如何將DKD發病機制的研究和疾病早期診斷指標的開發成果用于指導臨床治療，優化治療方案，改善患者預后，提高生存質量，這是醫學研究的終極目標，也是每一個臨床醫師的職責。面對DKD患者日漸增多的趨勢及DKD對人類健康的危害，加強DKD防治十分重要，同時也極具挑戰性。

由于DKD病程長，并發癥多，因此依據病期具體制訂防治方案就很重要。近年來，人們提倡實施三級預防：①一級預防（primary prevention）：病人一經診斷為糖尿病或發現糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）就應積極治療。僅為IGT者，應糾正IGT狀態，防范糖尿病發生；已診斷為糖尿病者，則應竭力防止微量白蛋白尿出現。這一階段的防治措施主要是改變生活方式（飲食管理、運動、降低體重）和嚴格控制血糖（合理選擇和使用降糖藥物），使糖化血紅蛋白（HbA1c）水平達標。②二級預防（secondary prevention）：糖尿病患者出現微量白蛋白尿是其腎臟損害進展的標志，應積極加以干預以減少和延緩蛋白尿產生。這一階段的危險因素包括血糖水平及尿白蛋白水平等，防治措施除飲食及生活方式管理和繼續控制血糖達標外，還應該服用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素AT1受體拮抗劑（ARB），以減少尿白蛋白排泄。③三級預防（tertiary prevention）：此階段的尿蛋白量、高血壓、高血糖、高血脂及高尿酸血癥等都是導致腎損害持續進展的重要危險因素，所以盡力控制這些危險因素是延緩DKD進程、預防腎功能不全發生發展的主要措施，也是防治心血管并發癥及降低病死率的主要措施。

生活方式的改善仍然是糖尿病和DKD治療的基礎，如控制糖類及熱量攝入減肥、適度體力活動、戒煙限酒等。

2011年的ADA制定的“糖尿病診療標準”強調醫學營養治療對糖尿病及其腎病患者極為重要，且應根據糖尿病的類型、肥胖情況、蛋白尿的程度、腎功能的狀態及有無并發癥而進行個體化的食譜制定和營養管理，最好由注冊營養師來進行相關輔導，并應將其納入醫保或其他第三方付款范圍。

對慢性腎功能不全患者實施低蛋白飲食，能減輕胰島素抵抗，改善蛋白、糖及脂肪代謝，并能減少尿蛋白排泄，延緩DKD進展，減輕尿毒素所致癥狀。2005年我國專家協作組修訂的“慢性腎臟病蛋白營養治療共識”推薦對DKD患者實施如下治療方案：①蛋白質入量：從出現蛋白尿起即減少飲食蛋白入量，推薦0. 8g/（kg?d）；從GFR下降起即開始低蛋白飲食治療，推薦蛋白入量為0. 6g/（kg?d），并可同時補充復方-α酮酸制劑0. 12g/（kg? d）。②熱量攝入：實施低蛋白飲食治療時，熱量攝入需維持于125. 5～146. 4kJ/（kg?d），即30～35kcal/（kg?d）。但是，肥胖的2型糖尿病患者需適當限制熱量（每日總熱量攝入可比上述推薦量減少1046～2092kJ，即250～500kcal），直至達到標準體重。由于病人蛋白入量（僅占總熱量的10%左右）及脂肪入量（僅能占總熱量的30%左右）均被限制，故所缺熱量往往只能從糖類補充，必要時應注射胰島素保證糖類利用。

慢性腎功能不全患者從GFR小于60ml/min起即容易發生營養不良，故從此時起即應對患者進行營養狀態監測；對已實施低蛋白飲食治療的患者，為防止營養不良發生，就更應對患者營養狀態進行密切監測。常用的營養狀態監測指標包括：攝入的熱量（據飲食記錄計算，連續3日），攝入的蛋白質量（測定氮表現率蛋白相當量或蛋白分解代謝率），體質指數（BMI）、上臂肌圍及皮褶厚度檢測，血漿白蛋白、前白蛋白及膽固醇檢驗，以及主觀綜合營養評估（SGA）等。

近年ADA制定的“糖尿病診療標準”都對HbA1c的治療目標值作了基本相同的推薦，指出：①無論1型或2型糖尿病患者，將HbA1c水平控制在7%左右或7%以下，可以降低糖尿病微血管并發癥發生的風險；如果在糖尿病確診后立即將HbA1c水平控制達標，也能長時期地降低大血管疾病發生風險。②對于糖尿病患病時間短、無心血管并發癥、預期壽命長并能很好耐受治療（無低血糖或其他不良反應）的患者，可以考慮將HbA1c水平控制得更嚴格（如低于6. 5%）。③對于有低血糖病史、預期壽命短、存在較重的微血管或大血管并發癥，以及多病并存的患者，應該放寬HbA1c水平的控制（如低于8. 0%）。所以，應個體化地制定DKD患者的血糖控制目標值。

這里需要強調的是，已出現腎功能不全的DKD患者（多為老年人，常存在糖尿病的心腦血管并發癥，且常合并其他疾病，因此預期壽命較短），特別是他們的血糖水平波動大或（和）曾有低血糖發生史時，均應將HbA1c控制水平放寬，根據我國內分泌學專家2011年制訂的“中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識”，此時可放寬至7%～9%范圍。對于這些患者避免因治療引起嚴重低血糖反應尤為重要，否則可能誘發致命性心血管事件。

對于1型DM患者，以及DKD進入臨床糖尿病腎病期或腎衰竭期的患者，應該選用胰島素治療。目前的胰島素制劑有短效、中效及長效三大類：①短效者有正規胰島素（RI），可供皮下及靜脈注射。②中效者有低精蛋白鋅人胰島素（NPH）及慢胰島素鋅混懸液，僅供皮下注射。③長效者有精蛋白鋅胰島素（PZI）及特慢胰島素鋅混懸液，僅供皮下注射。市售商品還有不同比例的短效及中效胰島素的預混制劑，例如諾和靈30R，為30%RI與70%NPH的混懸液；諾和靈50R，為50%RI與50%NPH的混懸液。

除此而外，目前還有胰島素類似物（氨基酸序列與胰島素不同，但是能與胰島素受體結合，發揮類似于胰島素的功能）可供使用，包括：①速效者如賴脯胰島素（insulin lispro）及門冬胰島素（insulin asport）；②長效者如甘精胰島素（insulin glargine）。市售商品也有速效與中效雙時相胰島素類似物的預混制劑，例如諾和銳30，為30%的可溶性門冬胰島素與70%的精蛋白門冬胰島素的混懸液。

使用胰島素時應注意個體化，從小劑量開始。多數腎功能不全患者，體內胰島素水平高，更需要減少外源性胰島素注射量，以免低血糖發生。建議：當eGFR為30～50ml/（min?1. 73m ²）時，胰島素用量宜減少25%；當eGFR＜30ml/（min?1. 73m ²）時，胰島素用量應減少50%。

短效或預混胰島素餐前15～30分鐘皮下注射，中效應餐前1小時給藥；自行混合的胰島素應先抽吸短效胰島素，再抽吸中效胰島素；動物胰島素不與人胰島素相混，不同廠家生產的胰島素不能相混；動物胰島素換用人胰島素時，總量需減少20% ～30%。

臨床常用的口服降糖藥物如下：①促胰島素分泌劑：包括磺脲類、格列奈類及二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑；②胰島素增敏劑：包括雙胍類及噻唑烷二酮類；③α-葡萄糖苷糖抑制劑。本文不擬對各種口服降糖藥物的藥理作用及臨床應用作詳細介紹，只想強調上述口服藥中的某些藥物，因為原藥或（和）代謝產物主要經腎排泄，故在腎功能不全時必須減少用量或禁止使用，否則，它們在體內蓄積可導致嚴重副作用，如磺脲類藥物蓄積導致嚴重低血糖反應，雙胍類藥物蓄積導致乳酸酸中毒。

2013年中國醫師協會內分泌代謝醫師分會制訂的“2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應用原則的中國專家共識”，對腎功能不全時口服降糖藥的應用作了清楚闡述，對臨床實踐很有幫助。現將其轉錄于此（圖2-1-1），供臨床醫師參考。

雖然DKD發生和發展的機制尚未完全闡明，但是目前認為腎素-血管緊張素系統（RAS）激活是其重要機制之一。20世紀80年代至21世紀初，許多臨床研究都已證實，RAS阻斷劑（包括ACEI及ARB）除具有降壓依賴性腎臟保護作用外，尚有獨立于降壓效應的腎臟保護作用，是它們直接作用于腎臟的結果。因此糖尿病患者只要出現微量白蛋白尿，無論有無高血壓，都應給予ACEI或ARB治療，這已經成為共識。美國NKF 2012年更新的“糖尿病及慢性腎臟病KDOQI臨床實踐指南”指出：對于正常血壓和正常白蛋白尿的糖尿病患者不推薦使用ACEI或ARB對DKD做一級預防（證據強度1A）；對于正常血壓，但ACR大于30mg/g的糖尿病患者（他們處于DKD高危或DKD進展中）建議使用ACEI或ARB（證據強度2B）。

在應用ACEI或ARB的過程中應該注意監測腎功能及血鉀水平。由于應用ACEI或ARB后，AngⅡ效應被阻斷，腎小球出球小動脈擴張，球內壓、灌注及濾過降低，即有可能導致血清肌酐水平升高。若上升幅度＜35%是正常反應，不應停藥；但是，如果上升幅度＞35%則為異常反應，主要見于腎臟有效血容量不足時（如脫水、腎病綜合征、左心衰竭及腎動脈狹窄），此時應該及時停用ACEI或ARB，認真尋找腎臟血容量不足原因并設法改善。如果腎臟有效血容量能改善，血清肌酐回落到用藥前水平，ACEI或ARB仍能重新應用；如果血容量不能改善（如腎動脈狹窄未行血管成型術），則不可再用。另外，腎功能不全時，腎臟排鉀受限，此時若用ACEI或ARB可導致醛固酮生成減少，腎臟排鉀進一步受阻，有可能誘發高鉀血癥。因此，腎功能不全患者要慎用ACEI或ARB，并在整個用藥過程密切監測血鉀水平，一旦血鉀增高必須及時處理。

高血壓在DKD中不僅常見，同時還是導致DKD進展的一個重要因素。有效地控制高血壓既能延緩DKD進展，又能改善心血管并發癥。因此，對伴隨DKD的高血壓應該積極治療。

高血壓患者應該將血壓降低到什么程度？是個一直在探索的問題。關于糖尿病合并高血壓的降壓目標值，2013年歐洲高血壓學會及歐洲心血管學會（ESH/ESC）修訂的“高血壓治療指南”，及2014年美國高血壓國家聯合委員會修訂的“成人高血壓治療指南（JNC8）”，都推薦糖尿病的降壓目標值為≤18. 62/11. 97kPa（140/90mmHg）。關于DKD合并高血壓的降壓目標值，不同指南推薦值不同，2012年KDIGO制定的“CKD高血壓治療臨床實踐指南”的推薦可能最為合理，該指南推薦：AUE ＜30mg/d的CKD患者降壓目標值為≤18. 62/ 11. 97kPa（140/90mmHg）（證據強度2B），而AUE＞30mg/d的CKD患者降壓目標值為≤17. 29/ 10. 64kPa（130/80mmHg）（證據強度2DB）。所以絕大多數DKD屬于后者，應該將高血壓降達≤17. 29/10. 64kPa（130/80mmHg）。

在治療糖尿病或DKD合并的高血壓時，國內、外高血壓治療指南均一致推薦首選ACEI或ARB，若無禁忌均應首先使用，所以ACEI或ARB已被稱為治療糖尿病或DKD高血壓的基石藥物。

為了有效地達到降壓目標值，大多數患者均需要多種藥物聯合治療。指南推薦，首先與ACEI或ARB配伍的降壓藥是鈣通道阻滯劑（CCB）或（和）利尿劑。如此聯用能增強療效并減少副作用。如果血壓還不能達標，則應再聯合其他降壓藥物，包括α受體阻滯劑（2003年及以后國內外發表的高血壓治療指南，已不再推薦它為第一線降壓藥）、β受體阻滯劑（2014年的“美國成人高血壓治療指南JNC8”，已不推薦它為第一線降壓藥）及其他降壓藥。

這里需要強調的是，近年國內、外高血壓治療指南均不提倡ACEI與ARB聯合治療。2009年ESH/ESC發表的“歐洲高血壓治療指南再評價”最先明確指出，ACEI與ARB聯合治療并不能確切地增強降壓療效，但卻可能增加嚴重副作用，因此不提倡聯用。至于兩藥聯用能否增強減少尿蛋白及延緩腎損害的療效？既往研究證據不足，但是2013年發表的兩個大型隨機對照試驗卻一致地獲得了否定結論。西班牙完成的PRONEDI試驗顯示，厄貝沙坦與賴諾普利聯用在減少尿蛋白及降低高血壓上療效并不比單藥優越，不過不良反應也并未增加；美國完成的VA NEPHRON-D試驗顯示，與單藥治療比較，氯沙坦與賴諾普利聯合治療并未減少原發腎臟終點事件、心血管事件及死亡率，而高鉀血癥及急性腎損害副作用卻顯著增加，致使試驗提前中止。

糖尿病患者常伴脂代謝紊亂，同時高脂血癥能加速DKD的腎損害進展，促進心血管并發癥發生及增加病死率，因此應該積極治療。在調脂治療的靶目標上，近代指南都特別強調要首先將血清低密度脂蛋白控制正常。治療首先要改變不良生活方式，如增加體力活動，進低膽固醇飲食及戒煙等，這是有效治療的前提。在藥物治療上，美國2012年更新的“糖尿病及慢性腎臟病KDOQI臨床實踐指南”推薦，選用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）治療，或用該類藥與依折麥布（ezetimibe，為腸道膽固醇吸收抑制劑）進行聯合治療（證據強度1B）。而對于已經進行維持性透析且未用他汀類藥物治療的患者，該指南不推薦開始應用（證據強度1B），因為4D、AURORA及SHARP等幾個大型隨機對照臨床試驗并未提供能有效減少動脈粥樣硬化事件的證據。至于透析前已經服用他汀類藥物的患者是否需要停止服用？目前尚缺臨床研究資料，還無法回答。

PKC激活參與了DKD發病。動物實驗證實PKC β亞型選擇性抑制劑蘆布妥林（ruboxistaurin）能減少腎間質巨噬細胞浸潤和纖維化。2005年Tuttle等通過多中心隨機雙盲對照研究發現蘆布妥林可減輕2型DKD患者的蛋白尿，該研究對123例用RAS抑制劑治療仍有持續性蛋白尿的2型糖尿病患者，予以蘆布妥林治療，隨訪1年。蘆布妥林治療組ACR下降了24%（ P＜0. 05），而安慰劑組僅下降了9%（ P＞0. 05）；蘆布妥林治療組患者GFR無顯著降低（ P＞0. 05），而安慰劑組卻顯著降低（ P＞0. 01）。

舒洛地特（sulodexide）是高純度的醣胺聚糖（glycosaminoglycan）類藥物，它由80%的肝素片斷（硫酸艾杜糖糖胺聚糖）及20%的硫酸膚質構成。該藥進入體內后能迅速附著至血管內皮，它能促進腎小球毛細血管內皮細胞合成及分泌硫酸類肝素，并競爭性抑制肝素酶-1活性減少酶對硫酸類肝素的降解，如此維護和修復GBM陰電荷，因此它能減少DKD的尿蛋白排泄。2002年Gambaro等完成的、納入了223例患者的Di N. A. S臨床研究顯示，伴有微量白蛋白尿或顯著白蛋白尿的1型和2型糖尿病患者經過舒洛地特治療4個月后，尿白蛋白排泄均顯著減少。但是，2012年發表的Sun-MACRO臨床研究卻獲得了陰性結果，此試驗納入了1248例2型糖尿病并發DKD和輕度腎功能不全的患者，用舒洛地特治療觀察48個月，試驗結束時治療組與安慰劑組在到達原發終點（血清肌酐上升1倍或達到≥530. 4μmol/L或進入終末腎衰竭）上并無顯著差別。因此，舒洛地特的確實療效還需要更多臨床研究進行驗證，療效可能與DKD病期、舒洛地特用量及給藥途徑（口服或靜脈給藥）均相關。

炎癥反應參與了DKD的發生和發展。目前已有學者在動物模型中嘗試對DKD進行抗炎治療，并取得了一定效果。嗎替麥考酚酯（MMF）是一種新型高效免疫抑制劑，但是它還能下調多種細胞因子表達，抑制氧化應激反應，從而具有抗炎癥效應。從2003年Utimura等首次報道開始，現在國內外已有不少動物實驗研究，顯示MMF對DKD大鼠模型具有腎臟保護效應（尿白蛋白排泄減少，腎組織病變改善）。但是，至今尚無用MMF治療DKD的臨床試驗報告。

一般認為，DKD患者開始透析治療應比非DKD的ESRD患者早，早期進入透析有利于心、腦等重要器官的保護。DKD患者的內生肌酐清除率（CCr）下降至20～30ml/min時，即可開始做透析準備，當CCr進一步降至15～20ml/min，或（和）血清肌酐升至＞530μmol/L（6mg/dl）時，即應開始透析治療。若出現嚴重尿毒癥癥狀或合并藥物難以糾正的心力衰竭時，即使CCr或血清肌酐沒有達到上述水平也應進行透析。

DKD患者采用血液透析為好？還是腹膜透析為好？文獻報道并無一致。比如，在近年的文獻報道中，Weinhandl等認為從總體上講腹膜透析較優，而Chang等卻認為血液透析較優。其實血透與腹透誰優于誰？不應一概而論，兩種透析模式各有各的適應證及禁忌證、優點及缺點，需要據患者具體情況進行個體化的分析才能決定。

DKD的器官移植包括單獨腎移植及胰腎聯合移植，聯合胰腺移植能使血糖、糖壓血紅蛋白及C肽濃度恢復正常。Martins等報道胰腎聯合移植、單獨腎移植的5年存活率分別為82%、60%，因此胰腎聯合移植比單純腎移植具有更好的效果，似應作為1型糖尿病DKD的首選治療。

總之，隨著對DKD發病機制認識的不斷深入，DKD的防治措施已取得了較大進展。我們深信，隨著今后研究的繼續深入，一定會有更多更有效的治療藥物和措施被進一步發掘，并應用于臨床，改善DKD預后。