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第四節 C3腎小球病

一、定義和命名
C3腎小球病是指腎組織內孤立的C3沉積,無免疫球蛋白和C1q沉積的一類腎臟病。最早對該病的認識,始于1974年Verroust等,描述了一組腎小球腎炎患者,免疫熒光檢查只有C3沉積,免疫球蛋白和C1q陰性,當時并未將這種疾病獨立出來。其后相繼有學者報道了表現為系膜增生、內皮增生的腎小球腎炎病例,其免疫熒光僅見C3沉積而免疫球蛋白陰性,先后以不同的名稱進行了報道,如“系膜區孤立C3沉積”、“C3沉積性系膜增生性腎小球腎炎”、“伴孤立C3沉積的原發性腎小球腎炎”、“C3沉積性腎小球病”、“C3腎小球腎炎”等。此外,部分MPGN病例也表現孤立的C3沉積,包括Ⅱ型MPGN(即DDD)和部分Ⅰ型MPGN,并以“Ⅰ型MPGN伴孤立的內皮下C3沉積”的名稱報道。直到2010年才由Fakhouri等將此病獨立出來,正式命名為“C3腎小球病”,根據電鏡下超微結構的不同,又可進一步分為DDD和C3腎小球腎炎。目前證實C3腎小球病主要與補體旁路途徑的調節失衡導致補體異常活化相關。
二、發病機制

(一)補體系統的激活途徑及其調節

補體系統是人體天然的免疫系統,包括30多種蛋白,一部分存在于循環的血液或體液中,另一部分位于細胞膜上。正常生理狀態下,補體系統激活,可以通過裂解靶細胞和促進吞噬等作用清除病原微生物或凋亡、壞死的細胞;同時,其活化過程產生的活性片段具有過敏毒素、趨化作用等致炎癥作用,因此,補體的過度激活會導致組織損傷。補體系統的活化通常有三條途徑,分別為經典途徑(classical pathway)、甘露糖結合凝集素途徑(mannan-binding lectin pathway)和旁路途徑(alternative pathway)。經典途徑的激活需要抗體介導,主要參與特異性免疫應答;甘露糖結合凝集素途徑和旁路途徑的激活,不需要抗體參與,在感染早期即可激活,參與非特異性免疫應答(圖1-6-1)。
圖1-6-1 病原體系統激活的三條途徑
補體旁路途徑為自主活化,正常時C3被低水平地持續水解為C3(H 2O),再與B因子結合后在D因子作用下生成起始階段的補體旁路C3轉化酶,即C3(H 2O)Bb,降解C3為C3a和C3b。C3b再與B因子結合,并在D因子作用下生成旁路途徑的C3轉化酶,即C3bBb,C3bBb再降解更多的C3生成C3a和C3b,由此進入一個正反饋。C3bBb再與C3b結合形成C5轉化酶,即C3bBbC3b,降解C5生成C5a和C5b,C5b作用于后續的其他補體成分C6 至C9,最終形成補體活化終末產物,即MAC,導致細胞膜損傷和靶細胞裂解。
補體旁路途徑的活化需要一個精致復雜的調節系統以保持其處于平衡狀態。由于補體旁路途徑活化存在正反饋,因此,體內相應有一系列液相或固相的補體調節蛋白,在各個水平抑制補體旁路途徑的激活。H因子通過與B因子競爭性結合C3b,抑制旁路C3轉化酶形成;同時,加速C3轉化酶降解;還作為I因子的輔助因子,降解C3b生成iC3b和C3f。膜輔助蛋白(MCP,CD46)分布于細胞表面,作為I因子的輔助因子降解C3b和C4b。I因子是一種絲氨酸蛋白酶,在H因子、膜輔助蛋白和補體Ⅰ型受體(CR1,CD35)的輔助下降解C3b成為iC3b和C3dg(圖1-6-2)。抑制補體旁路激活的調節蛋白因先天性基因突變或后天獲得性自身抗體作用而出現功能異常,即能使補體旁路途徑調節平衡失調,補體旁路過度活化。產生的補體代謝片段和補體終末活化產物MAC沉積于腎小球,誘發腎組織損傷。

(二)補體旁路途徑異常活化與C3腎小球病

C3腎小球病的發病機制與補體旁路途徑的異常活化以及補體活化產物在腎小球的沉積有關。目前已在C3腎小球腎炎和DDD的病例中,檢測到補體調節蛋白的遺傳性異常或自身抗體存在,并通過動物實驗進一步得到驗證。
圖1-6-2 補體旁路激活的調節

1.遺傳學變異和基因突變

在家族性C3腎小球病家系中,已經檢測到H因子的純合突變,形成突變的H因子,不具有抑制C3轉化酶的功能。對C3腎小球病的散發個例和較大宗病例進行研究,已檢測到H因子、I因子和膜輔助蛋白的純合或雜合突變,同時,這些雜合突變也見于不典型溶血性尿毒癥的病例,提示兩類疾病在發病機制上具有相似之處。此外,在DDD家系中檢測到C3基因兩個密碼子的雜合缺失,形成了功能亢進的C3分子。在塞浦路斯的一家系中,發現H因子相關蛋白5(CFHR5)的基因突變。除了基因突變,在DDD病例還檢測到H因子、C3和CFHR5的基因多態性。至于這種基因變異是否參與了C3腎小球病的發病,尚待進一步對基因功能進行研究證實。

2.自身抗體

C3Nef是一種IgG型針對旁路途徑C3轉化酶(C3bBb)的自身抗體,與C3轉化酶結合后,延長其半衰期,具有穩定C3轉化酶、拮抗H因子的作用,導致C3轉化酶持續激活,C3被大量降解,致使血C3水平顯著降低,補體旁路途徑過度激活。尤其是DDD病例的C3Nef陽性率高達80%。但是,C3Nef在Ⅰ型MPGN病例、少數狼瘡腎炎和非腎臟病的病例也可陽性,因此,其在DDD發病機制的作用并不具有特異性。此外,部分病例也可檢測到H因子、B因子和C3b的自身抗體,而B因子的自身抗體與其結合后,也可穩定C3轉化酶,從而導致補體系統過度激活。

3.動物模型

H因子先天性缺乏的Norwegian Yoykshire豬以及H因子基因敲除(Cfh-/-)小鼠,均出現血C3下降,免疫熒光僅見C3在腎小球中沉積,電鏡檢查可見內皮下、系膜區及基底膜內的電子致密物沉積,是接近人類C3腎小球病的動物模型。給H因子基因敲除的小鼠喂養H因子,血C3水平可恢復至正常,腎小球基底膜內沉積的C3出現溶解。H因子和B因子同時敲除的小鼠(Cfh-/-Cfb-/-)則不出現C3腎小球病,是由于B因子缺乏,不能形成C3轉化酶和導致旁路途徑過度激活。上述動物實驗證實,補體旁路途徑的過度活化參與了C3腎小球病的發病。
C3腎小球病包括DDD和C3腎小球腎炎兩大類,由于DDD除具有C3腎小球腎炎的基本臨床病理特征外,在臨床病理特征及其發病機制方面,尚具有自身的獨有特點,將在第五節進行專門討論。本節只著重介紹C3腎小球腎炎的臨床病理診斷及其治療原則。
三、臨床病理表現
可發生于任何年齡,男女之間發病率無差異,主要表現為血尿、蛋白尿,可伴有高血壓和不同程度的腎功能不全,可出現血C3水平降低,血C4水平多正常。45%~50%病例C3Nef陽性。血清抗HBV抗體、抗HCV抗體、抗核抗體(ANA)及抗中性白細胞胞漿自身抗體(ANCA)等均陰性。有報道個別病例血清單克隆免疫球蛋白或輕鏈陽性,并證實其為針對補體H因子的自身抗體。多數患者病情緩慢進展,5年和10年進展至ESRD的病例分別占25%和50%。移植腎可在12~18個月內再次復發C3腎小球腎炎。
腎臟病理的常見類型為MPGN,其次為系膜增生性腎小球腎炎和毛細血管內增生性腎小球腎炎,也可表現為腎小球輕微病變、局灶增生壞死性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、局灶硬化性腎小球病等。免疫熒光具有診斷意義,表現為C3強陽性沉積于腎小球系膜區及毛細血管壁,免疫球蛋白和輕鏈均為陰性。通過激光微切割技術和質譜分析顯示,腎小球內含有補體旁路途徑成分和終末補體成分,以C3和C9的含量最豐富,其次為C5、C6、C7、C8和CFHR-1、CFHR-5,而無免疫球蛋白及補體經典途徑的代謝成分C1、C2和C4,這與DDD病例的分析結果一致。電鏡檢查可見腎小球內皮下、系膜區的電子致密物沉積,個別病例可伴有上皮下駝峰樣電子致密物和節段性基底膜內電子致密物沉積。
四、診斷與鑒別診斷
臨床表現無特異性,血清補體C3降低而C4正常,除外繼發性疾病,即提示本病。腎活檢組織免疫熒光檢查是診斷本病的主要依據。腎小球僅見C3的強陽性沉積,分布于系膜區及毛細血管壁,無免疫球蛋白及其輕鏈和C1q沉積;同時,電鏡檢查除外DDD,即可診斷C3腎小球腎炎。進一步檢查補體旁路調節蛋白(H因子、I因子)水平、及其自身抗體和基因突變,對于明確疾病發病機制和采取針對性治療措施很重要。但是有關補體代謝的檢查方法,尚未得到廣泛應用,目前仍處于研究階段。
鑒別診斷:①DDD:兩者的臨床表現和腎活檢的光鏡組織學特點相似,但是DDD的免疫熒光表現有其特點,典型的DDD可見C3沿腎小球毛細血管壁呈條帶樣、系膜區呈圓圈樣分布,可伴腎小囊壁和腎小管基底膜的線條樣沉積;電鏡檢查可見其特征性改變,腎小球基底膜致密層呈均勻飄帶樣的電子致密物沉積。②鏈球菌感染后毛細血管內增生性腎小球腎炎:部分C3腎小球腎炎的病理光鏡表現為毛細血管內增生性腎小球腎炎,電鏡下可見上皮下駝峰狀電子致密物,與急性感染后腎小球腎炎難以區分。但是,急性感染后腎小球腎炎的腎組織免疫熒光檢查常伴IgG沉積,而且疾病呈自限性,發病后6~8周血清補體C3恢復正常,臨床癥狀逐漸緩解。若表現為持續性低補體血癥,血尿、蛋白尿不緩解,甚至病情進行性加重,即應考慮為C3腎小球腎炎。
五、治療與展望
C3腎小球腎炎屬于少見病。而且由于C3腎小球病的獨立命名時間較短,臨床上尚缺乏大宗病例的治療經驗。現在的治療措施如下:一般性治療包括應用ACEI或ARB類藥物控制高血壓及減少尿蛋白排泄,以及進行調脂治療等。主要治療是針對補體旁路調節異常的治療,包括:①血漿輸注:針對補體抑制因子的基因突變,導致其功能缺陷者。如H因子突變的家族性C3腎小球腎炎患者,此方案可使病情得到有效的控制。②依庫珠單抗(eculizumab):為抗C5單克隆抗體,可阻斷終末補體活化產物MAC的形成,減輕炎癥反應。有部分C3腎小球腎炎和DDD病例,治療后病情減輕。但其確切療效尚需進一步研究驗證。③免疫抑制劑:針對C3Nef等自身抗體進行治療,對于活動的C3腎小球病可能有抑制炎癥作用,少數病例治療后有一定療效。但是關于病例的入選及免疫抑制藥物的選擇和用法,目前尚無統一認識。
總體上講,C3腎小球腎炎預后較DDD好,目前的臨床觀察主要來自非MPGN型C3腎小球腎炎,短期預后較好。Ginesta等延長隨訪至7年以上,發現部分患者已進入維持性透析治療,提示長期預后可能較差;但是Orfila等對部分患者隨訪至10~17年,只有2/13例患者出現中度腎功能減退。上述差異可能與當時的C3腎小球腎炎診斷標準不統一及病例數少有關。來自美國梅奧醫學中心(Mayo Clinic)的報道,對12例C3腎小球腎炎隨訪26個月,無明顯腎功能下降,因此認為C3腎小球腎炎病程相對緩和,預后相對較好。C3腎小球腎炎腎移植后復發率也較DDD低。
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