多種病因和系統性疾病可導致MPGN，稱為繼發性MPGN，見于慢性感染、自身免疫性疾病、異常球蛋白血癥等。繼發性MPGN的常見病因見表1-6-1。本節重點介紹導致繼發性MPGN的常見疾病的臨床病理特征及其發病機制。

丙型肝炎病毒（HCV）感染是導致繼發性MPGN最常見的病因，可通過免疫復合物介導或混合性冷球蛋白血癥（Ⅱ型和Ⅲ型）而導致MPGN。

臨床及實驗室表現：有HCV慢性感染史，腎小球腎炎多在HCV感染10年以上發病，60%以上的病人表現肝功能異常，20%的病人符合慢性丙型肝炎或肝硬化的診斷。血清HCV抗體或（和）HCV RNA陽性。其中，約2/3的病例血清冷球蛋白陽性，類風濕因子陽性，血清C3和C4降低。常見的腎臟癥狀是蛋白尿伴輕度腎功能不全，70%的病例出現大量蛋白尿，部分合并血尿。

腎臟病理表現：最常見的病理類型是Ⅰ型MPGN，其次為Ⅲ型MPGN（Burkholder亞型）。若合并冷球蛋白血癥時，除表現MPGN的病理特征外，還具備以下特點：腎小球毛細血管內細胞增生明顯，伴有單核細胞和中性白細胞浸潤，內皮下和毛細血管腔內可見大量免疫復合物沉積，形成白金耳和微血栓；電鏡可見電子致密物內有微管樣、指紋樣等有形結構，提示為冷球蛋白形成的結晶。

發病機制：HCV感染可形成HCV抗原血癥，并與相應抗體結合，形成抗原抗體復合物沉積腎小球，導致免疫復合物介導的腎小球腎炎。另一方面，HCV感染可誘發混合型冷球蛋白血癥，由它引起腎損害。HCV通過其包膜蛋白E2與B細胞膜上的受體CD81結合后，降低了B細胞的活化閾值，刺激多克隆的B細胞活化，產生了針對IgG的多克隆IgM抗體，首先形成Ⅲ型冷球蛋白血癥；進一步多克隆B細胞在病毒刺激后過度活化，發生了染色體易位和免疫球蛋白基因重排，轉化為單克隆B細胞的異常增生，產生單克隆IgM型類風濕因子，即形成Ⅱ型冷球蛋白血癥，導致冷球蛋白血癥性腎小球腎炎。

治療及預后：主張以抗病毒治療為主，采用α干擾素聯合利巴韋林（ribavirin）治療，也有研究顯示聚乙二醇干擾素（peginterferon）聯合利巴韋林治療效果更優。有報道病毒復制指標下降后，腎病可相應減輕，蛋白尿減少。多數患者病情常進行性發展，抗病毒治療難以逆轉腎臟病變。

又稱為冷球蛋白血癥性腎小球腎炎（cryoglobulinemic glomerulonephritis），MPGN是其最常見的病理類型，該病是由冷球蛋白沉積于腎小球誘發炎癥及增生性病變而引起。冷球蛋白是血液中在低溫（4℃）發生凝集沉淀、而溫度回升至37℃時溶解的一種免疫球蛋白。冷球蛋白血癥根據血中冷球蛋白的成分不同分為三型：Ⅰ型含一種單克隆免疫球蛋白，多為IgGκ或IgMκ；Ⅱ型含一種單克隆免疫球蛋白（多為IgMκ）和多克隆球蛋白（通常為IgG）；Ⅲ型由多克隆免疫球蛋白組成，多為IgG和IgM。Ⅱ型和Ⅲ型屬于混合性冷球蛋白血癥。三型冷球蛋白血癥的特點及其常見疾病見表1-6-2。

臨床表現：多為隱匿起病，腎臟癥狀表現為血尿、蛋白尿、高血壓伴腎功能不全，約20%病人表現為腎病綜合征。全身表現類似系統性血管炎的特點，表現為乏力、不適、皮膚紫癜、雷諾征、關節痛和關節炎、腹痛、周圍神經病、肢體遠端潰瘍等。

實驗室檢查：血清冷球蛋白陽性，進一步分析冷球蛋白的成分，進行免疫分型。Ⅰ型的血免疫固定電泳，可見單克隆免疫球蛋白，多為IgG和IgM，也可見IgA，輕鏈則以κ多見；Ⅱ型和Ⅲ型的類風濕因子常為陽性，其中Ⅱ型單克隆免疫球蛋白以IgMκ為主。90%的患者有低補體血癥，血清C4降低常見，也可見血清C3減低。

腎臟病理：光鏡表現為MPGN的病理特征外，冷球蛋白血癥相關性MPGN常表現明顯的炎癥滲出性改變，腎小球內可見較多的單核細胞伴中性白細胞浸潤；其次，腎小球內皮下可見PAS陽性的沉積物，并可突入毛細血管腔內，形成類似于白金耳和微血栓的結構。少見新月體形成。約1/3病例合并血管炎，以小動脈受累為主，表現為動脈內膜炎，血管內膜下或血管腔內可見冷球蛋白沉積或血栓，少見透壁性壞死性血管炎。免疫熒光檢查腎小球內沉積的免疫球蛋白種類，與血清中冷球蛋白成分一致。Ⅰ型冷球蛋白血癥可見腎小球內單克隆免疫球蛋白和輕鏈沉積伴補體C3和C1q沉積，以單克隆IgG-κ常見，華氏巨球蛋白血癥可見單克隆IgMκ沉積。Ⅱ型和Ⅲ型可見多克隆免疫球蛋白伴補體C3和C1q沉積，以IgG和IgM常見，其中Ⅱ型冷球蛋白血癥可見單克隆IgMκ強陽性沉積。電鏡檢查可見腎小球毛細血管腔內浸潤的單核細胞具有豐富的溶酶體；內皮下和系膜區可見電子致密物沉積，上皮下及毛細血管腔內有時也可見沉積。沉積的電子致密物呈顆粒樣基質或形成有形子結構（substructure），尤其是Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白血癥含有單克隆免疫球蛋白成分時，易形成結晶，形態多種多樣，如纖維狀、微管狀、晶格樣和指紋狀等，以直徑20～35nm的微管結構最常見。由此可見電鏡檢查對于冷球蛋白血癥性腎小球腎炎的診斷具有重要價值。

治療和預后：包括針對原發病的治療、冷球蛋白血癥的治療和對癥治療。Ⅰ型冷球蛋白血癥應針對其原發病，治療骨髓瘤和淋巴瘤為主。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥患者病程中，部分病例可發生自發性部分或完全緩解；但是多數患者的腎臟和全身表現反復發作或加重，與血中冷球蛋白水平的波動有關。針對冷球蛋白血癥可用糖皮質激素聯合細胞毒藥物（環磷酰胺或硫唑嘌呤等）進行治療；對于嚴重腎臟病、發生指（趾）端壞疽或重要臟器受累者，也可用血漿置換療法清除血清中的冷球蛋白。ESRD患者，可采用透析和腎移植，但移植腎可再次復發冷球蛋白血癥性腎小球腎炎。