盡管對pSS的病因及發病機制已做了廣泛研究，但是至今仍欠清楚。寬泛的講，pSS發病與多種因素相關，已經積累的證據顯示，遺傳因素與pSS發病關系密切，而環境因素如病毒感染，性激素變化、組織損傷等都對啟動pSS的自身免疫疾病過程具有作用。

對于遺傳因素的研究依然有限，北京協和醫院報告的150例病例中，有2例為姐妹。也有不少研究報告了pSS與HLA抗原分型的關系。來自不同國家報告的類型都是HLA-DR抗原，意大利為HLA-DR3，希臘為HLA-DR5、HLA-DR53，以色列為HLA-DR11，日本為HLA-DRw53，中國為HLA-DR3。

近來有學者對基因多態性與pSS之間的關系進行了研究。通過病例對照研究已發現干擾素（IFN）基因多態性與pSS發病相關，最重要的是pSS和IRF5（編碼干擾素調節因子5，累及Ⅰ型干擾素途徑）及STAT4（編碼信號傳導及轉錄激活因子4，累及Ⅱ型干擾素途徑）基因多態性的關系。關于pSS的第一個全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）的初步結果目前已經公布，對395例歐洲的pSS患者和1975例健康人進行了對比研究，而在重復試驗中，又擴大對比了1243例患者與4779例健康者。與pSS最相關的遺傳位點是MHC/HLA區域，峰值在HLA-DQB1。與pSS相關的多種基因位于此區域內。該研究確定了與基因多態性相關的6個獨立的位點： IRF5、 STAT4、 BLK（編碼B淋巴細胞激酶）、 IL12A（編碼IL-12亞單位α）、 TNIP1（編碼TNFAIP3-相互蛋白1）和 CXCR5（編碼CXC趨化因子受體5）。該研究也首次證實了 IL12A基因多態性與pSS之間的關系。

表觀遺傳學異常在包括pSS在內的多種自身免疫性疾病發病中具有重要作用，盡管目前對pSS表觀遺傳學的了解尚有限，但是已經觀察到唾液腺miRNA的表達類型與該疾病相關。

某些感染性疾病會產生類似于pSS的癥狀，而被稱為干燥綜合征樣疾病，提示感染可能是pSS的病因之一。唾液腺的病毒感染可啟動致干燥綜合征的自身免疫過程，而且在pSS患者的唾液腺中已檢測到EB病毒DNA，故嗜唾液腺病毒如EB病毒感染已被認為是pSS的啟動因素，可導致pSS發生。除EB病毒外，巨細胞病毒（CMV）也認為與pSS有關。有報道在pSS患者的血清中已測得高水平的CMV IgM抗體，甚至在其他自身免疫性疾病中也觀察到同樣結果，因此作者認為CMV感染不僅與pSS、而且許多自身免疫疾病的發病均相關。反轉錄病毒可感染免疫系統，引起免疫調節異常，因而也被認為是pSS的病因。HIV-1感染可累及唾液腺和其他器官（包括腎臟的CD8 ⁺T細胞浸潤），其臨床表現與pSS十分相似，但是此病未被劃歸pSS，而獨立命名為“彌漫性浸潤性淋巴細胞增多綜合征”，文獻報道有3%～8%的HIV感染者具有此綜合征。類似表現也見于其他反轉錄病毒感染性疾病，如人類T細胞白血病反轉錄病毒-I（human T leukaemia retrovirus-I，HTLV-I）。在HTLV-I感染者中約3%具有干燥綜合征表現，而在36例pSS患者中有13例檢測到了HTLV-I病毒抗體。盡管在這兩個反轉錄病毒感染疾病中都看到了pSS的類似臨床表現，但是它們在pSS中的確切致病作用仍待進一步證實。1997年Rigby等在pSS患者中測得了反轉錄病毒序列，另有學者用pSS患者的唾液腺與淋巴細胞共同培養發現反轉錄病毒-A型顆粒存在，不過這些證據仍顯不足。在動物實驗中，反轉錄病毒感染與pSS的關系也只有非直接證據。

環境因素對于那些有發病傾向的患者可啟動自身免疫過程。在這個過程中，有T和B淋巴細胞的激活和相互作用，有細胞因子的產生和激活以及自身抗體的產生。而自身反應性T和B淋巴細胞在pSS外分泌腺的炎癥浸潤及自身抗體的產生方面起著決定性的作用。在最近，臨床和實驗室觀察已經提高了上皮細胞在發病中的中樞環節作用，并提出此病的病因學名稱應為“自身免疫性上皮病”。該病的外分泌腺表現應分為兩組：①間質性腎炎、肺及肝臟受累，這是淋巴細胞侵犯上皮組織的結果；②腎小球腎炎、皮膚血管炎及周圍神經病變，這些是免疫復合物介導性疾病，這類疾病合并淋巴瘤的風險增加。

pSS患者可測得多種自身抗體，其中與pSS相關者為抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體。Nardi等研究了335例pSS的自身抗體，測定了ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗核糖核蛋白（RNP）抗體、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗壁細胞抗體（APCA）、抗肝腎微粒體1型（LKM-1）抗體和抗微粒體抗體（AMA）。其中抗Ro/SSA抗體陽性者111例（33%），抗La/SSB抗體陽性者78例（23%），而ANA陽性者278例（83%），ANA陽性者在滴度達＞1 : 80時與抗SSA/SSB抗體相關。

細胞因子是免疫反應的強有力效應器。特異性的效應T細胞亞群如輔助細胞Th1、Th1、Th17和T濾泡輔助細胞（TFH）的分化是受不同的細胞因子影響的。而在病情惡性循環中，效應T細胞亞群反過來也產生一組信號細胞因子，在目標組織中發揮特殊效應，并常常同時促進同一效應亞群細胞的進一步分化和擴充。許多細胞因子水平在pSS患者的靶組織及血循環中升高。

Th1-相關的細胞因子有干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-12（IL-12）、白介素-18（IL-18）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。文獻報道，與非pSS患者比較，pSS患者的唾液腺和唾液中的IFN-γ水平顯著升高；在pSS患者的受累器官中IL-12水平也升高，其主要來源為巨噬細胞和樹突狀細胞；在pSS患者的血清、唾液腺和唾液中已測得高水平的IL-18，其水平升高程度與疾病嚴重度相關；pSS患者較非pSS患者的唾液有更高水平的TNF-α，TNF-α能促進Ro/SSA和La/SSB在角質細胞表面表達，誘發自身免疫。體外研究顯示TNF-α單獨或與IFN-γ合作能誘導唾液腺細胞的凋亡并損傷其分泌功能。Th1-相關的細胞因子有白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）。文獻報道，在部分pSS患者的唾液腺中已檢測到水平增高的IL-4；在pSS患者的外分泌腺中也檢測到IL-13 mRNA高表達，IL-13可影響肥大細胞而導致靶器官損害。Th17-相關的細胞因子有白介素-17（IL-17）和白介素-22（IL-22），而Th17細胞的存活需要依賴細胞因子白介素-23（IL-23）。文獻報道，在pSS患者的唾液腺和血清中IL-17和IL-23水平升高，且免疫組化分析顯示在淋巴細胞浸潤的部位和導管部位IL-17和IL-23蛋白及其受體呈高表達；pSS患者的血清IL-22水平也顯著升高，且升高程度與自身抗體和類風濕因子的程度相關，提示IL-22可能在pSS的發病中起著作用。其他細胞因子還有白介素-21（IL-21）和白介素-10 （IL-10）等。文獻報道，pSS患者的血清IL-21濃度顯著升高，且與IgG1水平相關，免疫組化顯示在pSS病人唾液腺的淋巴浸潤灶有高水平的IL-21表達；pSS患者的唾液及血清中IL-10水平也顯著升高，前者升高程度與眼干和口干嚴重度相關，后者升高程度與IgG1水平及免疫細胞浸潤程度呈顯著正相關。這些結果也提示IL-21及IL-10在pSS發病中具有作用。綜上所述，T細胞來源的或T細胞影響的細胞因子，在pSS的發病中可能發揮著重要作用。在這些因子中，IL-4、IL-13、IFN-γ、IL-17、IL-21和IL-10已有較強說服力顯示它們在pSS發病中具有重要作用，而其他細胞因子如IL-12、IL-23、IL-18、TNF-α和IL-22也高度提示在pSS發病中具有作用，但還需要進一步進行驗證。

各種細胞和炎癥因子及抗體是如何造成組織損傷的？Lessard等闡述了發病中B細胞激活、B細胞受體激活及T細胞激活三個主要過程。Fox具體描述了如下幾個主要步驟：①病毒或非病毒侵入腺體，導致細胞壞死或凋亡，此后在腺細胞表面表達SSA蛋白；②損傷的腺體產生細胞因子，上調腺體內皮小靜脈上的趨化因子和細胞黏附分子，促進淋巴細胞和樹突狀細胞遷移（或歸巢）到受損腺體；③通過HLA-DR陽性抗原遞呈細胞遞呈SSA抗原，在T輔助細胞的影響下由B細胞產生SSA抗體；④形成包含抗SSA和核糖體蛋白的免疫復合物，通過Toll受體和Fc-γ受體結合到腺體的樹突狀細胞上；⑤樹突狀細胞產生Ⅰ型干擾素，進一步促進淋巴細胞歸巢，淋巴細胞及金屬蛋白酶活化，以及腺細胞凋亡。連接固有免疫系統與獲得性免疫系統的惡性循環即會在具有基因傾向性的個體（HLA-DR陽性）中發生，產生對SSA的免疫反應形成免疫復合物，刺激Toll受體產生特征性的Ⅰ型干擾素信號。Nocturne在講述發病機制的最近進展后，繪制了一個發病機制示意圖（圖3-3-1），可供參考。