- 腎內科學(第2版)
- 諶貽璞主編
- 2668字
- 2021-04-16 12:54:47
第五節 致密物沉積病
DDD是C3腎小球病中的特殊類型,其特征表現為電鏡下腎小球基底膜致密層可見均勻的、飄帶樣電子致密物沉積,腎小管基底膜和腎小囊基底膜也可見類似電子致密物。傳統上將DDD劃為Ⅱ型MPGN,但陸續的病例報道發現,DDD并非全部表現為MPGN,也可表現為系膜增生性腎小球腎炎等其他病理類型。
一、發病機制
DDD的發病機制與補體旁路調節失衡導致液相的補體旁路過度活化有關,可由于補體旁路調節蛋白的基因突變或其自身抗體產生所致。報道較多的是在家族性DDD患者檢測到H因子的純合突變,發生于N末端的SCR4、SCR7的氨基酸替換和缺失的突變,導致H因子功能缺陷。另有C3的基因突變,形成循環中突變型C3和C3轉換酶(C3 △923DG),其不能被H因子結合和抑制,導致液相的補體旁路的過度激活。也有報道DDD患者檢測到基因多態性,包括H因子、B因子和C3的基因多態性具有患病傾向,可通過疊加效應,導致DDD發病。關于自身抗體的報道,最早見于1969年Spitzer首先發現了一種能與裂解C3的蛋白結合的物質,后證實為C3轉化酶的自身抗體,命名為C3Nef。C3Nef是一種IgG型抗體,與C3轉化酶結合后,使其半衰期由幾秒鐘延長至45~60分鐘,同時拮抗H因子的作用,C3轉化酶持續降解C3,導致補體過度激活。C3Nef在DDD患者的陽性率高達80%,提示其在DDD的發病機制中具有重要作用。另有報道DDD患者檢測到H因子和B因子自身抗體,后者與B因子結合后也可穩定C3轉化酶(C3bBb),加速補體活化。Sethi等對DDD腎小球的成分進行質譜分析顯示,腎組織內的沉積物主要含補體旁路的代謝成分和終末補體活化產物(C3、C5、C8、C9),以及補體液相活化的調節蛋白——玻連蛋白(vitronectin),不含B因子。后者是在細胞表面(固相)形成補體旁路C3轉化酶(C3bBb)和C5轉化酶(C3bBbC3b)所必需的調節因子,說明DDD的補體旁路激活主要發生于液相而非固相。基因敲除的動物模型也證實,H因子和I因子同時敲除(Cfh-/-Cfi-/-)的小鼠,僅見系膜區C3沉積而無毛細血管壁的C3沉積,說明液相的補體調節因子——I因子對于毛細血管壁的C3沉積必不可少。
另一個有趣的現象是,同樣是補體旁路途徑調節異常導致補體旁路過度活化致病,為什么C3在DDD和C3腎小球腎炎的腎小球內沉積的形態卻不相同?DDD和C3腎小球腎炎到底是同一疾病的不同階段還是兩個不同疾病?從人和動物模型的觀察結果推測,C3在腎小球的沉積形態不同可能與沉積的補體片段不同有關:C3b傾向于沉積在系膜區,導致非MPGN型C3腎小球腎炎;在I因子作用下,C3b降解為iC3b,傾向于沉積在毛細血管袢,可導致MPGN型C3腎小球腎炎。目前多數人認為DDD患者其腎小球基底膜內沉積的C3也應為iC3b,但至今未能獲得直接證據。如果都是iC3b沿毛細血管袢沉積,為什么有時形成DDD,有時形成MPGN型C3腎小球腎炎呢?有學者推測可能DDD和MPGN型C3腎小球腎炎是同一疾病的不同階段,依據是:在H因子缺失的Norwegian Yorkshire豬觀察到腎小球電子致密物最開始出現在內皮下,后逐漸發展至腎小球基底膜致密層,同時可有上皮下沉積;部分DDD患者可同時伴內皮下電子致密物沉積,而C3腎小球腎炎患者也可見節段性腎小球基底膜內電子致密物沉積,出現兩種疾病的形態并存的現象,提示兩種疾病可能是同一疾病的不同階段,其確切的發病機制尚待進一步的研究。
二、臨床表現
DDD多見于兒童,也可見于成人,老年患者可因副蛋白血癥繼發的自身抗體(如H因子抗體)導致DDD。美國的DDD數據庫顯示,女性比例略高于男性(男與女比例為2 : 3)。發病前可有上呼吸道感染史。表現為急性腎炎綜合征(16%~38%)、單純肉眼血尿(21%~36%)、腎病綜合征(12%~55%)、鏡下血尿伴非腎病綜合征水平蛋白尿(15%)、單純蛋白尿(15%~41%),還可有無菌性白細胞尿。多數患者C3下降,C3水平與病情活動無明顯相關性,C4一般正常。
腎外表現有視網膜黃斑變性,是包含補體的物質(電鏡下為電子致密物)在視網膜色素上皮細胞和Bruch膜之間沉積形成疣狀物所致,黃斑變性與腎臟病變活動無明顯相關性。不到5%的患者也可合并獲得性部分脂肪營養不良(aquired partial lipodystrophy),表現自面部到上半部軀體皮下脂肪萎縮,可先于腎臟病數年出現,與補體旁路介導的脂肪組織損傷相關。
三、病理表現
DDD特征性改變為電鏡下腎小球基底膜致密層均勻的電子致密物沉積,似緞帶樣或香腸狀改變,有時也可呈間斷性沉積。類似電子沉積物也可見于腎小囊壁和腎小管基底膜。免疫熒光可見C3沿腎小球毛細血管壁、腎小囊壁及腎小管基底膜呈線條樣沉積,在系膜區呈圓環狀沉積,免疫球蛋白陰性或少量沉積。光鏡檢查可見腎小球基底膜呈帶狀增厚,用過碘酸-雪夫染色(PAS)片觀察尤顯著。病理類型可多種多樣,25%~43. 8%患者表現為MPGN,其余可表現為系膜增生性腎小球腎炎(44%)、新月體性腎小球腎炎(18%)、毛細血管內腎小球腎炎(12%)和硬化性腎小球病。
四、診斷及鑒別診斷
臨床上如發現C3下降而C4正常、合并視網膜黃斑變性或獲得性部分脂肪營養不良則高度提示DDD可能,但最終明確診斷仍需進行腎活檢病理檢查。DDD診斷明確后,應進一步尋找補體旁路調節異常的具體環節,檢測血漿C3Nef、H因子自身抗體及基因、B因子自身抗體及免疫固定電泳等。鑒別診斷主要依靠免疫熒光和電鏡與C3腎小球腎炎鑒別。
五、治療及展望
本病為罕見病,無大規模的臨床試驗,治療方法主要基于少數病例的治療經驗報道和針對可能發病機制的治療嘗試。DDD的一般治療與C3腎小球腎炎治療相同,而主要治療也是針對補體旁路調節異常進行,包括:①血漿置換:適用于H因子基因突變、H因子自身抗體、C3Nef、副蛋白血癥等,機制是置換出各種致病因子,及通過新鮮冰凍血漿補充缺乏的H因子等補體輔助因子。H因子基因突變引起的DDD理論上應終身實施血漿治療,目前已能重組H因子,但尚未在人類使用。副蛋白血癥患者還可能采用化療或化療及干細胞移植。②利妥昔單抗(rituximab):為抗CD20單克隆抗體,它與B淋巴細胞表面的CD20抗原結合后,能發揮免疫抑制作用。理論上講,其對C3Nef陽性、抗H因子抗體陽性、抗B因子抗體陽性及副蛋白血癥等患者均可能有效,但目前尚無相關報道。③依庫珠單抗:此抗C5單克隆抗體與C5結合后可抑制C5分解為C5a和C5b,從而可以阻斷C5a和MAC的產生,有報道依庫珠單抗對部分DDD患者有效,有限的經驗認為起病時間短、腎活檢有活動性病變(如新月體、毛細血管內增生)、腎小球和腎間質慢性病變輕、近期有血肌酐或(和)尿蛋白上升、循環MAC升高者效果較好,有待今后進一步研究驗證。④免疫抑制劑:可選用糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素A等藥物,部分病例報道有一定療效。
DDD預后較差,10年50%~70%發展至ESRD。腎移植后50%~100%復發,通常在移植后1~2. 5年內復發。腎移植前、后行血漿置換是否能減少復發或治療復發目前尚不肯定。隨著DDD發病機制研究的深入,未來更有效的新的治療方法將可能出現。
(王素霞 劉剛)
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