對RPGN發(fā)病機(jī)制的研究最早始于動(dòng)物模型試驗(yàn)。1934年Masugi的抗腎抗體腎炎模型（用異種動(dòng)物抗腎皮質(zhì)血清建立的兔、大鼠抗腎抗體腎炎模型）、1962年Steblay的抗GBM腎炎模型（用羊自身抗GBM抗體建立的羊抗GBM腎炎模型）及1967 年Lerner的Goodpasture綜合征動(dòng)物模型（用注入異種抗GBM抗體的方法在松鼠猴體內(nèi)制作出的肺出血-腎炎綜合征模型）都確立抗GBM抗體在本病中的致病作用。隨著Couser免疫病理分類法在臨床的應(yīng)用，對本病發(fā)病機(jī)制的研究從Ⅰ型（抗GBM型）逐漸擴(kuò)展至Ⅱ型（免疫復(fù)合型）和Ⅲ型（寡免疫沉積物型）。研究水平也由早期的整體、器官水平轉(zhuǎn)向細(xì)胞水平（單核巨噬細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞、腎小球固有細(xì)胞等），目前更深入到分子水平（生長因子、細(xì)胞因子、黏附分子等），但是對本病的確切發(fā)病機(jī)制仍尚未完全明白。

RPGN在病因?qū)W和病理學(xué)上有一個(gè)顯著的特征，即多病因卻擁有一個(gè)基本的病理類型。表明本病起始階段有多種途徑致病，最終可能會(huì)有一共同的環(huán)節(jié)導(dǎo)致腎小球內(nèi)新月體形成。研究表明腎小球毛細(xì)血管壁損傷（基底膜斷裂）是啟動(dòng)新月體形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。基底膜斷裂（裂孔）使單核巨噬細(xì)胞進(jìn)入腎小囊囊腔、纖維蛋白于囊腔聚集、刺激囊壁壁層上皮細(xì)胞增生，而形成新月體。進(jìn)入囊腔中的單核巨噬細(xì)胞在新月體形成過程中起著主導(dǎo)作用，具有釋放多種細(xì)胞因子，刺激壁層上皮細(xì)胞增生，激活凝血系統(tǒng)和誘導(dǎo)纖維蛋白沉積等多種作用。新月體最初以細(xì)胞成分為主（除單核巨噬細(xì)胞及壁層上皮細(xì)胞外，近年證實(shí)臟層上皮細(xì)胞，即足細(xì)胞，也是細(xì)胞新月體的一個(gè)組成成分），隨之為細(xì)胞纖維性新月體，最終變?yōu)槔w維性新月體。新月體纖維化也與腎小囊囊壁斷裂密切相關(guān)，囊壁斷裂可使腎間質(zhì)的成纖維細(xì)胞進(jìn)入囊腔，產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型膠原（間質(zhì)膠原），促進(jìn)新月體纖維化。

腎小球毛細(xì)血管壁損傷（GBM斷裂）確切機(jī)制仍欠明確，主要有如下解釋：

抗GBM抗體（IgG）直接攻擊GBM的Ⅳ膠原蛋白α3鏈引發(fā)的Ⅱ型（細(xì)胞毒型）變態(tài)反應(yīng)和循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積在腎小球毛細(xì)血管壁或系膜區(qū)引發(fā)的Ⅲ型（免疫復(fù)合物型）變態(tài)反應(yīng)，均可激活補(bǔ)體、吸引中性粒細(xì)胞及激活巨噬細(xì)胞釋放蛋白水解酶，造成GBM損傷和斷裂。20世紀(jì)60～90年代體液免疫一直是本病發(fā)病機(jī)制研究的重點(diǎn)，在Ⅰ型和Ⅱ型RPGN也都證實(shí)了體液免疫的主導(dǎo)作用。

體液免疫的特征是免疫復(fù)合物的存在。1979 年Stilmant和Couser等報(bào)道了16例原發(fā)性RPGN患者的腎小球并無免疫沉積物，對體液免疫在這些患者中的致病作用提出了質(zhì)疑。而后，1988年Couser對RPGN進(jìn)行疾病分型時(shí)，直接提出第3種類型，即“腎小球無抗體沉積型”，它的發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞免疫或小血管炎相關(guān)。1999年Cunningham在15例Ⅲ型患者腎活檢標(biāo)本的腎小球中，觀察到活化的T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和組織因子的存在，獲得了細(xì)胞免疫在本型腎炎發(fā)病中起重要作用的證據(jù)。由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫主要通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD4 ^-CD8 ⁺）的直接殺傷作用和遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞（CD4 ⁺CD8 ^-）釋放各種細(xì)胞因子、活化單核巨噬細(xì)胞的作用，而導(dǎo)致毛細(xì)血管壁損傷。

中性粒細(xì)胞可通過補(bǔ)體系統(tǒng)活性成分（C3a、C5a）的化學(xué)趨化作用、F _C受體及C3b受體介導(dǎo)的免疫黏附作用及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放的細(xì)胞因子（如白細(xì)胞黏附因子），而趨化到并聚集于毛細(xì)血管壁受損處，釋放蛋白溶解酶、活性氧和炎性介質(zhì)損傷毛細(xì)血管壁。

新月體內(nèi)有大量的單核巨噬細(xì)胞，其浸潤與化學(xué)趨化因子、黏附因子及骨橋蛋白相關(guān)。巨噬細(xì)胞既是免疫效應(yīng)細(xì)胞也是炎癥效應(yīng)細(xì)胞。它可通過自身殺傷作用破壞毛細(xì)血管壁，也可通過產(chǎn)生大量活性氧、蛋白溶解酶及分泌細(xì)胞因子而損傷毛細(xì)血管壁；它還能刺激壁層上皮細(xì)胞增生及纖維蛋白沉積，從而促進(jìn)新月體形成。

在本病中T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均可釋放各自的炎性介質(zhì)，它們在RPGN的發(fā)病中起著重要作用。已涉及本病的炎癥介質(zhì)包括：補(bǔ)體成分（C3a、C5a、膜攻擊復(fù)合體C5b-9等），白介素（IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8），生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子TGFβ、血小板源生長因子PDGF、成纖維細(xì)胞生長因子FGF等），腫瘤壞死因子（TNFα），干擾素（IFNβ，IFNγ），細(xì)胞黏附分子（細(xì)胞間黏附分子ICAM、血管細(xì)胞黏附分子VCAM）及趨化因子，活性氧（超氧陰離子O ₂ ^-、過氧化氫H ₂O ₂、羥自由基HO ^-、次鹵酸如次氯酸HOCl），一氧化氮（NO），花生四烯酸環(huán)氧化酶代謝產(chǎn)物（前列腺素PGE ₂、PGF ₂、PGI ₂及血栓素TXA ₂）和酯氧化酶代謝產(chǎn)物（白三烯LTC4、LTD4），血小板活化因子（PAF）等。炎性介質(zhì)具有網(wǎng)絡(luò)性、多效性和多源性特點(diǎn)，作用時(shí)間短且局限，多通過相應(yīng)受體發(fā)揮致病效應(yīng)。

綜上所述，在RPGN發(fā)病機(jī)制中，致腎小球毛細(xì)血管壁損傷（GBM斷裂）的過程，既有免疫機(jī)制（包括細(xì)胞免疫及體液免疫）也有炎性機(jī)制參與。今后繼續(xù)對各種炎性介質(zhì)的致病作用進(jìn)行深入研究，將有助于從分子水平闡明本病發(fā)病機(jī)制，也能為本病治療提供新的思路和線索。

近年，RPGN發(fā)病機(jī)制的研究有很大進(jìn)展，本文將著重對抗GBM抗體及ANCA致病機(jī)制的某些研究進(jìn)展作一簡介。

GBM與肺泡基底膜中的膠原Ⅳ分子，由α3、α4和α5鏈構(gòu)成，呈三股螺旋排列，其終端膨大呈球形非膠原區(qū)（NC1區(qū)），兩個(gè)膠原Ⅳ分子的終端球形非膠原區(qū)頭對頭地相互交聯(lián)形成六聚體結(jié)構(gòu)。原來已知抗GBM抗體的靶抗原為膠原Ⅳα3鏈的NC1區(qū)，即α3（Ⅳ）NC1，它有兩個(gè)抗原決定簇，被稱為E _A（氨基酸順序17-31）及E _B（氨基酸順序127-141）；而近年發(fā)現(xiàn)膠原Ⅳα5鏈的NC1區(qū)，α5（Ⅳ）NC1，也是抗GBM抗體的靶抗原，同樣可以引起抗GBM病。

在正常的六聚體結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)頭對頭交聯(lián)的α3（Ⅳ）NC1形成雙聚體，抗原決定簇隱藏于中不暴露，故不會(huì)誘發(fā)抗GBM抗體。在某些外界因素作用下（如震波碎石，呼吸道吸入烴、有機(jī)溶劑或香煙），此雙聚體被解離成單體，隱藏的抗原決定簇暴露，即可誘發(fā)自身免疫形成抗GBM抗體。

抗GBM抗體主要為IgG1亞型（91%），其次是IgG4亞型（73%），IgG4亞型并不能從經(jīng)典或旁路途徑激活補(bǔ)體，因此在本病中的致病效應(yīng)尚欠清。北京大學(xué)第一醫(yī)院所進(jìn)行的研究已顯示，抗GBM抗體親和力和滴度與疾病病情及預(yù)后密切相關(guān)。2005年他們報(bào)道抗GBM抗體親和力與腎小球新月體數(shù)量相關(guān)，抗體親和力越高，含新月體的腎小球就越多，腎損害越重。2009年他們又報(bào)道，循環(huán)中抗E _A或（和）E _B抗體滴度與疾病嚴(yán)重度和疾病最終結(jié)局相關(guān)，抗體滴度高的患者，診斷時(shí)的血清肌酐水平及少尿發(fā)生率高，最終進(jìn)入終末腎衰竭或死亡者多。此外，北京大學(xué)第一醫(yī)院還在少數(shù)正常人的血清中檢測出GBM抗體，但此天然抗體的親和力和滴度均低，且主要為IgG2亞型及IgG4亞型，這種天然抗體與致病抗體之間的關(guān)系值得深入研究。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恳扬@示，在缺乏抗GBM抗體的條件下，將致敏的T細(xì)胞注射到小鼠或大鼠體內(nèi)，小鼠或大鼠均會(huì)出現(xiàn)無免疫球蛋白沉積的新月體腎炎。α3（Ⅳ）NC1中的多肽序列—pCol（28-40）多肽，或與pCol（28-40）多肽序列類似的細(xì)菌多肽片段均能使T細(xì)胞致敏。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示，CD4 ⁺T細(xì)胞，特別是Th1和Th17細(xì)胞，是致新月體腎炎的重要反應(yīng)細(xì)胞；近年，CD8 ⁺T細(xì)胞也被證實(shí)為另一個(gè)重要反應(yīng)細(xì)胞，給WKY大鼠腹腔注射抗CD8單克隆抗體能有效地預(yù)防和治療抗GBM病，減少腎小球內(nèi)抗GBM抗體沉積及新月體形成。對抗GBM病患者的研究還顯示，CD4 ⁺CD25 ⁺調(diào)節(jié)T細(xì)胞能在疾病頭3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，從而抑制CD4 ⁺T細(xì)胞及CD8 ⁺T細(xì)胞的致病效應(yīng)。

對抗GBM病遺傳背景的研究已顯示，本病與主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅱ類分子基因具有很強(qiáng)的正性或負(fù)性聯(lián)系。1997 年Fisher等在西方人群中已發(fā)現(xiàn) HLA-DRB1*15及 HLA-DRB1*04基因與抗GBM病易感性密切相關(guān)，近年日本及中國人群的研究也獲得了同樣結(jié)論。而HLA-DRB1 ^*0701及HLA-DRB1 ^*0101卻與抗GBM病易感性呈負(fù)性相關(guān)。

近年對ANCA的產(chǎn)生及其致病機(jī)制有了較清楚了解。感染釋放的腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白介素1（IL-1）等前炎癥細(xì)胞因子，能激發(fā)中性粒細(xì)胞使其胞漿內(nèi)的髓過氧化物酶（MPO）及蛋白酶3（PR3）轉(zhuǎn)移至胞膜，刺激ANCA產(chǎn)生。ANCA的（Fab） ₂段與細(xì)胞膜表面表達(dá)的上述靶抗原結(jié)合，而Fc段又與其他中性粒細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，致使中性粒細(xì)胞激活。激活的中性粒細(xì)胞能高表達(dá)黏附分子，促其黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能釋放活性氧及蛋白酶（包括PR3），損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管炎發(fā)生。

補(bǔ)體系統(tǒng)在本病中的作用，近來才被闡明。現(xiàn)已知中性粒細(xì)胞活化過程中釋放的某些物質(zhì)，能促進(jìn)旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb形成，從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成膜攻擊復(fù)合體C5b-9，殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；而且，補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3a和C5a還能趨化更多的中性粒細(xì)胞聚集到炎癥局部，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥效應(yīng)。

對ANCA相關(guān)小血管炎候選基因的研究很活躍。對MHCⅡ類分子基因的研究顯示 ，HLA-DPBA*0401與肉芽腫多血管炎（原稱韋格納肉芽腫）易感性強(qiáng)相關(guān)，而 HLA-DR4及 HLA-DR6與各種ANCA相關(guān)小血管炎的易感性均相關(guān)。

此外，還發(fā)現(xiàn)不少基因與ANCA相關(guān)小血管炎易感性相關(guān)，這些基因編碼的蛋白能參與免疫及炎癥反應(yīng)，如CTLA4（其編碼蛋白能抑制T細(xì)胞功能）， PTPN22（其編碼蛋白具有活化B細(xì)胞功能）， IL-2RA（此基因編碼高親和力的白介素-2受體）， AAT Z等位基因（α-抗胰蛋白酶能抑制PR3活性，減輕PR3所致內(nèi)皮損傷。編碼α-抗胰蛋白酶的基因具有高度多態(tài)性，其中 AAT Z等位基因編碼的α-抗胰蛋白酶活性低，抑制PR3能力弱）。

總之，對RPGN發(fā)病機(jī)制的研究，尤其在免疫反應(yīng)及遺傳基因方面的研究，進(jìn)展很快，應(yīng)該密切關(guān)注。