第二節　聚乳酸的合成及產業化

聚乳酸是以乳酸為主要原料聚合而得到的聚合物，其原料來源充分并且可再生。聚乳酸的生產制造過程無污染，同時產品可以充分進行生物降解，實現其在自然界中的循環，因此聚乳酸是具有良好應用前景的理想綠色環保高分子材料。

聚乳酸不僅具有可降解性和優良的生物相容性，同時還可以利用大部分的通用加工設備進行加工生產。通過改變左旋聚乳酸和右旋聚乳酸兩種立構復合物或者共聚單體的比例及其分布，可以在很大范圍內調節基于聚乳酸的聚合物的性能[25]。

一、聚乳酸的合成制備方法

聚乳酸的合成與利用過程是自然界碳循環的重要組成部分，如圖1-3所示。聚乳酸可以通過以下方法進行制備：縮聚法、擴鏈法以及丙交酯的開環聚合法。通常來說，高相對分子質量聚乳酸基聚合物商業產品主要是采用丙交酯開環聚合法生產。

由于直接縮聚法只能得到低聚物（數均分子量低于5000，相對分子質量分布約為2.0），不適合作為強度要求高的材料。但是隨著聚乳酸在生物醫用高分子材料上的廣泛應用，要求在體內迅速降解的藥物緩釋載體方面需要低相對分子質量聚乳酸，對直接聚合法合成制備聚乳酸的研究在國內外諸多文獻中有廣泛的研究及報道[27-29]。

圖1-4所示為聚乳酸的合成過程。

（一）縮聚法

1.直接縮聚法

聚乳酸的直接縮聚法就是利用乳酸（LA）直接脫水縮合反應合成聚乳酸（PLA），反應過程如圖1-5所示。直接縮聚法最主要的特點是合成的聚乳酸（PLA）中不含催化劑，但該過程反應條件相對苛刻。

乳酸的直接縮聚屬于本體聚合，聚合的同時蒸餾除去副產物縮聚水。根據反應需要，也可添加合適的催化劑。隨著反應的進行，真空度和聚合溫度逐步提高。由于很難將水分子從高黏性的反應混合物中完全除去，此方法只能獲得相對分子質量較低的聚合物，通常最高只能達幾萬。直接縮聚法的這一缺點限制了它的應用。此外，聚合過程中有規立構聚合的不可控性導致聚合物的機械性能較差。因此，通常只有在需要獲得較低相對分子質量聚乳酸的情況下才使用直接縮聚法[1]。

另外，在聚乳酸基共聚物方面，直接縮聚法與間接法有很大區別，例如，由直接縮聚法合成得到的共聚物是由一個乳酸和一個乙醇酸隨機排列，然而間接法聚合而成的共聚物則是由兩個乳酸及兩個乙醇酸排列而成的聚合物鏈。也就是說，直接縮聚法可以制備得到不同結構和特性的共聚物，因此研究各種反應條件和催化體系對直接縮聚法制備聚乳酸的影響具有十分重要的意義[31]。

乳酸直接縮聚制備聚乳酸工藝可以分為以下三個基本階段[1]：脫除乳酸原料中的自由水，低相對分子質量聚乳酸的縮聚和高相對分子質量聚乳酸的熔融縮聚。

直接縮聚法主要有溶液縮聚法和熔融縮聚（本體聚合）法。

總體而言，溶液聚合易于獲得相對分子質量過萬的聚乳酸，而且對單體的要求不高，有利于用外消旋乳酸為原料進行合成。但是，其對脫水的要求高，操作復雜。同時，由于一般要用有機溶劑共沸脫水，也使成本增加。而且某些高沸點的溶劑在聚乳酸的提純時難以除盡，影響產品純度。基于以上原因，人們逐漸更多關注不使用溶劑的乳酸直接縮聚法[26]。

乳酸的熔融聚合也可以獲得相對分子質量過萬的聚乳酸，且操作簡單。但對乳酸單體的純度要求高。目前，乳酸熔融聚合方面國內的研究報道還不多，要趕超國外技術水平還有相當長的路程。目前，國產的L-乳酸質量難以保證，這一重要原料的質量問題制約著該領域的發展[26]。

2.固態縮聚

直接縮聚法制備的聚乳酸通常有相對分子質量低和產率低的缺點。通過連續熔融/固態縮聚可以提高聚乳酸的相對分子質量[32]。

在連續熔融/固態縮聚中，除了具有直接縮聚過程的三個階段以外，還要經歷第四階段。在第四階段，熔融縮聚的聚乳酸被冷卻到熔點以下，通常形成凝固的顆粒。固體顆粒再進行重結晶，此時可以觀察到結晶相與無定形相兩相。活性末端官能團與催化劑集中在被晶體包圍的無定形相中，所以雖然縮聚過程是在低溫（低于聚合物的熔點）的固態進行，縮聚速率卻可以得到極大的提高。金屬催化劑既可以在無定形態相中催化固態縮聚，也可以催化熔融縮聚。此類催化劑可以是金屬，也可以是錫、鈦、鋅的金屬鹽[1]。

3.脫水技術

共沸脫水具有和直接熔融縮聚相同的基本步驟，只是沒有最后高黏性的熔融縮聚，因為此時的縮聚反應是在溶液中進行的。這種方法易于除去反應體系中生成的水，因而制備的聚乳酸也具有更高的相對分子質量。

在聚乳酸直接聚合法中，脫水技術是提高相對分子質量的關鍵步驟。因此，雖然有一些耐水催化劑可以提高聚乳酸（PLA）的相對分子質量[33]，但是仍然需要一些脫水技術輔助合成聚乳酸。其中常見的方法是在錫鹽類催化劑[34]的作用下，使用有機溶劑（如二苯醚、二甲苯、均三甲苯、十氫化萘等）[35]共沸技術和干燥劑（如分子篩）[36]。

實驗表明，逐步減壓縮聚對于LA直接聚合的脫水至關重要，可以獲得重均分子量達到12萬的左旋聚乳酸（PLLA）[35]。其實，在直接縮聚法制備聚乳酸的后期，也就是我們通常所說的固相聚合中，也曾出現過利用各種干燥劑（例如氧化鈣、硫酸鎂和硅膠等）來達到打破密閉體系中脫水平衡的目的，進而合成相對分子質量為2.3萬～19.2萬的聚乳酸的報道[37]。

乳酸的共沸脫水縮聚法似乎可以通過提高成本來實現高分子量聚乳酸的制備，然而溶劑（如聚苯醚）的使用導致生產工藝與控制設備更加復雜，并且從粗產物中除去溶劑也并非易事，因此共沸脫水縮聚這一方法并非理想的選擇[1]。

（二）擴鏈法

提高相對分子質量的重要方法之一是采用快捷、有效的擴鏈反應，在高分子合成中，通常是指使用加入擴鏈劑等手段，在短期內通過兩個聚合物的基團（通常在末端）相連接而增加聚合物相對分子質量的反應。由于縮聚反應一般在反應后期小分子（如水）脫除困難，聚合物不易達到所需要的相對分子質量，此時擴鏈反應尤為重要。這種重要性在聚乳酸類生物降解材料的合成中尤其明顯，并且已經使聚乳酸衍生物的直接法合成有了較大的進展[38]。同時，無論是直接法還是丙交酯開環法合成聚乳酸及其衍生物，利用擴鏈反應進行改性，還可得到生物降解型聚氨酯[39]。因此，聚乳酸類生物降解材料的擴鏈法合成具有重要的意義。

在聚乳酸類聚合物的擴鏈法制備中，一般先由丙交酯或乳酸出發合成預聚體，再用二異氰酸酯、二噁唑啉等擴鏈劑進行擴鏈以提高其相對分子質量。

1.二異氰酸酯擴鏈法

二異氰酸酯擴鏈法是制備脂肪族聚酯最常用的方法。大量的二異氰酸酯作為連接分子被用于制備脂肪族聚（酯—氨酯）。

一般用含有兩個羥基以上的化合物使丙交酯開環，合成羥基封端的聚丙交酯預聚體（聚丙交酯醇）后，再使用不同的二異氰酸酯類擴鏈劑進行擴鏈，合成制備得到所需的醫用生物降解材料。其中，較為常用的二異氰酸酯有二苯基甲烷二異氰酸酯（MDI）、4，4′-二環己基甲烷異氰酸酯（DES）、2，4-甲苯二異氰酸酯（TDI）、異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）、六亞甲基二異氰酸酯（HDI）和賴氨酸二異氰酸酯（LDI）等，其結構如圖1-6所示。

上述二異氰酸酯的擴鏈產物雖然力學性能、降解性能等符合醫用材料的要求，但是在生理安全方面考慮不足，因為聚乳酸衍生物中的二異氰酸酯擴鏈部分降解時最終產物是二異氰酸酯對應的二胺，故而或多或少都具有生物毒性，如用MDI時生成的4，4′-亞甲基二苯胺在人體內能導致肝炎，嚴重威脅人體健康[40]。目前，人們使用的二異氰酸酯中，僅LDI可以被認為是“綠色試劑”，因為LDI的擴鏈部分最終得到的降解產物是乙醇、賴氨酸等，是無毒且生物相容的[40]。

2.二唑啉擴鏈劑

二異氰酸酯擴鏈適用于羥基封端的預聚體，而二噁唑啉則適用于末端為羧基化合物的擴鏈，且二噁唑啉選擇性高，僅對—COOH發生作用，對—OH顯惰性，對具有羧基端的乳酸熔融聚合的預聚體，可以用二噁唑啉擴鏈法合成聚乳酸衍生物[38]。

目前，對二噁唑啉類擴鏈劑與聚乳酸類預聚體擴鏈反應的研究剛起步，但二噁唑啉反應選擇性高，生成物熱穩定性好的優勢將會使其在聚乳酸衍生物合成中具有良好的應用，特別是用簡單易行的熔融聚合制備預聚體的乳酸直接聚合/二噁唑啉擴鏈法。但美中不足的是，二噁唑啉類擴鏈劑的來源不及二異氰酸酯容易[38]。

3.雙偶合過程[1]

噁唑啉的反應選擇性為二異氰酸酯與噁唑啉聯用的雙偶合過程提供了可能性。偶合劑的添加順序對反應和聚合物的結構都有影響。同時添加2，2-雙（2-唑啉）和1，6-己二異氰酸酯與依次添加法相比，聚合物相對分子質量的增長更加緩慢。這一方法對連接完全由乳酸縮聚而成的預聚物很有用。不用添加二元醇就可以制備具有較高相對分子質量和較低酸值的預聚物。與噁唑啉連接可以在提高相對分子質量的同時降低酸值，這還可以使隨后與二異氰酸酯的連接更加成功，此外產物相對分子質量更高，熱降解更少，反應時間也更短[41]。二異氰酸酯與噁唑啉聯用的雙偶合過程使得制備的聚乳酸同時具有聚（酯—酰胺）和聚（酯—氨酯）的性能。同時，雙偶合過程還可以控制支化度，這為人們提供了更加廣泛的應用范圍，例如控制熔融流動特性或者水解過程。

4.其他擴鏈法

除二異氰酸酯可以對羥基封端的聚合物擴鏈外，二酰鹵也可以擴鏈。有文獻研究了酰鹵擴鏈的聚乳酸衍生物[42，43]，使用二醇，如聚乙二醇或雙羥基封端的聚己內酯D的二氯甲酸酯，與乙醇酸和乳酸共聚的PL—GA低聚物反應，可以得到高相對分子質量的多嵌段共聚物，通過改變起始二醇的種類和長度以及PLGA中的單體比，可以合成具有不同親水性的產物，有利于適應生物醫學領域產品設計的特別需要。

環狀含氧化合物也可使聚丙交酯擴鏈。有文獻報道稱，雙環氧樹脂可以用于聚乳酸的擴鏈。環氧基團可以與羥基、羧基官能團反應，其中后一反應具有更高的反應速率。雖然環氧官能團開環后生成了羥基，但這一類羥基并不與殘留的環氧基團進一步反應[1]。

還有文獻報道[44]，為了尋找骨科固定材料，使用四官能團的二環二碳酸酯spiro-bis-DMC（其結構如圖1-7所示）與聚L-丙交酯進行開環聚合，合成了均勻的生物降解PLLA聚酯網狀材料，可作為生物醫學領域的植入材料。由于spiro-bis-DMC合成的網狀材料與線型PLLA相比，具有高拉伸強度和沖擊強度以及較低的結晶度，因此由半結晶的和無定形的聚丙交酯網狀物可方便地獲得纖維，其強度超過了類似的線型聚合物的熔融紡絲法制得的纖維[45]。值得指出的是，spiro-bis-DMC也是一種綠色試劑，其聚合后高分子的水解降解產物為二氧化碳、季戊四醇，都是水溶性的和無毒的，不足的是spiro-bis-DMC的合成比較難。

擴鏈反應的目的是提高相對分子質量，得到更理想的聚乳酸類材料，因此某些光照是使不飽和鏈交聯固化的手段，也可以作為擴鏈法合成的擴展而引起關注。擴鏈法合成聚乳酸類高分子已經取得了明顯的進展，可以合成線型或交聯的聚乳酸類生物降解材料，如生物降解聚氨酯材料，或使聚乳酸類材料改性以滿足不同應用的需要，尤其可以使熔融聚合法直接合成的低相對分子質量聚乳酸類預聚體進一步提高相對分子質量。但是，目前除二異氰酸酯類擴鏈劑研究較多外，二噁唑啉類擴鏈劑在聚乳酸類生物降解材料合成中的應用還剛剛開始。此外，選擇價廉而無毒的擴鏈劑/單體和催化劑等進行擴鏈法研究，對廣泛應用于醫學領域的聚乳酸類材料的合成也很必要，符合當今“綠色化學”的潮流[38]。

（三）開環聚合法

雖然乳酸的直接縮聚法是制備聚乳酸最廉價的方式，但在商業上通常利用丙交酯的開環聚合來制備聚乳酸。早在1932年，人們就開始研究丙交酯的開環聚合過程，但在1954年杜邦公司發明丙交酯的提純技術以前，人們所制備的都還只是低相對分子質量的聚合物產品。在過去的數十年，眾多科研工作者探索了丙交酯的開環聚合方法并且申請了大量的專利。開環聚合制備聚乳酸通常包括三個階段：縮聚、丙交酯的生產以及開環聚合。這三個化學反應過程很久以前就被人們所理解。Carothers等[9]第一次觀察到端羥基酸的環狀二聚體的形成過程，而乳酸自縮合能力的發現則要更早[46]。

目前，合成手性或非手性的高相對分子質量聚乳酸以及聚乳酸的共聚物基本上都采用高純度的丙交酯在熔點以上開環聚合。其具體過程為乳酸脫水先制得中間體丙交酯（Lactide），即3，6-二甲基-1，4-二氧雜環己烷-2，5-二酮，丙交酯再在一定的催化體系開環聚合制得聚乳酸（PLA），該合成過程如圖1-8所示。

1.“中間體”丙交酯的制備

乳酸縮聚物的可逆丙交酯形成過程是由Carothers率先發現的，他還進一步發現通過控制溫度和壓力可以推動平衡向丙交酯產物的方向進行，這一發現后來被用于生產丙交酯。但是其他化合物（乳酸、水、較高的低聚物等）的存在使得必須先對丙交酯粗產物進行提純才可將其用于開環聚合。

丙交酯的制備，實驗室長期以來采用的是減壓法，先將含量為85%～90%的乳酸在150℃下脫水6h，生成乳酸低聚物（Oligomer），除去約90%的自由水和生成水。然后加入催化劑，低聚物分解生成丙交酯，在220℃以上真空將其抽出。丙交酯蒸出過程中溫度較高，反應后期存在氧化和變色嚴重的現象。由于丙交酯的收率低，目前還沒有完全實現工業的規模化生產，造成高相對分子質量聚乳酸成本高，故暫不能比較經濟地用于生物可降解材料[31]。

國內外對丙交酯制備工藝的改進，主要有常壓氣流法和減壓氣流法。常壓氣流法具有技術難度低、反應易控制的優勢。它利用對反應物為惰性的氣體流，如CO2和N2等，來降低丙交酯在蒸氣中的分壓，使解聚反應向右進行，并將丙交酯從反應區帶走。減壓氣流法，即在減壓的同時向反應容器通入流動的汽化溶劑如甲苯和N2等，將生成的丙交酯蒸氣帶走，減少其在高溫反應容器里的停滯時間，避免被氧化的可能[31]。

2.丙交酯開環聚合

L-丙交酯的開環聚合是制備高相對分子質量聚乳酸的最佳方法，因為它具有化學精確控制的可能性，這讓人們可以通過更加可控的方式改變最終聚合物的性質。開環聚合的這一特征使其適合于大規模生產。丙交酯的聚合方法包括熔融聚合、本體聚合、溶液聚合以及懸浮聚合，這些方法都各有其優缺點，但熔融聚合是最簡單、重復性最好的方法。

現階段，高相對分子質量的聚乳酸（PLA）主要通過高純丙交酯在一定催化體系的催化下開環聚合制得，這些體系大體分為三類：第一類是正離子催化體系，包括質子酸型（如對甲基苯磺酸、FSO3H）和鹵化物型（如Zn-Cl2、SnCl2）。第二類是負離子催化體系，具有代表性的是堿金屬的有機物，如環戊二烯鈉。使用正離子催化劑，反應溫度高，只能進行本體聚合，由于反應涉及烷氧鍵的斷裂，鏈增長在手性碳原子上，不能得到手性聚合物，并且不能用來引發制備共聚物，如PLGA。而使用負離子催化普遍存在副反應，也不利于制備高相對分子質量的聚乳酸。目前應用最廣泛的還是第三類，即配位催化體系。這類催化劑種類多，效率高，是高相對分子質量聚乳酸及其共聚物制備的主要催化體系[31]。

大量的催化劑被應用于丙交酯的開環聚合，其中研究最多的是錫和鋁的羧酸鹽、酚鹽，辛酸亞錫的研究最為普遍。Stridsberg等[47]綜述了關于錫催化和鋁催化開環聚合，并且介紹了相關的動力學研究。但是基于錫化合物的高效催化劑具有毒性，因此研究人員又開發了基于鈣、鐵、鎂、鋅的低毒高效催化劑用于丙交酯和內酯的聚合，但這些催化劑可能會造成聚乳酸的消旋，尤其是在高溫聚合條件下。

研究人員還開發了用于丙交酯的立構選擇性開環聚合的催化劑。利用包含大量配合基的手性鋁催化劑，可以從內消旋丙交酯（生成間同立構聚乳酸）或外消旋丙交酯（生成立構嵌段聚乳酸）制備半結晶的聚乳酸。退火后可獲得熔點為152℃的間同立構聚乳酸，而外消旋聚乳酸的熔點為191℃，后者具有高熔點的原因是合成的立構嵌段聚乳酸形成了立構復合物。文獻還報道了鋁催化劑的立構選擇性聚合[48]及其他金屬混合物催化劑的例子[49]與大部分研究都是在溶液中進行聚合的，所以催化劑在熔融聚合中的選擇性仍不明朗。最近關于開環聚合的非金屬催化劑也有報道[50]，如有機催化與酶催化兩種方法。

開環聚合制備的聚乳酸的后處理與其加工過程和可加工性密切相關。與通用塑料相比，聚乳酸由于具有較高的吸濕性，更容易水解，熔體穩定性有限，所以聚乳酸更需要后加工處理。聚乳酸的后處理可以分為兩類：一是在熔融狀態進行的后加工，二是后續的獨立加工過程。在熔融狀態進行的加工過程主要是為了提高熔體穩定性和可加工性。催化劑失活是應用于聚乳酸的一個重要技術，常用的失活劑包括含磷化合物、抗氧化劑、丙烯酸類衍生物以及有機過氧化物。催化劑失活通常與除去剩余的丙交酯（脫揮）同時進行：在低壓高溫條件下蒸餾除去低相對分子質量組分。增加惰性氣流，可以更好地除去未反應的丙交酯。丙交酯的回收可以與聚乳酸的制備過程相結合，這樣可以提高生產線的效率。除去聚乳酸中丙交酯組分的方法是在聚乳酸的熔點下進行殘留丙交酯的固相聚合，這樣可以在減少殘留丙交酯組分的同時增加聚合物的相對分子質量。

聚乳酸合成方法未來發展的方向應該是開發高效催化劑，能快速促進脫水，加快反應達到平衡，降低反應的活化能。另外，還可采用合適的單體（如光氣）使乳酸低聚物進行縮合，以提高其相對分子質量[31]。

二、聚乳酸的產業化

（一）國外聚乳酸產業化現狀

美國的Nature Works公司是聚乳酸行業的巨頭，擁有全球85%的PLA產量，目前年產量15萬噸。與傳統的聚合物（如PET和PS）相比，以玉米淀粉為原料制備的Ingeo聚合物具有良好的環境效益：更少的溫室氣體排放和更低的能源消耗。而且，Ingeo生物塑料同樣具有良好的性能。從食品包裝材料到電子器件的涂層材料，根據應用的不同，Ingeo聚合物提供了多個系列供用戶選擇。表1-1～表1-4列出了不同級別Ingeo聚合物的性能。表1-5列舉了乳酸的主要生產廠家及生產概況。

表1-1　擠出/注射成型/熱成型用Ingeo的性能[1]

表1-2　薄膜/片材用Ingeo的性能[1]

表1-3　纖維/非織造布用Ingeo的性能[1]

表1-4　注射拉伸吹塑成型用Ingeo的性能[1]

表1-5　乳酸廠家生產情況[1]

（二）國內聚乳酸產業化現狀

聚乳酸在中國的開發和產業化步伐也在加速。中科院長春應化所和浙江海正集團合作攻關，于2008年建成了年產5000噸PLA樹脂工業示范生產線，并實現批量生產，所得產品各項性能指標均全面達到或部分超過美國同類產品水平，裝置保持平穩運行，可以穩定生產[51]。2011年海正通過在原REVODE系列產品中添加石油基塑料的方法，成功開發出名為PLABIOS的新產品。PLABIOS在加工性能、機械性能和耐熱性能方面都有了較大的提升。根據產品中生物碳含量的不同，PLABIOS分為30、50、70三個牌號。

上海同杰良生物材料有限公司成立于2005年1月，是由上海市創業投資有限公司、同濟大學和同濟大學研發團隊等股東共同發起，專門從事聚乳酸及其制品的研發、生產和銷售的高科技公司。同杰良公司成功開發出具有我國自主知識產權的技術——直接縮聚法制備聚乳酸（也稱一步法），縮短了工藝流程、簡化了生產工藝，并于2006年在上海建成了中試生產線。之后同杰良公司在安徽馬鞍山成立全資子公司，于2013年建成了年產萬噸級聚乳酸生產線，開發出注塑級、片材級、薄膜級、纖維級等系列化聚乳酸樹脂切片。公司擁有自主知識產權，獲國內外專利授權30余項，公司生產的聚乳酸樹脂的生物降解性能獲歐盟等國際認證。