1.3.3　配體-受體相互作用的物理學(xué)性質(zhì)

分子間相互作用的強弱可以用分子間相互作用能U的大小來衡量，它是一個勢能量，為分子間距離r的函數(shù)。如圖1.8所示，它有一個在長程相互吸引的區(qū)域，其力為－U(r)/r。它在較近的范圍是排斥區(qū)，圖中rm是相應(yīng)于能量最低點的分子間距離，σ表示分子間勢能為零的距離，ε表示吸引勢阱的深度。U(r)函數(shù)曲線的形式會因分子的不同而略有差異，但它們是具有共同特征的[12]。

分子間相互作用主要包括：離子或電荷基團、偶極子、誘導(dǎo)偶極子等之間的相互作用力，氫鍵力，疏水基團相互作用力及非鍵電子推斥力等，大多數(shù)分子間作用能在10kJ/mol以下，比通常的共價鍵鍵能小一、二個數(shù)量級，作用范圍約為0.3～0.5nm，其中，氫鍵、離子-偶極及偶極-偶極作用具有方向性，除氫鍵外，一般沒有飽和性。表1.1列出了幾種分子間相互作用能與分子間距離的函數(shù)關(guān)系。

1.3.3.1　van der Waals力

以上表1.1中作用能與1/r6成正比的三種作用力統(tǒng)稱van der Waals力。它是人們在研究氣體行為時，發(fā)現(xiàn)在氣相中分子之間存在吸引和排斥的作用，用van der Waals方程以校正實際氣體對理想氣體的偏離時提出來的。如果氣體占據(jù)的體積為V，氣體分子占據(jù)的體積為b，那么(V－b)為氣體中分子自由移動空間。分子間的吸引力使得氣體體積縮小，正比于密度平方，因此引入常數(shù)a來表征這一影響。

(V－b)＝RT

van der Waals力分為三種：

(1)靜電力或永久偶極相互作用力　極性分子有永久偶極矩，永久偶極矩間可以產(chǎn)生靜電作用使體系能量降低。理論計算得到這種靜電作用的平均能量為：

E靜＝－

式中，μ1和μ2是兩個相互作用分子的偶極矩；r是分子質(zhì)心間的距離；k為Boltzmann常數(shù)；T為熱力學(xué)溫度；ε0為絕對介電常數(shù)。

由此可見，分子間靜電作用能隨分子的偶極矩增大而增大，對同類分子來說靜電作用能和偶極矩四次方成正比。當(dāng)溫度升高時，破壞偶極子的取向，相互作用能降低，故它是和熱力學(xué)溫度T成反比的。

靜電相互作用的強度變化很大。對于像核酸這樣帶電多的分子，靜電相互作用在分子的識別和結(jié)合中起到非常重要的作用。然而，所有類型的配體-受體復(fù)合體在結(jié)合面上都表現(xiàn)出靜電的互補性[13](圖1.9)。這時，電荷分布要遠(yuǎn)比分子的凈電荷重要。比如，帶同號凈電荷的兩個蛋白質(zhì)分子仍能夠通過靜電互補的界面結(jié)合在一起。

(2)誘導(dǎo)力　即偶極子-誘導(dǎo)偶極子間作用力。非極性分子在極性分子偶極矩電場的影響下會發(fā)生“極化作用”，即電子云會發(fā)生變形，產(chǎn)生所謂“誘導(dǎo)偶極矩”。此“誘導(dǎo)偶極矩”和極性分子永久偶極矩間會產(chǎn)生吸引作用使能量降低。理論計算得兩個分子相互作用平均的誘導(dǎo)作用能為：

E誘＝－

式中，μ1是極性分子偶極矩；α2是被極化分子的極化率，它和分子的電子數(shù)目和電子云是否容易變形有關(guān)。

對于極性分子間相互作用而言，除靜電力之外，也有相互誘導(dǎo)的“極化作用”，產(chǎn)生“偶極偶極矩”使相互作用進一步加強。

(3)色散力　非極性分子間也有相互作用力的存在，稱為“色散力”，因為它的計算和光的色散作用有些類似而得名。它可以被看做是分子的“瞬間偶極矩” 相互作用的結(jié)果，即分子間雖然無偶極矩，但分子運動的瞬時狀態(tài)有偶極矩，這種“瞬時偶極矩”會誘導(dǎo)臨近分子也產(chǎn)生和它相吸引的“瞬時偶極矩”，反過來也一樣，這種相互作用便產(chǎn)生色散力。理論計算這種力的作用能是：

E色＝－

式中，I1，I2是兩個相互作用分子的電離能；α1，α2是兩個相互作用分子的極化率，對于同類分子間的作用，色散力和分子的極化率的平方成正比。

靜電力只存在極性分子之間；誘導(dǎo)力存在于極性分子之間及極性分子與非極性分子之間；色散力則無論是非極性分子還是極性分子之間都存在。

實驗表明，對大多數(shù)分子而言，色散力是主要的，表1.2列出一些分子的三種分子間作用力的分配情況。

1.3.3.2　電荷基團間的相互作用

電荷基團間的相互作用力又稱為鹽鍵，本質(zhì)上是一種靜電作用力，由Coulomb定律可知，其作用能和基團間的距離成反比而與荷電荷數(shù)的數(shù)量成正比。例如RCOO－與NH之間的靜電作用。

1.3.3.3　非鍵電子推斥作用

非鍵電子推斥作用存在于一切基團之間，與Pauli斥力有關(guān)，是短程作用力。

1.3.3.4　次級鍵

次級鍵(secondary bond)是典型的強化學(xué)鍵和弱范德華作用之間的各種化學(xué)鍵的總稱。氫鍵(X—H┄Y)和沒有氫原子參加的(X┄Y)間弱化學(xué)鍵都屬于次級鍵。次級鍵可根據(jù)原子間的距離、核磁共振譜和光譜等實驗數(shù)據(jù)來確定?；瘜W(xué)反應(yīng)過程中形成的過渡態(tài)正是以次級鍵為特征的中間體或活化絡(luò)合體。次級鍵在物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的研究以及生物體系中起著重大作用。

氫鍵X—H┄Y是由兩個電負(fù)性都很高的元素(例如F、O、N等)通過三中心四電子鍵形成的，其中X—H是極性鍵，由于X電負(fù)性高，氫原子相當(dāng)于一個裸露的原子核，所以可以和另一個強電負(fù)性元素原子Y產(chǎn)生強烈的相互作用而形成氫鍵。氫鍵的鍵能較強，一般在40kJ/mol左右。

對于生物大分子的結(jié)構(gòu)和相互作用來講，氫鍵是一個關(guān)鍵因素。在蛋白質(zhì)分子中，氫鍵模式是二級結(jié)構(gòu)的主要標(biāo)志。在單個蛋白質(zhì)分子中連接β-片層相鄰鏈上主鏈原子的氫鍵模式，同樣也會出現(xiàn)在兩個蛋白質(zhì)分子延伸鏈的連接中[圖1.10(d)]。配體和受體間的氫鍵模式也會采取其他的排布方式(圖1.10)。

1.3.3.5　疏水效應(yīng)

疏水效應(yīng)是分子間相互作用的一個重要組成，它在分子識別過程中起著重要的作用。

分子間疏水效應(yīng)是一個復(fù)雜的過程，它主要決定于熵效應(yīng)。水由松散的動態(tài)的氫鍵網(wǎng)絡(luò)組成，當(dāng)存在非極性分子時，水的氫鍵網(wǎng)絡(luò)會發(fā)生重排。為了保持氫鍵數(shù)目，水分子會在非極性溶質(zhì)表面有序地形成籠狀排列。當(dāng)受體分子和配體分子作用的時候(圖1.11)，非極性溶質(zhì)受體表面的有序水被非極性底物所替代，這部分有序的水變成無序的水，引起熵增。

1.3.3.6　空間性質(zhì)

按照鎖鑰模型，形狀互補對配體-受體結(jié)合及特異性來說是非常重要的。電子-電子排斥阻止了配體和受體的原子重合，所以，碰撞會導(dǎo)致大的能量懲罰。配體-受體相互作用研究中，這個能量懲罰模型通常由Lennard-Jones能量函數(shù)的第一項來描述。

ELJ＝∑－

這個能量是所有配體-受體原子對的能量和，同時也是每對原子間距離r的函數(shù)。

A＝0.5C(rL＋rR)6

式中，C由Slater-Kirkwood公式[14]給出，它取決于原子極化性和有效電子數(shù)；rL和rR分別為配體原子和受體原子的有效半徑。

Lennard-Jones能量函數(shù)中的吸引項描述的是由分散吸引引起的范德華作用。偶極誘導(dǎo)的相互作用依賴于r－6，盡管比推斥作用對距離的依賴要小，但它還屬于短程相互作用。

配體-受體結(jié)合過程包括配體-受體相互作用和水-水相互作用替代配體-水相互作用和受體-水相互作用。范德華作用是否有利于配體-受體的親和，依賴于配體-受體相對于與水分子作用的范德華作用的強度。由于這種平衡的存在，范德華作用對于結(jié)合親和度的貢獻會特別小。

然而，考慮空間互補性對于配體設(shè)計卻是很關(guān)鍵的。配體和受體結(jié)合界面上的真空凹穴在能量上是非常不利的，因為自然界“不喜歡”真空。另外，盡管范德華作用力很弱，但當(dāng)配體-受體由于互補性而產(chǎn)生大面積接觸就會使它們的作用力總和與氫鍵甚至靜電作用相當(dāng)。