- 腎內科學(第2版)
- 諶貽璞主編
- 3155字
- 2021-04-16 12:54:43
第一節 局灶節段性腎小球硬化發病機制研究現狀
FSGS的發病機制目前還不完全清楚。FSGS的腎小球節段性病變主要是細胞外基質蓄積構成的瘢痕。這種節段性硬化病變的產生,目前認為與遺傳因素、循環因子、病毒感染、足細胞損傷、血流動力學改變、細胞外基質合成與降解失衡、細胞因子介導免疫損傷、高脂血癥和脂質過氧化,以及細胞凋亡等密切相關。
一、遺傳因素
大量的資料顯示FSGS的發病具有明顯的種族差異和家族聚集性。如美國的資料顯示,黑人腎病患者中FSGS的發病率是白人的2~3倍(50%~60%對20%~25%)。FSGS是南非和非洲裔美國人NS最常見的病理類型。而在我國廣東地區僅占成人NS的7%左右。上述資料顯示FSGS的發病具有明顯的種族差異。
FSGS的發病還與不同種族人群中人類白細胞抗原(HLA)等位基因出現的頻率有關,已有報道,北美洲FSGS患者中 HLA-DR4頻率顯著增高,而有 HLA-DR4表型的成年人發生FSGS幾率較高,提示具有該等位基因者較易發生FSGS。西班牙裔兒童FSGS的發生與 HLA-DR8相關,德國裔FSGS患兒則與 HLA-DR3和 DR7相關。而吸食海洛因的FSGS患者 HLA-B53出現頻率高。
FSGS還呈現家族聚集性的特點,但FSGS的遺傳特性尚不清楚,常染色體顯性和隱性遺傳都有報道。在一項對18個家族45個成員經腎活檢證實為FSGS的病例研究中發現,FSGS的家族遺傳聚集性特征為常染色體顯性遺傳,伴隨的HLA等位基因包括 HLA-DR4、 HLA-B12、 HLA-DR8和 HLA-DR5。遺傳性FSGS家族進行連鎖分析發現,可疑基因定位在 19q13上。
最近對家族性FSGS病例研究發現,腎小球濾過屏障中足細胞蛋白具有突出的重要性。例如, ACTN4基因(編碼足細胞上α-輔肌動蛋白4,即αactinin 4,具有交聯肌動蛋白微絲功能)變異可能引起家族性常染色體顯性遺傳FSGS; NPHS1基因(編碼足細胞上nephrin蛋白)變異能導致芬蘭型先天性NS(呈常染色體隱性遺傳疾?。?NPHS2基因(編碼足細胞上podocin蛋白)變異能導致家族性常染色體隱性遺傳性FSGS(病人在兒童期開始出現蛋白尿,而后很快進展至終末腎臟病,腎移植后很少復發)。家族性FSGS的 NPHS2變異常由該基因發生無意義密碼子、錯義、移碼或終止密碼早熟導致。另外, NPHS2基因變異也能發生于散發FSGS病例。最近,還發現 TRPC6基因(編碼足細胞的一種鈣離子內流通道)變異、 CD2AP基因(編碼足細胞上CD2相關蛋白)變異、或 PLCE1基因(編碼足細胞上磷脂酶Cε)變異也與家族性FSGS發病相關。但是,大部分的研究資料顯示,這些基因型變異與臨床表現和免疫抑制治療的反應性沒有明顯的關聯性。
近期美國學者采用混合連鎖不平衡全基因組掃描的方法,發現在美國黑人中 MYH9可能是主要的遺傳易感基因。隨后采用的小樣本全基因組關聯分析研究發現,22號染色體包括 APOL1和 MYH9基因的一段60kb區域可能與FSGS的發病密切相關。有趣的是, APOL1變異可以保護非洲人免受引起昏睡病的錐蟲(布氏錐蟲羅得西亞亞種)感染,但是卻可導致美國黑人易患FSGS,進一步提示遺傳因素在FSGS的發病中起著重要的作用。
二、循環因子
對循環因子的重視和研究很多來自于腎移植的臨床觀察和治療。Savin等的研究發現,與正常對照者相比,33名腎移植后再發FSGS患者的腎臟對白蛋白有更高的通透性。經血漿置換治療后,其中6例患者尿蛋白顯著減少,因而推測FSGS患者體內可能存在某些因子導致FSGS的發生。隨后Sharma等從FSGS患者血清中提取了一種具有在短時間內顯著增強腎小球基底膜(GBM)通透性的腎小球濾過因子,稱之為循環因子或滲透因子。體外研究證實,腎移植FSGS復發患者血清相對于未復發者可明顯增強GBM的白蛋白的通透性。部分復發的FSGS患者接受血漿置換治療后,GBM通透性降低,尿蛋白明顯減少,因此多數學者認為,循環因子或滲透因子與移植腎FSGS的復發有關。而在非移植的NS患者,僅發現少數患者(如激素抵抗的先天性NS患者)經血漿置換治療可減少蛋白尿和穩定腎臟功能。因此,對大多數FSGS患者而言,盡管血漿置換治療后循環因子可減少,但蛋白尿沒有改善。為此人們一直在探索循環中是否存在致病因子?迄今對循環因子究竟為何物還不清楚,循環因子在原發性FSGS發病機制中的重要性仍所知甚少。
2011年Reiser等發現血清可溶性尿激酶受體(suPAR)在2/3原發性FSGS患者中升高。在腎移植術前血清中較高濃度的suPAR預示著移植術后復發的可能性比較大。循環中suPAR可激活足細胞β3整合素,造成足細胞足突融合消失、大量蛋白尿。在三種小鼠模型實驗中提示suPAR可以造成蛋白尿和腎臟FSGS的發生,提示suPAR-足細胞β3整合素在FSGS發生機制中具有重要作用,降低su-PAR濃度可能防止FSGS的發生。2012年該研究組又發表了驗證研究的結果,顯示在兩組原發性FSGS的臨床研究(PodoNet和FSGS CT Study)的患者中,84. 3%成人患者和55. 3%兒童患者的血清suPAR均升高。目前,有關suPAR在FSGS患者血液中的表達及對長期預后的預示作用的驗證工作正在進行中,而且中和或清除suPAR可作為FSGS的潛在治療手段。
三、病毒感染
艾滋病病毒(HIV)是導致FSGS的常見病毒之一。有研究發現,HIV-1病毒感染是兒童期HIV相關腎病的直接原因,并在很大程度上影響到腎小球及腎小管上皮細胞的生長和分化,單核細胞局部浸潤和細胞因子高表達,從而導致腎小球硬化。HIV相關的FSGS在病理改變上與原發性塌陷型FSGS相似,前者內皮細胞中有管網狀包涵體形成,而后者沒有。
另外,細小病毒B19在FSGS中的可能致病作用近來也倍受關注。在鐮狀細胞貧血合并FSGS的NS患者腎組織中,細小病毒B19 mRNA表達增高,尤其在塌陷型FSGS患者中表達更高,提示該病毒可能參與FSGS致病。另有報道,與其他病理類型的腎臟疾病比較,原發性塌陷型FSGS患者的腎組織更易找到細小病毒B19。Moudgil等在78%的原發性FSGS患者腎活檢組織中檢測到細小病毒組B19,這些研究都提示細小病毒B19可能參與原發性塌陷型FSGS的發生和發展。
四、足細胞損傷
近年來,足細胞損傷在FSGS發病機制中的作用已為多數學者所重視。在大鼠殘腎動物模型中,殘余腎毛細血管袢擴大可導致足細胞發生代償性胞體增大,同時細胞周期蛋白依賴性激酶-1(CDK-1)及其抑制劑p27和p57表達減少。隨著病程進展,足細胞胞體增大失代償并出現退行性變,變得扁平,濾過液進入胞體下空間,足細胞胞漿隆起并進一步與GBM剝離,GBM裸露,并與壁層上皮細胞發生粘連,最終在袢粘連區出現透明樣變,形成節段性硬化。足細胞黏附表型的改變,如分泌整合素α3顯著減少,也參與了上述病理損傷過程。上述病理變化過程可能是足細胞病變導致腎小球發生節段性硬化的主要途徑之一。
在人類FSGS中,足細胞損傷導致FSGS發生的機制目前還不清楚。最近的研究發現在足細胞上表達與裂隙膜相關的分子如CD2激活蛋白、α-輔肌動蛋白4、podocin和nephrin蛋白以及血管緊張素Ⅱ的AT1受體都與FSGS的發病機制有關。研究發現,盡管微小病變腎病和膜性腎病的發病與足細胞的損傷密切相關,但是這些病理類型足細胞的標志蛋白仍然存在,而塌陷型FSGS和HIV相關FSGS患者,足細胞的正常標志蛋白消失。提示在這些疾病中足突細胞表型改變起了重要作用。另外,在FSGS中,有部分患者會出現足細胞增殖,這可能是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27和p57表達下調的結果。足突的消失可能是氧自由基和脂質過氧化酶堆積過度所導致。
最近有研究發現,在動物模型中高表達miR-193a可引起廣泛足突融合消失,導致FSGS樣病理改變,其機制是miR-193a可下調轉錄因子WT1表達,進而下調其靶基因 PODXL(編碼足細胞上podocalyxin蛋白)及 NPHS1(編碼足細胞上nephrin蛋白)表達。podocalyxin與nephrin均為足細胞重要的骨架蛋白,其表達減少勢必影響足細胞骨架結構穩定性,導致足突融合消失,引起大量蛋白尿。
五、其他因素
導致FSGS發病的因素較多,包括血流動力學改變、細胞外基質合成與降解失衡、細胞因子介導免疫損傷、高脂血癥和脂質過氧化,以及細胞凋亡等。
此外,在腎單位數量顯著減少的情況下,容易出現FSGS的病理改變,如孤立腎損害、先天性腎單位減少、反流性腎病、局灶腎皮質壞死、單側腎切除等。其可能的機制是,隨著腎單位的丟失,剩余腎單位出現代償性肥大和高壓,這種代償性改變會導致腎臟上皮細胞和內皮細胞的損傷,并最終導致腎臟的節段性硬化。
盡管FSGS的發病機制目前還不完全清楚,但已有的研究顯示,FSGS可能是多因素共同作用的結果。不同的致病因素可能通過不同的途徑導致FSGS。各致病因素可單獨或聯合參與FSGS的發生發展過程。
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