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第三節(jié) 痛風及痛風性腎病的治療原則、進展與展望

一、一般治療

(一)飲食治療

人體尿酸主要來自如下兩方面:①內(nèi)源性:為人體細胞核分解代謝產(chǎn)生,約占體內(nèi)尿酸總量的80%;②外源性:由攝入的富含嘌呤食物(如動物內(nèi)臟及某些肉類及海鮮)分解代謝產(chǎn)生,約占尿酸總量的20%。外源性來源可控,為此高尿酸血癥患者應嚴格限制高嘌呤飲食攝入。
也應限制高熱量食物的攝入,肥胖患者應減肥。肥胖(特別是腹型肥胖)易導致代謝綜合征,高尿酸血癥是其組分之一。而且高尿酸血癥引起尿酸性腎病時,代謝綜合征的其他組分如肥胖、高血壓、高血糖及脂代謝紊亂還能加重其腎損害。痛風患者還應少食蔗糖或甜菜糖,因為它們分解后一半能成為果糖,而果糖能增加尿酸生成,蜂蜜含果糖較多,痛風患者也不宜食用。
另外,還應限制飲酒,酒精能使體內(nèi)乳酸堆積,乳酸對腎小管排泄尿酸具有競爭性抑制作用,可使血尿酸急劇增高,誘發(fā)痛風急性發(fā)作。啤酒除具有上述作用外,還因為嘌呤含量高,更易導致高尿酸血癥。

(二)堿化尿液

服用碳酸氫鈉堿化尿液能增加尿酸溶解,防止尿酸結石形成。宜將尿pH值維持在6. 5~6. 8范圍。但是不宜過分堿化,當尿液pH超過7. 0時,鈣鹽容易沉淀,而形成含鈣結石。患者應該多飲水,包括睡前飲水,以促尿酸從尿排出。
二、高尿酸血癥的治療

(一)抑制尿酸合成藥物

包括別嘌呤醇及非布索坦,前者是臨床已應用很久的藥物,而后者為近年新開發(fā)藥。

1.別嘌呤醇(allopurinol)

此藥為嘌呤類似物,能通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶,而阻斷尿酸合成。此藥尤其適用于促尿酸排泄藥物治療無效或不宜應用的痛風患者,臨床上也常給腫瘤化療患者預防性服用此藥,以防止急性尿酸性腎病發(fā)生。患者對此藥一般都能很好耐受,僅少數(shù)人會出現(xiàn)胃腸道不適、肝功能受損、骨髓抑制或過敏皮疹。文獻報道嚴重的過敏反應會導致Stevens-Johnson綜合征,皮膚出現(xiàn)多形性紅斑,乃至表皮溶解壞死。此藥的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄,腎功能不全患者要酌情減少藥量。

2.非布索坦(febuxostat)

此藥為非嘌呤類的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,也能阻斷尿酸合成。臨床上別嘌呤醇不能耐受或用藥后血尿酸不能降達目標值時,應選用此藥。非布索坦的不良反應輕,偶有胃腸不適、肝功能損害及皮疹。輕、中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。服藥初期為避免痛風急性發(fā)作,可以同時服用秋水仙堿(colchicine)或萘普生(naproxen)進行預防。

(二)促進尿酸排泄的藥物

常用如下幾種藥物:①丙磺舒(probenecid,又稱羧苯磺胺);②磺吡酮(sulfinpyrazone,又稱硫氧唑酮);③苯溴馬隆(benzbromarone)。上述藥物都能抑制腎小管對尿酸的重吸收,從而增加尿酸排泄,其中苯溴馬龍排泄尿酸作用最強,目前臨床應用較多。這類藥物在腎功能不全時要慎用。
此外,降血壓藥物氯沙坦(losartan)、擴張冠狀動脈藥物苯碘達隆(benziodarone)及抗焦慮藥左托非索泮(levotofisopam)也具有一定的促尿酸排泄作用。

(三)尿酸酶類藥物

尿酸酶能將尿酸氧化成無活性的尿囊素,隨尿排出體外。目前商品化的尿酸酶主要有兩類:一類是天然的尿酸酶,如從黃曲霉菌提取純化的uricozyme;另一類則是用基因重組技術制備的尿酸酶,如拉布立酶(rasburicase,2001年在歐洲最早批準上市)及pegloticase(2010年美國批準上市)。目前臨床上主要用于對傳統(tǒng)藥物治療抵抗的高尿酸血癥患者。拉布立酶從靜脈輸注給藥,能有效降低血尿酸,并縮小痛風石。偶見過敏反應,G-6-PD缺乏患者禁用,以免誘發(fā)溶血。
三、痛風急性發(fā)作的治療
痛風急性發(fā)作時,應給予抗炎藥物治療,以緩解急性炎癥及疼痛。急性期的主要治療藥物有以下三種:

1.非甾體抗炎藥

對已確診的痛風急性發(fā)作有效。痛風發(fā)作急性期可短時間使用NSAID如萘普生等。NSAID通常與食物一起服用,連續(xù)服2~5天。NSAID具有較多副作用,常見胃腸不適及體液潴留,偶見過敏反應及腎損害。老年人、脫水患者要慎用。

2.糖皮質(zhì)激素

不能使用NSAID或NSAID無效甚至發(fā)生多發(fā)性關節(jié)炎時,可以使用糖皮質(zhì)激素。潑尼松35mg/d用藥5日的療效與萘普生1000mg/d的療效相當。長效糖皮質(zhì)激素也可以通過關節(jié)腔注射治療痛風。

3.秋水仙堿

療效常很顯著,通常于治療后12小時癥狀開始緩解,36~48小時內(nèi)完全消失。傳統(tǒng)的秋水仙堿用法是首次給予1. 2mg,然后每小時追加0. 6mg至6小時,累計總劑量4. 8mg。但是最近的一項臨床對照研究發(fā)現(xiàn),首次給予1. 2mg后隨后1小時追加0. 6mg、累計總劑量僅1. 8mg的小劑量治療方法,療效與大劑量療法相當,但副作用卻明顯減少,甚至與安慰劑相當,因此,臨床也可用小劑量方法來控制痛風的急性發(fā)作。秋水仙堿的副作用主要為胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉等,嚴重腹瀉可造成嚴重的電解質(zhì)紊亂,在老年人可導致嚴重后果),與用藥劑量密切相關,另外也可引發(fā)嚴重的骨髓抑制和過敏性休克。
臨床上需要注意的是,降低血清尿酸濃度的藥物(包括抑制尿酸合成或促進尿酸排泄的藥物)在痛風急性發(fā)作初期不要應用,否則會延長發(fā)作期或(和)引起轉(zhuǎn)移性痛風,一般在急性癥狀完全緩解1~2周后才用。但是,在原本服用這些降尿酸藥物過程中出現(xiàn)急性痛風,則可不必停藥而加服抗炎藥治療。
除上述藥物治療外,在急性發(fā)作期還需要注意休息,大量攝入液體。腫痛的關節(jié)可給予冷敷。
四、痛風性腎病的治療
患者的一般治療及降血尿酸治療與前述內(nèi)容相同。發(fā)生急性痛風性腎病出現(xiàn)急性腎衰竭時,或慢性痛風性腎病進入終末期腎衰竭時,均應予透析治療,包括血液透析及腹膜透析。
五、治療痛風新藥展望
對痛風發(fā)病機制認識的日漸深入,已推動人們?nèi)グl(fā)掘新藥及新途徑來治療痛風,這里擬對開發(fā)中的兩類新藥作一介紹。

(一)IL-1β抑制劑

IL-1β抑制劑能減輕痛風急性發(fā)作的癥狀,目前已經(jīng)有三種藥物:①anakinra,是IL-1β受體的拮抗劑,最初用于治療類風濕關節(jié)炎;②rilonacept,稱為IL-1誘騙劑,是將兩個分子的IL-1β受體用免疫球蛋白Fc段連接在一起的制劑;③canakinumab,是抗IL-1β的單克隆抗體。2007年已有用anakinra治療痛風急性發(fā)作的小樣本報道,當用其他藥物不能耐受或治療失敗時,換用anakinra治療,獲得了滿意療效。而近年用治療canakinumab治療痛風急性發(fā)作的臨床研究已較多,包括canakinumab與肌注氟羥潑尼松龍(triamcinolone)及canakinumab與口服秋水仙堿或NSAID治療痛風急性發(fā)作的隨機對照研究,結果顯示canakinumab具有顯著的治療作用。2011及2012年完成的rilonacept治療痛風急性發(fā)作的兩個3期臨床試驗,均顯示它在控制痛風急性發(fā)作上具有良好療效。

(二)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑

前文已介紹URAT1是近端腎小管的一個尿酸轉(zhuǎn)運蛋白,在重吸收尿酸上發(fā)揮重要作用,lesinurad能抑制URAT1的轉(zhuǎn)運尿酸功能,從而增加尿酸排泄,降低血尿酸水平。2011年已完成2B期臨床擴展研究。
另外,arhalofenate能通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白URAT1及OAT4,減少尿酸重吸收,促進尿酸排泄;而且還能抑制IL-1β產(chǎn)生,發(fā)揮抗炎癥效應。已完成2期臨床試驗。

(三)其他在研新藥

Ulodesine為嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑,它與別嘌呤醇聯(lián)合應用能增強后者的降血尿酸效應。2012年已完成2期臨床試驗。
關于這些新治療藥物的療效及安全性尚需進一步觀察,相信隨著這些新藥和治療手段的不斷涌現(xiàn),痛風的防治將會逐漸走向更加有效、副作用更少的未來。

(吳鏑)

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