目前認(rèn)為，IMN是一個(gè)器官特異性自身免疫性足細(xì)胞病。循環(huán)中的自身抗體與足突上的靶抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積在上皮下，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘發(fā)腎小球毛細(xì)血管壁損傷，出現(xiàn)蛋白尿。近50余年，隨著研究深入，人們對(duì)IMN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)已取得了很大進(jìn)展。

1956年，Mellors和Ortega首次報(bào)道：通過(guò)免疫熒光檢查，在MN患者腎組織切片中，發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物呈現(xiàn)在腎小球毛細(xì)血管壁。從此開(kāi)啟了對(duì)MN發(fā)病機(jī)制的探索歷程。幾十年來(lái)，人們對(duì)MN致病抗原認(rèn)識(shí)過(guò)程大致經(jīng)歷了如下幾個(gè)階段：

1959年Heymann等利用大鼠近端腎小管刷狀緣的組織成分Fx1A免疫大鼠制作成功人類IMN模型，即Heymann模型，并在血液中找到含有Fx1A的免疫復(fù)合物，所以當(dāng)時(shí)認(rèn)為IMN是由循環(huán)中的Fx1A抗原與抗體形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球致病。1978年Couser等運(yùn)用抗Fx1A的IgG抗體灌注分離的大鼠腎臟，重復(fù)出Heymann模型的病理表現(xiàn)，免疫熒光檢查見(jiàn)IgG沿腎小球毛細(xì)血管壁呈細(xì)顆粒樣沉積，電鏡檢查可見(jiàn)電子致密物廣泛沉積于腎小球上皮細(xì)胞下及足突裂孔上，提示Fx1A在腎小球中形成的原位免疫復(fù)合物也能致病。

1983年kerjachki等發(fā)現(xiàn)存在于大鼠足細(xì)胞表面及近端腎小管刷狀緣上的致病抗原成分是糖蛋白megalin（原稱為GP330）。megalin為跨膜糖蛋白，由4600個(gè)氨基酸組成，其胞外區(qū)N端的小糖化片斷可能是其抗原決定簇。1990年又發(fā)現(xiàn)第二個(gè)抗原成分，即受體相關(guān)蛋白（for receptor associated protein，RAP），它能結(jié)合于magalin上。試驗(yàn)顯示當(dāng)循環(huán)抗體與足細(xì)胞表面的megalin及RAP結(jié)合后，即能形成上皮下原位免疫復(fù)合物致病。但是遺憾的是megalin在人類足細(xì)胞上并不表達(dá)，甚至與megalin結(jié)構(gòu)相似的抗原也未能發(fā)現(xiàn)。

對(duì)于人類MN致病抗原研究的重大進(jìn)展起始于2002年Debiec等對(duì)同種免疫新生兒膜性腎病（alloimmune neonatal membranous nephropathy）的研究，患此病的新生兒出生時(shí)即出現(xiàn)NS，腎活檢證實(shí)病理類型為MN。Debiec等在患兒足細(xì)胞的足突上發(fā)現(xiàn)了中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase，NEP），并首次證實(shí)它是導(dǎo)致人類MN的一個(gè)自身抗原。研究發(fā)現(xiàn)，此類患兒的母親均為先天性NEP缺乏者，而其父親正常，故母親在妊娠過(guò)程中即會(huì)產(chǎn)生抗NEP抗體，該抗體可以透過(guò)胎盤(pán)與胎兒腎小球足細(xì)胞上的NEP結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體生成C5b-9，損傷足細(xì)胞，導(dǎo)致MN發(fā)生。但是此抗原是否也參與成人IMN的發(fā)病，并不清楚。

2009年Beck等通過(guò)檢測(cè)IMN患者的血清，發(fā)現(xiàn)75%～80%的患者血清M型磷酸酯酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗體陽(yáng)性，而在繼發(fā)性膜性腎病、其他腎小球疾病和正常人的血清中此抗體皆陰性。后來(lái)，又有學(xué)者從IMN患者腎小球沉積的免疫復(fù)合物中分離出了PLA2R抗體，而Ⅴ型狼瘡性腎炎和IgA腎病患者的腎組織卻無(wú)此抗體。上述研究均表明抗PLA2R抗體為IMN所特有。PLA2R，這一人類腎小球足細(xì)胞上具有豐富表達(dá)的蛋白成分，目前已備受關(guān)注，已明確它是人類MN的另一個(gè)重要自身抗原。

新近有學(xué)者提出醛糖還原酶（aldose reductase）、超氧化物歧化酶-2（superoxide dismutase-2）和α-烯醇化酶（α-enolase），也可能是導(dǎo)致人類IMN的足細(xì)胞抗原成分，但它們?cè)诩膊“l(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中的作用尚未明確。

應(yīng)用免疫熒光或免疫組化方法檢查人IMN患者腎小球毛細(xì)血管壁上沉積的IgG亞類，發(fā)現(xiàn)主要是IgG4，但是常同時(shí)并存較弱的IgG1、IgG2或（和）IgG3。已知IgG4分子具有“半抗體交換”（half-antibody exchange）特性，交換后重組的IgG4分子的兩個(gè)Fab臂即可能結(jié)合不同的抗原，致使此IgG4抗體-抗原復(fù)合物不能與補(bǔ)體結(jié)合，失去激活補(bǔ)體能力。那么，IMN患者的補(bǔ)體系統(tǒng)是如何被激活的呢？一種解釋是，抗PLA2R抗體雖然主要由IgG4構(gòu)成，但是常伴隨其他IgG亞型，補(bǔ)體系統(tǒng)即可能通過(guò)伴隨的IgG1、IgG2或（和）IgG3激活。對(duì)同種免疫新生兒膜性腎病的研究顯示，母親血清只存在抗NEP的IgG4抗體時(shí)，新生兒不發(fā)病，只有同時(shí)存在抗NEP的IgG1和IgG4抗體，新生兒才會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，此觀察似支持這一觀點(diǎn)。另一種解釋是，IgG4雖然不能從經(jīng)典途徑及旁路途徑激活補(bǔ)體，但是近年發(fā)現(xiàn)它仍可能從甘露糖-凝集素途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，特別是其糖類側(cè)鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而導(dǎo)致其免疫活性改變時(shí)。

檢測(cè)患者血清PLA2R抗體，不但對(duì)IMN診斷及鑒別診斷有幫助，而且研究顯示血清PLA2R抗體滴度還與疾病活動(dòng)性密切相關(guān)。IMN發(fā)病時(shí)血清PLA2R抗體滴度升高，病情緩解時(shí)PLA2R抗體滴度下降直至轉(zhuǎn)陰（有的患者在蛋白尿消失前數(shù)月血清抗PLA2R抗體就已轉(zhuǎn)陰），復(fù)發(fā)時(shí)其滴度再次上升。所以，臨床上可監(jiān)測(cè)血清PLA2R抗體滴度，來(lái)判斷IMN的疾病活動(dòng)性。盡管PLA2R抗體滴度與疾病病情相關(guān)，但是有時(shí)仍能發(fā)現(xiàn)某些患者的血清抗體滴度與蛋白尿程度并不相關(guān)，血清抗PLA2R抗體已轉(zhuǎn)陰，但是蛋白尿仍持續(xù)在2～3g/d水平，對(duì)這種現(xiàn)象的解釋是：盡管促使IMN發(fā)病的免疫反應(yīng)已緩解，但是長(zhǎng)時(shí)間病程導(dǎo)致的腎小球硬化（局灶節(jié)段性硬化及球性硬化）和腎小管間質(zhì)纖維化致使蛋白尿不消失。

在腎小球上皮下的免疫復(fù)合物（循環(huán)免疫復(fù)合物沉積或原位免疫復(fù)合物形成），要通過(guò)激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合體C5b-9，才能損傷足細(xì)胞致病。在被動(dòng)Heymann腎炎大鼠模型中，予以抗Fx1A抗體后，再予眼鏡蛇毒因子耗竭補(bǔ)體，可顯著減少C5b-9在腎臟的沉積，蛋白尿減輕；另外，給予具有固定補(bǔ)體作用的綿羊抗大鼠Fx1A抗體γ1亞類，大鼠將發(fā)生蛋白尿；而給予無(wú)固定補(bǔ)體作用的抗Fx1A抗體γ2亞類，即使在腎小球足細(xì)胞上沉積了大量免疫復(fù)合物，但是無(wú)C3沉積，大鼠不出現(xiàn)蛋白尿，由此說(shuō)明足細(xì)胞上沉積的免疫復(fù)合物必須通過(guò)激活補(bǔ)體才能致病。

補(bǔ)體有3條激活途徑，包括經(jīng)典途徑、旁路途徑及甘露糖-凝集素途徑。由于腎小球毛細(xì)血管壁上很少有補(bǔ)體C1q沉積，故目前認(rèn)為IMN主要是從旁路途徑而非經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，其具體機(jī)制為：一方面抗Fx1A抗體可增強(qiáng)C3b在腎小球足細(xì)胞下沉積，促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBbP）形成；另一方面，抗Fx1A抗體還可拮抗補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白如H因子的調(diào)節(jié)作用，延長(zhǎng)C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBbP）半衰期，維持旁路途徑活化。但是，正如前述，少數(shù)IMN患者的補(bǔ)體系統(tǒng)是否是由甘露糖-凝集素途徑激活？很值得研究。

補(bǔ)體激活形成的終末產(chǎn)物即膜攻擊復(fù)合體C5b-9可在細(xì)胞膜上形成非選擇性親水跨膜通道，或在其周圍形成“膜漏網(wǎng)”，即在細(xì)胞膜上“打孔”。溶解量的C5b-9可使細(xì)胞穿孔壞死，而亞溶解量的C5b-9則可作為人腎小球足細(xì)胞的一種刺激劑，插入細(xì)胞膜活化細(xì)胞，產(chǎn)生多種活性介質(zhì)，損傷足細(xì)胞，產(chǎn)生蛋白尿。

足細(xì)胞處于腎小球?yàn)V過(guò)膜最外層，它不僅參與構(gòu)成濾過(guò)膜的機(jī)械屏障和電荷屏障，而且在維持腎小球毛細(xì)血管袢的正常開(kāi)放、調(diào)節(jié)靜水壓、合成GBM基質(zhì)及維持其代謝平衡上起著重要作用。其結(jié)構(gòu)與功能的完整性對(duì)于維護(hù)濾過(guò)膜的正常功能具有重要意義。足細(xì)胞在GBM上穩(wěn)定附著和發(fā)揮正常功能需要一組足細(xì)胞相關(guān)蛋白來(lái)維系。根據(jù)蛋白的分布部位將其分為：裂孔隔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。IMN發(fā)病時(shí)無(wú)論是原位免疫復(fù)合物形成及循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，或是補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合體C5b-9產(chǎn)生，都與足細(xì)胞有著密切聯(lián)系，而其也是最終的受損靶細(xì)胞。

目前研究認(rèn)為，膜攻擊復(fù)合體C5b-9插入足細(xì)胞膜后，破壞了裂孔隔膜蛋白nephrin與足細(xì)胞膜的錨定結(jié)構(gòu)，使裂孔隔膜蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)解離，同時(shí)還導(dǎo)致骨架蛋白結(jié)構(gòu)松散，頂膜蛋白丟失，負(fù)電荷屏障受損，這些足細(xì)胞相關(guān)蛋白的異常均加速了足細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的損傷。還有研究指出，C5b-9可通過(guò)轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）/Smad 7通路及活性氧產(chǎn)生導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，促使足細(xì)胞凋亡與脫落。脫落的足細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶能夠進(jìn)一步加重腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷。裸露的GBM能與腎小囊壁黏連，啟動(dòng)腎小球硬化機(jī)制。還有研究發(fā)現(xiàn)C5b-9還參與了足細(xì)胞細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，上調(diào)了細(xì)胞周期抑制蛋白p21及p27，阻止了足細(xì)胞增殖，同時(shí)C5b-9通過(guò)損傷DNA加速了足細(xì)胞死亡。

綜上所述，目前對(duì)于人IMN的研究已經(jīng)取得了重要進(jìn)展。腎小球上皮下的免疫復(fù)合物沉積或原位形成，及由此引起的補(bǔ)體系統(tǒng)活化、膜攻擊復(fù)合體C5b-9產(chǎn)生，最終造成足細(xì)胞損傷，這是IMN的重要發(fā)病機(jī)制。但是對(duì)IMN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍存在不少未明之處，需要更進(jìn)一步深入研究澄清。