書(shū)名: 腎內(nèi)科學(xué)(第2版)作者名: 諶貽璞主編本章字?jǐn)?shù): 3616字更新時(shí)間: 2021-04-16 12:54:48
第二節(jié) 糖尿病腎臟病發(fā)病機(jī)制的研究概況及熱點(diǎn)
DKD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未完全明了。目前公認(rèn),由胰島素分泌或(和)作用缺陷導(dǎo)致的長(zhǎng)期高血糖是DKD發(fā)生的始動(dòng)因素及關(guān)鍵。高血糖造成的腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化及代謝異常是造成腎損害的基礎(chǔ),眾多細(xì)胞因子的激活及炎癥介質(zhì)的釋放,也將作為上述機(jī)制的下游環(huán)節(jié)在DKD發(fā)病中發(fā)揮重要作用,而且DKD發(fā)生在某種程度上也有遺傳因素參與,探討DKD的發(fā)病機(jī)制一直是糖尿病領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)研究課題,對(duì)其深入了解將有利于發(fā)掘DKD的有效防治措施。
一、DKD的腎小球損害機(jī)制
DKD既往被稱(chēng)為“糖尿病腎小球硬化癥”,認(rèn)為它是起源于腎小球的疾病,腎小管間質(zhì)病變是繼發(fā)于腎小球損害的結(jié)果。雖然其后已認(rèn)識(shí)到DKD的腎小管間質(zhì)病變?cè)谀I損害早期即已出現(xiàn),并非完全是腎小球損害的結(jié)果,但是仍應(yīng)認(rèn)為DKD是以腎小球病變?yōu)橹鳌?
腎小球由腎小囊及其包裹的一團(tuán)毛細(xì)血管構(gòu)成,是腎單位的重要組成部分。腎小球結(jié)構(gòu)復(fù)雜而獨(dú)特,其固有細(xì)胞包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和壁層及臟層上皮細(xì)胞,它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上密切聯(lián)系,相互關(guān)聯(lián)。
由于系膜細(xì)胞的分離、純化和培養(yǎng)相對(duì)容易,在一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi),對(duì)DKD發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在系膜細(xì)胞上,人們進(jìn)行了大量研究工作,對(duì)糖尿病狀態(tài)下系膜細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生與降解失衡有了較清楚的認(rèn)識(shí)。例如,目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)是DKD發(fā)病的重要因素,研究證實(shí)DKD時(shí)TGF-β在系膜細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng),它通過(guò)調(diào)節(jié)ECM的基因表達(dá),增加ECM蛋白積聚,而促進(jìn)DKD發(fā)生。細(xì)胞肥大被認(rèn)為與細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白激酶和細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑的調(diào)控失衡相關(guān)。P21和P27是目前已知的具有最廣泛活性的細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑,DKD時(shí)P21和P27在系膜細(xì)胞表達(dá)增加,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯,從而引起細(xì)胞肥大。此外,公認(rèn)的DKD發(fā)病機(jī)制中蛋白激酶C(PKC)途徑、己糖激酶途徑、醛糖還原酶途徑激活及糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成也主要在系膜細(xì)胞中有較為深入的研究。
腎小球臟層上皮細(xì)胞是一種高度分化的、貼附于腎小球基底膜(GBM)外側(cè)面的特殊細(xì)胞,它由胞體、主突起及次級(jí)突起構(gòu)成,次級(jí)突起即為足突,故此細(xì)胞又被稱(chēng)為足細(xì)胞(podocyte)。其足突間的濾過(guò)裂孔是構(gòu)成腎小球?yàn)V過(guò)屏障的結(jié)構(gòu)之一。在生理狀態(tài)下,足細(xì)胞不僅構(gòu)成濾過(guò)屏障,對(duì)血漿蛋白發(fā)揮選擇性濾過(guò)作用,而且還參與GBM的更新和修復(fù)。此外,在腎小球固有細(xì)胞功能調(diào)節(jié)以及機(jī)體免疫應(yīng)答中足細(xì)胞也起著重要作用。糖尿病的代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素是足細(xì)胞損傷的始動(dòng)因素。糖尿病狀態(tài)下高糖、非酶糖基化反應(yīng)引起足細(xì)胞裂孔膜蛋白nephrin表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致足細(xì)胞足突消失;另一方面,腎小球高壓、高灌注及高濾過(guò)(所謂“三高”現(xiàn)象)造成的機(jī)械牽張力進(jìn)一步影響足細(xì)胞功能,削弱足細(xì)胞與GBM的附著,加速足細(xì)胞凋亡。此外,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)也能導(dǎo)致nephrin表達(dá)下調(diào),并激活其他細(xì)胞因子如TGF-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),促進(jìn)系膜基質(zhì)合成、GBM增厚、和足細(xì)胞凋亡及脫落;高糖條件下,活性氧簇(ROS)產(chǎn)物過(guò)表達(dá),氧化-抗氧化平衡遭破壞,也能誘導(dǎo)足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷。足細(xì)胞損傷導(dǎo)致患者出現(xiàn)大量蛋白尿,而大量蛋白尿本身又會(huì)進(jìn)一步加重足細(xì)胞損傷,形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致腎小球硬化。有人曾將DKD歸類(lèi)于足細(xì)胞病,此尚存爭(zhēng)議,但是足細(xì)胞病變?cè)贒KD發(fā)病中占有重要地位,這已是共識(shí)。
腎小球毛細(xì)血管壁由一層扁平內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成,是腎小球?yàn)V過(guò)膜的首道屏障。糖尿病患者血糖持續(xù)升高引發(fā)細(xì)胞功能紊亂時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞是首當(dāng)其沖的受害者。由于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞難以在體外分離、純化和培養(yǎng),因此對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞參與DKD發(fā)病機(jī)制的研究起步較晚。在糖尿病及其并發(fā)癥中,內(nèi)皮細(xì)胞受損被認(rèn)為是多種血管病變發(fā)生的重要機(jī)制。導(dǎo)致糖尿病血管內(nèi)皮損傷的因素包括高血糖、血脂異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子及AngⅡ活化等,其中炎癥因子受到格外關(guān)注。內(nèi)皮損傷可表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、舒縮功能障礙及黏附分子表達(dá)上調(diào)等。我們通過(guò)1型糖尿病模型大鼠的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),在高糖刺激下,補(bǔ)體甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑能被激活,最終產(chǎn)生補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物C5b-9,導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷,且此MBL途徑的激活與高糖濃度和時(shí)間呈依賴(lài)性。我們通過(guò)體外培養(yǎng)的人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究又證實(shí),高糖刺激的MBL途徑激活,可能導(dǎo)致多糖-蛋白復(fù)合物缺失和膜表面核心蛋白多配體蛋白聚糖(syndecan)及磷脂酰蛋白聚糖(glypican)表達(dá)降低,如此造成內(nèi)皮通透性增加,這可能也是DKD的發(fā)病機(jī)制之一。
總之,腎小球三種固有細(xì)胞——系膜細(xì)胞、臟層上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均參與DKD的發(fā)生與發(fā)展。三種細(xì)胞之間又存在相互聯(lián)系和相互影響。例如,VEGF是一種內(nèi)皮特異性有絲分裂原,是內(nèi)皮細(xì)胞重要的存活因子,它主要表達(dá)于足細(xì)胞的足突,而VEGF受體則以跨膜蛋白的形式表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞,所以足細(xì)胞可以通過(guò)旁分泌途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能。此外內(nèi)皮細(xì)胞也可以通過(guò)分泌血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)對(duì)系膜細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。進(jìn)一步全面闡明腎小球固有細(xì)胞之間的相互聯(lián)系和作用將有助于加深對(duì)DKD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
二、DKD的腎小管間質(zhì)損害機(jī)制
在DKD中對(duì)占腎臟體積90%的腎小管間質(zhì)病變的研究甚少。至1999年Gilbert提出DKD時(shí)腎小管間質(zhì)損害并不依賴(lài)于腎小球病變,而是導(dǎo)致DKD的獨(dú)立因素后,對(duì)腎小管間質(zhì)在DKD發(fā)生發(fā)展中的作用才逐漸受到重視。事實(shí)上,DKD早期其病理特征之一的腎臟肥大,在很大程度上即與腎小管上皮細(xì)胞肥大相關(guān),早期發(fā)生的這些結(jié)構(gòu)改變正是啟動(dòng)和促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程的一個(gè)關(guān)鍵因素。進(jìn)一步研究還證實(shí),糖尿病時(shí)腎小管間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度直接影響DKD的預(yù)后,因此關(guān)注DKD的腎小管間質(zhì)病變具有十分重要的意義。高血糖是引起DKD腎小管間質(zhì)損害的始動(dòng)因素。高糖時(shí)腎小管Na +-K +-ATP酶活性增強(qiáng),此酶活性的改變?cè)谝欢ǔ潭壬蠀⑴c了腎小管間質(zhì)功能和結(jié)構(gòu)的改變。另外,高糖能下調(diào)阻止細(xì)胞凋亡的 Bcl2基因表達(dá),并上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的 Bax基因表達(dá),從而引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡。近年研究指出,AngⅡ通過(guò)其受體在腎小管間質(zhì)纖維化過(guò)程中扮演著重要角色。AngⅡ通過(guò)AT1受體刺激腎小管上皮細(xì)胞肥大,誘導(dǎo)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生,并促使它們轉(zhuǎn)分化或分化為肌成纖維細(xì)胞,合成及分泌ECM,導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化。
三、發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)
(一)炎癥機(jī)制
既往DKD并沒(méi)有被視為炎癥性疾病。近來(lái)的研究顯示腎臟炎癥在促進(jìn)DKD的進(jìn)展中起著重要作用。有學(xué)者認(rèn)為,PKC途徑激活、AGEs形成及腎小球內(nèi)“三高”是導(dǎo)致DKD發(fā)生及發(fā)展的三大致病因素,而在這些致病因素的上游是始動(dòng)因素高血糖,下游則是微炎癥及其致成的ECM聚集。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,單核-巨噬細(xì)胞在腎組織中浸潤(rùn)是炎癥的特征性表現(xiàn),浸潤(rùn)的單核-巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌炎癥介質(zhì)及產(chǎn)生氧自由基等造成腎組織破壞,促進(jìn)DKD進(jìn)展。但是,新近研究指出,遠(yuǎn)離血流的細(xì)胞如足細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,也能作為炎癥介質(zhì),共同誘發(fā)炎癥反應(yīng),所以炎癥細(xì)胞不僅限于單核-巨噬細(xì)胞等。另外,參與DKD發(fā)病的炎癥介質(zhì)也多種多樣,包括前炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)白介素-1(IL-1)及白介素-6(IL-6),趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1),黏附分子如細(xì)胞間黏附分-1(ICAM-1),脂肪細(xì)胞因子如瘦素,轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB,Toll樣受體及核受體等,它們可以進(jìn)入血流發(fā)揮作用,也可以通過(guò)旁分泌和自分泌途徑發(fā)揮效應(yīng)。
越來(lái)越多的研究顯示,DKD的發(fā)病也涉及補(bǔ)體系統(tǒng)激活。正如前述,糖尿病患者可經(jīng)MBL途徑激活補(bǔ)體,最終形成補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物C5b-9。有報(bào)道在DKD患者的腎組織和尿液中能檢測(cè)到高濃度的膜攻擊復(fù)合物。補(bǔ)體激活也是導(dǎo)致炎癥的重要因素。
(二)遺傳因素
研究發(fā)現(xiàn)DKD發(fā)病常呈家庭聚集性及種族差異,提示DKD發(fā)病存在遺傳易感性。全基因組連鎖分析顯示3q,7q35-36,7p15,10q26,13q33. 3,18q22-23等區(qū)域與DKD相關(guān)。結(jié)合基因功能研究,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與DKD易感性相關(guān)的候選基因,例如 ADIPOQ, IGF1, IGFBP1, TIMP3, CNDP1, AGTR1, SMAD3, APOE, SLC2A1等。利用候選基因關(guān)聯(lián)分析或全基因組關(guān)聯(lián)分析,也發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因變異可能與DKD易感性相關(guān)。
Mooyaart等對(duì)671篇有關(guān)DKD的遺傳關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)有34個(gè)重復(fù)基因變種,通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析(random-effects meta-analysis)顯示,有21個(gè)變種與DKD顯著相關(guān),這些變種分別是或者鄰近于下述基因: ACE, AKR1B1(兩個(gè)變種), APOC1, APOE, EPO, NOS3(兩個(gè)變種), HSPG2, VEGFA, FRMD3(兩個(gè)變種), CARS(兩個(gè)變種), UNC13B, CPVL, CHN2和 GREM1,另外四個(gè)變種未鄰近特殊基因。
(三)microRNA
microRNA是一類(lèi)非編碼的小分子RNA,參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡,在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要的調(diào)節(jié)作用。近年研究顯示microRNA參與了DKD的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)DKD患者腎臟組織的microRNAs表達(dá)譜與正常人存在明顯差異,其中miR-155及miR-146a表達(dá)明顯增高,原位雜交結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)其主要表達(dá)于腎小球系膜及內(nèi)皮細(xì)胞。體外研究發(fā)現(xiàn),高糖可以誘導(dǎo)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)miR-155及miR-146a,而miR-155及miR-146a可促進(jìn)該細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子TNF-α、IL-1β及致纖維化因子TGF-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF),參與DKD發(fā)病。除此而外,文獻(xiàn)報(bào)道還有miR-192、miR-216a、miR-217、miR-377、miR-93及miR-29a等表達(dá)異常與DKD發(fā)病相關(guān)。
總之,DKD的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,炎癥與非炎癥效應(yīng)相互影響,許多機(jī)制尚未明了,存在寬廣的研究空間。但是于不同側(cè)面和深度探討DKD的發(fā)病機(jī)制時(shí),還應(yīng)注意從系統(tǒng)的層面對(duì)已有的認(rèn)識(shí)進(jìn)行整合與分析,以便得出相對(duì)完整的概念。
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