腎小球疾病似有這樣一個規律，臨床以腎炎綜合征（血尿，輕、中度蛋白尿，水腫，高血壓，乃至腎功能損害）為主要表現者，病理常呈現為腎小球系膜細胞或系膜及內皮細胞病變（細胞增生等）；而臨床上以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要表現者，病理常表現為足細胞病變（足突融合等）。

ORG以蛋白尿為主要臨床表現，早期出現微量白蛋白尿，后期呈現大量蛋白尿。電鏡檢查可以見到各種足細胞損傷表現，包括足細胞腫脹、肥大，胞漿空泡變性；足突寬度增加，輕度足突融合；足細胞密度及數量減少；足細胞從基底膜上剝脫等。而且這些足細胞損傷（如足細胞密度及數量減少和足突形態改變）與臨床上的蛋白尿及腎功能損害密切相關。因此，ORG是一個足細胞病，現在已成共識。

絕大多數的足細胞病在呈現大量蛋白尿后，即很快出現腎病綜合征，但是ORG與它們不同，呈現大量蛋白尿卻很少發生腎病綜合征，這是為什么？有學者認為這與腎小球足細胞損傷程度、蛋白尿嚴重度和選擇性相關；與腎小管上皮細胞重吸收及降解濾過蛋白的能力相關；與本病尿蛋白增加緩慢，機體足以動員代償機制抗衡蛋白尿的后果相關，并認為這現象在腎小球高濾過性腎病中普遍存在。上述機制的解釋已被一些文獻轉載，但是它們都具有足夠說服力嗎？第一個解釋似乎認為ORG患者足細胞病變輕所以不出現腎病綜合征，但是從上述電鏡檢查所見及患者蛋白尿程度看，這一解釋不能成立；第二個解釋推測與近端腎小管上皮細胞處置濾過蛋白的能力增強相關，支持此推測的實驗證據足嗎？腎小管又為什么會出現這一代償反應？有待說明；第三個解釋可能最合理，但是ORG時機體產生了哪些代償機制去抗衡蛋白尿后果？作者并未詳述，上述第二種解釋是否正是這個代償機制之一，都非常值得今后深入研究。

肥胖時常見脂肪細胞數量增多或（和）體積肥大。既往認為脂肪細胞僅是一個能量儲存場所，而近代研究發現，它更是一個非常活躍的內分泌器官。脂肪細胞能分泌許多被稱為脂肪細胞因子（adipocytokines）的活性物質，它們包括一些主要由脂肪細胞分泌的因子，如瘦素（leptin）、脂聯素（adiponectin）、抵抗素（resistin）、內臟脂肪素（visfatin）、網膜素（omentin）、降脂素（adipsin）、酰化刺激蛋白（acylation-stimulating protein，ASP）、禁食誘導脂肪因子（fasting-induced adipose factor）、adiponutrin、 apelin等；同時也包括一些已在其他細胞發現的因子，如腎素、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）等。

脂肪細胞因子在ORG（包括OB-GM及OBFSGS）的發病中發揮什么作用？現在已有一些認識。

足細胞損傷能夠表現為形態或（和）功能異常，并由此引起蛋白尿。脂肪細胞因子失調是足細胞損傷的一個重要原因。現有資料已有如下發現：

脂聯素基因敲除小鼠能出現腎小球足突融合及白蛋白尿，而給予脂聯素后上述病變能夠逆轉，提示脂聯素在維持足細胞正常功能上具有重要作用。進一步研究顯示，脂聯素的足細胞保護效應是通過活化AMPK及抑制活性氧而獲得。

AngⅡ能增加足細胞胞漿游離鈣，進而活化氯離子通道，使足細胞去極化；AngⅡ還能使足細胞過度表達瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（TRPC6，它定位于足細胞裂孔隔膜，參與足細胞信號傳導），導致足細胞肌動蛋白細胞骨架重組，足細胞受損，發生蛋白尿。

另外，現已知AngⅡ抑制劑及過氧化酶體增殖體激活受體γ（PPARγ）激動劑的腎臟保護效應，部分系通過抑制PAI-1而發揮，由此提示PAI-1對足細胞也可能有害。

OB-FSGS是ORG的一個重要病理類型，腎小球節段性硬化的發生也與脂肪細胞因子密切相關。現有研究資料有如下發現：

瘦素能促進腎小球內皮細胞增殖，上調其TGF-β1和TGF-βⅡ型受體表達，增加Ⅰ型膠原和Ⅳ型膠原合成；并能刺激腎小球系膜細胞肥大，上調其TGF-βⅡ型受體表達和Ⅰ型膠原合成。腎小球細胞外基質蓄積是OB-FSGS發生的基礎。動物實驗顯示，給大鼠輸注瘦素可誘發腎小球硬化；瘦素轉基因小鼠的腎組織Ⅳ型膠原及纖連蛋白mRNA的表達顯著上調。進一步證實了瘦素的致病作用。

AngⅡ能致高血壓，系統高血壓傳入腎小球即能誘發球內高壓、高灌注及高濾過（所謂“三高”）；AngⅡ能收縮腎小球入、出球小動脈，對出球小動脈作用更強，也能使球內“三高”發生。腎小球內“三高”對OB-FSGS發病具有重要作用。AngⅡ還能與胰島素協同，顯著上調系膜細胞TGF-β1及細胞外基質表達，參與OB-FSGS致病。

新近發現腎素可以不依賴AngⅡ，而通過與前腎素/腎素受體結合，刺激系膜細胞合成TGF-β1、PAI-1、Ⅰ型膠原及纖連蛋白，因此腎素也能直接對OB-FSGS發病發揮作用。

TGF-β1可促進細胞外基質合成，PAI-1可抑制細胞外基質降解，均促進OB-FSGS發病，這已為共識不再詳述。

肥胖患者常出現胰島素抵抗等內分泌功能紊亂，它們也參與ORG致病。

脂肪細胞因子能通過“脂肪胰島素軸”（adipoinsular axis）對胰島素發揮重要調控作用，其中瘦素、抵抗素、ASP、PAI-1、TNF-α及IL-6能促進胰島素抵抗，而脂聯素、內臟脂肪素和網膜素則能拮抗胰島素抵抗，如果它們的調控作用發生紊亂，即會出現胰島素抵抗及高胰島素血癥。

胰島素能刺激胰島素樣生長因子（IGF）產生。胰島素和IGF-1可通過磷酯酰肌醇激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）信號轉導途徑，活化內皮細胞一氧化氮合成酶，導致一氧化氮合成增加；同時，還能減少血管平滑肌細胞內鈣離子（Ca ^{2 +}）濃度及Ca ^{2 +}-肌球蛋白輕鏈敏感性，而導致血管舒張。腎小球前小動脈的擴張，即能導致腎小球內“三高”。持續的腎小球內“三高”將促進OB-FSGS發生。

此外，胰島素還能直接上調系膜細胞的TGF-β1及細胞外基質（Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原、纖連蛋白及層連蛋白）表達，致OB-FSGS。

脂肪細胞能夠分泌醛固酮釋放因子（ARF），ARF能刺激腎上腺皮質合成醛固酮，因此肥胖患者常出現高醛固酮血癥。而腎小球足細胞表面具有鹽皮質激素受體，醛固酮能通過此受體作用及損傷足細胞。SHR/cp代謝綜合征大鼠常出現足細胞損傷及蛋白尿，醛固酮是其致病因素；高鹽飲食能加重腎臟病變，與其能活化醛固酮受體相關。現已知醛固酮是通過誘導效應激酶Sgk1（即血清和糖皮質激素誘導蛋白激酶1）、活化NADPH氧化酶及產生活性氧等機制而導致足細胞損傷。

脂肪細胞因子的上述各種效應都是通過內分泌途徑而發揮（脂肪細胞分泌這些因子入血，然后通過循環作用于遠隔臟器而發揮效應）。可是，近年發現某些所謂脂肪細胞“特異”的細胞因子如脂聯素，也可能被一些非脂肪細胞合成，我們即發現腎小球內皮細胞可以合成及分泌脂聯素，而Cammisotto等發現腎小球內皮細胞、系膜細胞及足細胞都有脂聯素受體，這就提示我們腎小球內皮細胞分泌的脂聯素，能否在腎小球局部以自分泌及旁分泌形式對ORG發病發揮調節作用（包括拮抗ORG發生）呢？這非常值得研究。

同樣，前文已談，脂肪細胞能分泌ARF，ARF能通過血循環到達腎上腺皮質，刺激醛固酮分泌。而近年發現足細胞也具有合成及分泌醛固酮的功能，那么ARF是否也能通過血循環到達足細胞，促其合成醛固酮，然后以自分泌形式在腎小球局部發揮致病作用呢？同樣值得研究。

在臨床工作中我們存在著一個困惑，即同等肥胖（包括腹型肥胖）的患者為什么有的發生ORG，有的不發生ORG？甚至有時極度肥胖的患者不發生ORG，而超重水平的患者卻發生了ORG？也就是說，肥胖患者在ORG發病上可能存在易感性差異，那么是什么因素在決定這個易感性呢？應該說機體同萬物一樣，永遠處在矛盾的對立與統一中，肥胖時前述的許多因子在促進ORG發病，但是機體又一定有保護因子，能與之斗爭而拮抗ORG發病。只有致病因子與保護因子失衡，前者占優勢時ORG才發生。因此，在研究ORG的發病機制時，大力尋找可能的保護因子十分重要。現在比較肯定的是脂聯素是重要的保護因子之一，我們最近的研究發現α-klotho也可能是另一個保護因子。若對保護因子有了充分了解，即有可能尋獲新的干預治療途徑。