng)區(qū)Ⅱ位點(diǎn)結(jié)合后異位內(nèi)膜芳香化酶基因表達(dá)信號(hào)被激活。正常內(nèi)膜COUP-TF占領(lǐng)了啟動(dòng)區(qū)IIDNA上的位點(diǎn)，抑制芳香化酶基因的表達(dá)。

雌激素中E ₁的活性很低，必須轉(zhuǎn)換為活性更強(qiáng)的E ₂才能充分發(fā)揮雌激素作用。17β-HSD ₁是催化E ₁向E ₂轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵酶，而17β-HSD ₂催化E ₂向E ₁轉(zhuǎn)換，孕酮有促進(jìn)17β-HSD ₂活性的作用。因此，17β-HSD2被認(rèn)為是承擔(dān)著孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜保護(hù)作用的重要酶。異位子宮內(nèi)膜異常表達(dá)芳香化酶，正常表達(dá)17β-HSD ₁，而17β-HSD ₂表達(dá)缺乏，因此相對(duì)于正常的宮腔內(nèi)膜，異位子宮內(nèi)膜處于E ₂高產(chǎn)出、低滅活的狀態(tài)，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜的增殖、生長(zhǎng)。

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸代謝的限速酶，是一種膜結(jié)構(gòu)蛋白，目前所發(fā)現(xiàn)的環(huán)氧合酶主要有COX-1和COX-2兩種類型，其中COX-1表達(dá)于大多數(shù)正常組織中，參與維持細(xì)胞正常的生理功能；COX-2在組織損傷、炎癥等應(yīng)激情況下的表達(dá)明顯增強(qiáng)，參與新生血管的形成和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜和異位病灶處COX-2的表達(dá)水平均明顯高于正常子宮內(nèi)膜。子宮腺肌病患者COX-2表達(dá)的升高使前列腺素E ₂（prostaglandin E ₂，PGE ₂）的表達(dá)水平也明顯升高，這也是子宮內(nèi)膜異位癥患者痛經(jīng)的一個(gè)重要原因。同時(shí)，PGE ₂又可以通過激活體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路使芳香化酶的生成增加，進(jìn)而使雌激素的合成增加，生成增多的雌激素又正反饋促進(jìn)COX-2的表達(dá)增加。上述正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路促進(jìn)了子宮腺肌病的發(fā)展。

子宮內(nèi)膜異位癥作為一種組織異常增生的良性轉(zhuǎn)移性疾病，免疫機(jī)制異常在發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者病變局部的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的分布等發(fā)生異常變化，局部IgG及補(bǔ)體C沉積率明顯高于正常婦女。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病的患者中，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于無自身免疫性疾病的患者，這些都提示免疫異常與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病之間存在某些關(guān)聯(lián)。子宮內(nèi)膜細(xì)胞的種植、黏附及增殖中的每一個(gè)環(huán)節(jié)均涉及體液免疫、細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子、補(bǔ)體系統(tǒng)等多項(xiàng)系統(tǒng)的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控；因此，很多學(xué)者認(rèn)為免疫系統(tǒng)的異常在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。

種植學(xué)說中提及，幾乎所有的女性都曾發(fā)生過經(jīng)血逆流，但僅有少部分發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。正常的機(jī)體免疫機(jī)制可以將逆流經(jīng)血內(nèi)的間質(zhì)細(xì)胞和腺細(xì)胞清除；若機(jī)體免疫監(jiān)視及免疫殺傷機(jī)制異常，經(jīng)血內(nèi)的活細(xì)胞不能被清除，得以在其他部位存活，獲得黏附的機(jī)會(huì)，就有可能發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。

子宮內(nèi)膜異位癥患者的免疫功能異常主要包括以下幾個(gè)方面：

研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血及腹腔液內(nèi)NK細(xì)胞的活性及其分泌的細(xì)胞因子和趨化因子明顯低于正常女性，腹腔液中NK細(xì)胞的數(shù)量和活性下降更為明顯，導(dǎo)致對(duì)異位子宮內(nèi)膜組織的免疫監(jiān)視功能降低。隨著子宮內(nèi)膜異位癥病情的進(jìn)展，NK細(xì)胞的活性受到長(zhǎng)期的抑制，最終出現(xiàn)不可逆的損害；部分子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細(xì)胞存在原發(fā)功能缺陷，也是導(dǎo)致其功能減弱的原因；雌激素對(duì)NK細(xì)胞活性的抑制作用也在發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。另外，子宮內(nèi)膜異位癥患者病變局部T淋巴細(xì)胞及其亞群數(shù)量和功能的變化，如CD4 ⁺/CD8 ⁺比值降低，甚至出現(xiàn)倒置，使得機(jī)體的免疫殺傷功能受損，進(jìn)而不能及時(shí)清除逆流經(jīng)血內(nèi)的活細(xì)胞，使之在異位黏附種植。

在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的作用下，異位病灶的內(nèi)膜細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞能夠合成并分泌大量單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），外周血中的單核細(xì)胞在MCP-1的強(qiáng)大趨化作用下，遷移進(jìn)入腹腔，使腹腔液中的巨噬細(xì)胞數(shù)目及活性明顯增加。巨噬細(xì)胞能夠分泌多種活性介質(zhì)，參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展過程。子宮內(nèi)膜異位癥患者在位子宮內(nèi)膜分泌的巨噬細(xì)胞游走抑制因子（macrophage-inhibiting factor，MIF）的表達(dá)量也明顯增高，使得異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞較易在局部黏附和種植。異位內(nèi)膜組織中活化正常T細(xì)胞表達(dá)分泌的調(diào)節(jié)因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES）的高表達(dá)也促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的聚集，使得免疫耐受抑制細(xì)胞凋亡，起到促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。這些因素都能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展。

此外，在異位的子宮內(nèi)膜病灶處活化的肥大細(xì)胞數(shù)量也明顯增加，并大多集中在血管及纖維間隙，參與異位病灶的纖維化和粘連的發(fā)生。此外，活化的肥大細(xì)胞通過脫顆粒作用釋放白三烯、組胺、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)痛覺過敏，在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛的發(fā)生中起著重要的作用。

自身免疫異常在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中也起著一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血及腹腔積液中有多種器官非特異性抗體（抗組蛋白抗體、抗磷脂抗體等）及器官特異性抗體（抗子宮內(nèi)膜和卵巢抗體）存在。其中抗子宮內(nèi)膜抗體是子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的一個(gè)重要原因。抗原-抗體復(fù)合物沉積于子宮內(nèi)膜及異位病灶處，通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)使患者的血清及腹腔積液中的C3、C4的表達(dá)水平明顯增高；并通過激活一系列的免疫反應(yīng)，引起一系列異常的細(xì)胞免疫、體液免疫。子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的抗精子抗體的陽(yáng)性率高于正常患者，可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的另一個(gè)重要原因。

子宮內(nèi)膜細(xì)胞之間、子宮內(nèi)膜細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間主要通過位于細(xì)胞膜表面的多種細(xì)胞黏附分子（cell adhesion moledules，CAMs）的作用發(fā)生黏附，子宮內(nèi)膜腺上皮及基底膜處有多種CAMs的表達(dá)，有些CAMs的表達(dá)隨月經(jīng)周期呈同步性變化，受甾體類激素的調(diào)節(jié)。研究證實(shí)，異位病灶處細(xì)胞間黏附分子-1（CAM-1）的表達(dá)量明顯升高，推測(cè)升高的CAM-1使子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附性明顯升高，使隨經(jīng)血逆流的子宮內(nèi)膜細(xì)胞更易黏附于腹腔、盆腔的黏膜表面，進(jìn)而形成子宮內(nèi)膜異位病灶。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者免疫抑制和免疫促進(jìn)系統(tǒng)失衡導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)失控是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的重要原因之一。經(jīng)血通過輸卵管逆流入腹腔，或者通過血液-淋巴系統(tǒng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此時(shí)機(jī)體應(yīng)表現(xiàn)為積極的免疫反應(yīng)：NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞數(shù)目增加，IL-2的濃度升高，使淋巴細(xì)胞的活性增強(qiáng)，細(xì)胞毒作用也增強(qiáng)，啟動(dòng)多種途徑清除異位內(nèi)膜殘片。但在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，異位的子宮內(nèi)膜組織通過釋放一些有害因子（如免疫抑制因子）與免疫系統(tǒng)相互作用，致使NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性異常，T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能失調(diào)，免疫系統(tǒng)的自我監(jiān)視功能異常，導(dǎo)致隨經(jīng)血逆流入腹腔的子宮內(nèi)膜細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞未能被及時(shí)識(shí)別和清除。在異常表達(dá)的黏附分子的作用下，異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞與腹腔、盆腔臟器發(fā)生黏附。隨后免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用失控，由弱化了的免疫監(jiān)視、免疫殺傷和免疫清除轉(zhuǎn)化為免疫促進(jìn)。巨噬細(xì)胞大量募集，炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子大量分泌，各類細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、血管生成因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子、干擾素等均參與調(diào)控異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖的過程；M-CSF促進(jìn)細(xì)胞的增殖、MMPs/TIMPs參與子宮內(nèi)膜異位組織對(duì)周圍組織的侵蝕過程中，表達(dá)量顯著上升的VEGF促進(jìn)新生血管的形成，也均促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的進(jìn)一步增殖、生長(zhǎng)，進(jìn)而形成異位病灶。

細(xì)胞的正常死亡與更新是多細(xì)胞生物生命過程中的重要環(huán)節(jié)，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞死亡的一個(gè)重要途徑是細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞凋亡的過程中有4種重要的蛋白分子家族：細(xì)胞凋亡蛋白酶（caspases）、銜接蛋白（adapter proteins）、凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）和B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因。在正常月經(jīng)周期中，上述各類蛋白及分子的表達(dá)水平隨月經(jīng)周期而出現(xiàn)周期性波動(dòng)，保證了子宮內(nèi)膜周期性剝落、出血及增生。研究顯示，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，其在位子宮內(nèi)膜及異位病灶處子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞凋亡基因及蛋白的表達(dá)量并不隨月經(jīng)周期的變化而出現(xiàn)波動(dòng)，因而子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜及異位病灶細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的敏感性較弱，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，異位病灶和在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞均存在 Bcl- 2基因的異常表達(dá)，并且對(duì)于異位到不同部位的子宮內(nèi)膜異位病灶，其 Bcl- 2基因的表達(dá)存在一定的差異。例如，在病灶異位至腹腔及盆腔深部的子宮內(nèi)膜異位癥患者中，其在位及異位內(nèi)膜均高表達(dá) Bcl- 2基因；而異位至卵巢形成巧克力囊腫的患者，其異位病灶處 Bcl- 2基因并不存在高表達(dá)的現(xiàn)象。而Bcl-2家族的凋亡促進(jìn)基因 BAX在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者中卻高表達(dá)。上述結(jié)果說明， Bcl- 2基因與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性，但由于目前的研究尚局限，其中具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。

病例報(bào)道和回顧性分析研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生具有家族傾向性。有學(xué)者通過回顧性分析孿生姐妹子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病情況發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的單卵雙胞胎姐妹的發(fā)病率為75%～88%，而異卵雙胞胎姐妹的發(fā)病率則明顯降低。因此，子宮內(nèi)膜異位癥與高血壓、糖尿病及哮喘等類似，是一種多因素疾病，由多重基因位點(diǎn)與環(huán)境共同作用而引起。免疫系統(tǒng)的異常調(diào)控在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生過程中起著重要的作用，因此也有學(xué)者認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥是一種免疫監(jiān)視功能紊亂的遺傳性自身免疫性疾病。

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥具有家族聚集性；患者一級(jí)親屬的發(fā)病率顯著高于人群的發(fā)病率；家族史陽(yáng)性的患者其痛經(jīng)的嚴(yán)重程度明顯增高；家族中有多個(gè)患者時(shí)，患者的疼痛癥狀及發(fā)病年齡相近。因此推測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥可能是一種多基因遺傳病，多個(gè)基因位點(diǎn)致病作用累積，在環(huán)境的繼發(fā)作用下產(chǎn)生相應(yīng)疾病表現(xiàn)型的多因子遺傳性疾病。

子宮內(nèi)膜異位癥患者的體細(xì)胞可能存在染色體的異常，最常見的異常類型包括：1p、22q、17q序列的丟失，其他異常表現(xiàn)主要包括 5p、6q、7p、9q序列的丟失以及 6q、7q、17q序列的插入等。在位子宮內(nèi)膜基因也存在表達(dá)的異常，如細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)、凋亡能力減弱的 Ki67基因表達(dá)異常升高；代表DNA復(fù)制壽命的端粒酶的活性增強(qiáng)；抗凋亡基因 Bcl- 2的表達(dá)升高，促凋亡基因 Bax的表達(dá)下降；以及促血管形成的基因如 VEGF、 Ang- 1等的表達(dá)升高等。異位子宮內(nèi)膜組織也可見染色體的異常，主要有：16號(hào)染色體單倍體的發(fā)生頻率增高，單倍體核呈明顯的克隆擴(kuò)增，11號(hào)染色體三倍體、17號(hào)染色體非整倍體等改變。在上述常見的異常染色體中，孕激素受體基因位于6號(hào)染色體，腫瘤抑制基因和致癌基因則位于11、16、17號(hào)染色體。因此，基因的異?？赡軐?dǎo)致了上述基因的異常表達(dá)，當(dāng)女性擁有閾值數(shù)量以上的致病基因后就會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。也有學(xué)者提出，異位病灶中孕激素受體等基因的異常甲基化也可能導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生；解毒相關(guān)基因如 GSTM- 1和 NAT- 2的突變使機(jī)體自身解毒能力減弱，致使環(huán)境中毒素（如TCDD）的長(zhǎng)期作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。然而，目前尚未找到與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生相關(guān)的代表性基因改變，上述理論仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

Sampson的“經(jīng)血逆流”理論已為大家所接受，但這并不能合理解釋所有的子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生機(jī)制。Meyer和Novak等人提出了體腔上皮化生的理論。他們認(rèn)為，米勒管、生發(fā)上皮、盆腔腹膜均由具有高度化生潛能的體腔上皮細(xì)胞分化而來，在某些免疫性、炎癥性因素的誘導(dǎo)作用下被激活分化為內(nèi)膜組織。近來，一項(xiàng)病理學(xué)研究報(bào)告指出，在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者的早期病灶組織中，可以發(fā)現(xiàn)體腔上皮轉(zhuǎn)化成的內(nèi)膜腺上皮以及卵巢間質(zhì)轉(zhuǎn)變而成的子宮內(nèi)膜異位癥病灶的間質(zhì)部分。這一發(fā)現(xiàn)雖然能支持Meyer的化生學(xué)說，但化生是指一種成熟的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一種成熟細(xì)胞的過程，目前尚無學(xué)者能證實(shí)分化的腹膜細(xì)胞具有進(jìn)一步分化的能力，同時(shí)，這一學(xué)說也不能解釋病灶形成后子宮內(nèi)膜異位維持及發(fā)展的機(jī)制。

人體內(nèi)所有組織的細(xì)胞均由其干細(xì)胞或者原始多能干細(xì)胞分化而來，那么子宮內(nèi)膜細(xì)胞也由相應(yīng)的干細(xì)胞分化而來。人類月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜的再生是由位于內(nèi)膜基底層的干細(xì)胞介導(dǎo)的；子宮內(nèi)膜干細(xì)胞是來自于胚胎發(fā)育時(shí)期中腎管殘留下來的少量未分化細(xì)胞，該細(xì)胞位于子宮內(nèi)膜基底層，這種細(xì)胞隨激素的周期性變化而不斷增殖、分化，進(jìn)而形成子宮內(nèi)膜的周期性變化。近年來，隨著對(duì)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究的不斷深入，出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說。該學(xué)說可以通俗地比喻為“種子”與“土壤”的關(guān)系，逆流經(jīng)血中的干細(xì)胞或者胚胎期遺留下來的干細(xì)胞，或是血液循環(huán)中的骨髓干細(xì)胞，都是“種子”，當(dāng)遷移至合適的局部微環(huán)境“土壤”后，種子得以扎根發(fā)芽，形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。

子宮內(nèi)膜干細(xì)胞是子宮內(nèi)膜基底層內(nèi)原始未分化的細(xì)胞，具有高度的增生和分化能力；骨髓干細(xì)胞是血液循環(huán)中具有多向分化潛能的干細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體受到損傷時(shí)，骨髓干細(xì)胞可隨血液進(jìn)入損傷組織，在局部微環(huán)境的調(diào)控下分化成為特定的組織細(xì)胞。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生是子宮內(nèi)膜干細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞的異常增生、分化所致。當(dāng)干細(xì)胞由于某種原因遷移至其他組織時(shí)，干細(xì)胞會(huì)在組織局部分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞，進(jìn)而與周圍組織黏附、增殖，形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。但由于個(gè)體間遺傳、免疫、營(yíng)養(yǎng)等方面的差異，病變程度輕重不一、臨床表現(xiàn)也各不相同。

曾有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜組織中存在著子宮內(nèi)膜干細(xì)胞，而且這種子宮內(nèi)膜干細(xì)胞主要來源于胚胎時(shí)期殘留的干細(xì)胞。但其具體來源尚存爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，異位病灶處干細(xì)胞數(shù)量的變化可能與遺傳學(xué)改變有關(guān)，如微小RNA表達(dá)失衡、DNA和染色體畸變、組蛋白的變化。雖然子宮內(nèi)膜干細(xì)胞決定論的發(fā)展尚不完善，但可以解釋多種子宮內(nèi)膜異位癥的學(xué)說：①內(nèi)膜基底層的子宮內(nèi)膜干細(xì)胞隨經(jīng)血逆流入腹腔黏附、種植、增殖進(jìn)而形成異位病灶，這與經(jīng)血逆流的學(xué)說相一致；②體循環(huán)中的骨髓干細(xì)胞在腹腔及遠(yuǎn)處組織器官分化為功能性的子宮內(nèi)膜，引起子宮內(nèi)膜異位癥，這與血源-淋巴學(xué)說相一致；③干細(xì)胞持續(xù)存在于殘余的淋巴管中，在雌激素的刺激下形成異位內(nèi)膜并種植、生長(zhǎng)，符合胚胎殘余學(xué)說；④來源于骨髓、內(nèi)膜及其他組織的干細(xì)胞在腹腔局部微環(huán)境改變的情況下可分化為子宮內(nèi)膜的異位病灶，這也支持體腔上皮化生學(xué)說。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞學(xué)說雖然能解釋部分子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生機(jī)制，但該學(xué)說仍處于研究的初級(jí)階段，其中的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病與子宮內(nèi)膜細(xì)胞在異位生長(zhǎng)、發(fā)育、出血，進(jìn)一步引起臨床癥狀；必須通過突破腹膜及器官防線，完成黏附、侵襲和血管形成的“三部曲”，即“3A”（attachment-aggression-angiogensis）發(fā)病模式。該學(xué)說由我國(guó)著名婦產(chǎn)科學(xué)專家郎景和教授提出。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜在許多方面與正常女性的子宮內(nèi)膜存在著不同的特質(zhì)：①組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)上，與正常的子宮內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜有著更強(qiáng)的血管增生、遷徙和侵襲能力，有著更為活躍的功能。主要表現(xiàn)在胞質(zhì)中細(xì)胞器的增多，微絨毛的增多變長(zhǎng)、分泌的增加。②通過分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜在細(xì)胞的凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管形成等方面都存在著眾多基因差異和蛋白表達(dá)的異常，如Bax、Fas、FasL、骨形態(tài)蛋白拮抗劑TIMP-1、VEGF、凝血酶敏感蛋白-1表達(dá)的增強(qiáng)或減弱。③子宮內(nèi)膜異位癥患者在位子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的反應(yīng)與正常子宮內(nèi)膜明顯不同，其腺體、間質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的雌激素受體的表達(dá)普遍增強(qiáng)，體外試驗(yàn)中使用雌激素對(duì)其進(jìn)行刺激，可表現(xiàn)出超敏反應(yīng)。④基因質(zhì)譜表達(dá)分析結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜組織和內(nèi)膜上皮細(xì)胞的基因表達(dá)與正常女性存在明顯差異。⑤前列腺激素合成的限速酶Cox-2能增加侵襲性、誘導(dǎo)血管形成，內(nèi)膜異位癥患者的在位內(nèi)膜，其表達(dá)量明顯增高，使其有助于內(nèi)膜細(xì)胞的黏附與侵襲。⑥在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，RANTES的活性增強(qiáng)，RANTES可使單核巨噬細(xì)胞游走、激活，發(fā)生異常的免疫應(yīng)答，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞黏附和血管的形成，形成子宮內(nèi)膜的異位病灶。⑦子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜的芳香化酶P450的表達(dá)量也明顯高于正常女性。

“在位內(nèi)膜決定論”在一定程度上解釋了為何大部分人存在經(jīng)血逆流卻只有少部分人發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。這一學(xué)說是對(duì)Sampson的“經(jīng)血逆流學(xué)說”的重要拓展和補(bǔ)充。然而，雖然已有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜與正常人的在位子宮內(nèi)膜存在一定的差別，并找出了相應(yīng)的差異蛋白，但這些差異蛋白通過何種途徑影響著子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展，尚待進(jìn)一步探究。

有報(bào)道稱，黑人婦女子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率較低，黑人與白人子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率并沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但日本人子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率明顯高于白種人。學(xué)者推測(cè)，這可能是多種因素造成的結(jié)果：首先，復(fù)雜的遺傳學(xué)機(jī)制可能起到一定的作用，其次，生活方式的不同（如結(jié)婚年齡、生育次數(shù)、是否服用避孕藥、運(yùn)動(dòng)因素及是否吸煙等）都影響著子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率。但其中具體的機(jī)制及利弊關(guān)系尚需大量的臨床研究證實(shí)。

綜上所述，單一機(jī)制并不能合理全面的解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制，它是多種因素綜合作用的結(jié)果。關(guān)于各種機(jī)制在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)中所起的具體作用仍需進(jìn)一步針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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