第一節　鹵代烴消除鹵化氫

在堿性條件下，鹵代烴可以發生消除反應生成烯烴。

廣譜驅腸蟲藥鹽酸左旋咪唑（Levamisole hydrochloride）等的中間體苯乙烯（3）的合成如下：

根據鹵代烴化合物的烴基結構、鹵素原子的類型以及反應條件等的不同，消除反應可能有不同的反應機理，主要可以分為E1、E2和E1cb機理等。

在上述反應中，消除反應發生在與鹵素原子相連的碳原子（α-碳原子）和與其相鄰的碳原子（β-碳原子）上，所以，這種消除反應又叫做β-消除反應或1，2-消除反應。

根據反應條件的不同，β-消除反應分為液相反應和氣相反應兩種。前者應用更廣泛。后者由于是在比較高的溫度下進行的，故又稱為熱消除反應。熱消除的機理多為分子內的環狀順式消除（周環反應）或自由基型反應，而液相消除的機理可分為雙分子消除、單分子消除和單分子共軛堿消除。β-消除不僅形成碳-碳雙鍵，根據反應底物的不同，還可以生成碳-碳三鍵，也可以生成碳-氧雙鍵、碳-硫雙鍵、碳-氮雙鍵等。

一、消除反應機理

1.雙分子消除反應（E2）

含鹵素化合物的消除反應，大都是在堿性條件下進行的。雙分子消除是一步協同的反應過程，用通式表示如下。

試劑堿首先進攻β-H，與之部分成鍵的同時，C-X鍵和C_β-H鍵部分斷裂，C-C鍵之間的π鍵部分形成，生成過渡態。堿進一步與β-H作用，奪取β-H生成共軛酸HB，同時鹵素原子帶著一對電子離去，C-C鍵之間形成雙鍵成烯。整個過程是一步協同進行的，鹵代烴和試劑堿都參與了形成過渡態，為雙分子消除，用E2表示。

該機理的第一個證據是在動力學上為二級反應，V=K［RX］［B^-］。由于反應中不生成碳正離子，故不發生碳正離子重排反應。

在E2反應的過渡態中，C_β-H鍵已部分斷裂，因此如果將氫原子換成氘，必然會有同位素效應。例如異丙基溴和氘代異丙基溴在乙醇鈉作用下，前者脫鹵化氫的速率是后者的7倍。

由于氫比氘質量小，C-H鍵比C-D鍵斷裂的速率快。研究表明，E2反應的K_H/K_D值一般在3～7范圍內。這與決定反應速率步驟該鍵斷裂的機理相符合，氫的同位素效應是E2反應的特征之一。

僅靠上述證據是不夠的，因為上述證據同樣適用于E1cb機理。最有力的證據是E2機理的立體化學特點。

E2機理是立體專一性的，即在E2消除反應中，立體化學上要求參與反應的五個原子（B、H、C、C、X）處在同一平面上，滿足這一共平面要求的兩種構象為反式交叉式和順式重疊式：

由于反式交叉式構象是能量較低的穩定構象，且此時進攻試劑B^-進攻氫時距離去基團L最遠，靜電斥力最小，所以一般情況下E2反應大都為反式消除，因而E2反應常常稱為反式消除反應。在極少數情況下，由于幾何原因，分子達不到反式交叉式構象時，才可以發生順式消除。

用鋸架式結構表示更直觀。

反式共平面為交叉式構象，而順式共平面為重疊式構象，因而前者的過渡態在能量上來講更有利，屬于更穩定的構象。

一般是伯鹵代烷容易發生E2反應生成烯。例如新己烯（4）的合成。新己烯是重要的化工原料，廣泛用于香料、農用化學品等領域，其一條合成路線如下。

新己烯（Neohexene），C₆H₁₂，84.16。無色液體。bp 41℃。

制法　劉升，王維偉，杜曉華.精細與專用化學品，2014，22（1）：14.

氯代新己烷（3）：于高壓反應釜中，加入叔丁基氯（2）185 g（2 mol），石油醚62 g，0.05摩爾量的硅鋁復合催化劑，攪拌下通入乙烯，保持反應溫度40℃，乙烯壓力0.5 MPa，反應1.5 h后，關閉乙烯閥門，直至乙烯壓力不再下降。將生成的黃色透明液水洗、5%的氫氧化鈉溶液洗滌，再水洗至中性。常壓精餾，收集118～122℃的餾分，得化合物（3）211 g，收率88%。

新己烯（1）：于安有攪拌器、溫度計、精餾柱的反應瓶中，加入2-甲基吡咯烷酮115 mL，于80℃加入氫氧化鈉［化合物（3）的1.25 mol］，而后慢慢滴加化合物（3），加熱升至140～180℃，收集60℃之前的餾分，收率82%，純度99%。

由E2反應的消除方式所決定，這類反應是立體有擇性反應。赤型和蘇型1-溴-1，2-二苯基丙烷在氫氧化鈉乙醇溶液中消除，分別得到順式烯和反式烯。

α-溴代肉桂醛本身為普遍使用的廣譜殺菌、防腐、防蛀、防臭劑，具有持效期長、揮發性小、毒性小等特點，廣泛應用日用品、食品工業、紡織以及裝飾材料等方面。

α-溴代肉桂醛（α-Bromocinnamaldehyde），C₉H₇BrO，211.06。白色針狀結晶。mp 66～68℃。

制法

方法1　樊能廷.有機合成事典.北京：北京理工大學出版社，1992：15.

于安有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應瓶中，加入冰醋酸167 mL，肉桂醛（2）44 g（0.33 mol），冰水浴冷卻，劇烈攪拌下滴加液溴53.5 g（0.33 mol）。加完后加入無水碳酸鉀23 g（0.17 mol），攪拌。放氣停止后加熱回流30 min。冷卻，攪拌下倒入450 mL冷水中，析出紅色粗品。抽濾，水洗，盡量抽干。溶于220 mL 95%的乙醇中，加入50 mL水，加熱至澄清，先室溫放置析晶，而后冰箱中放置。抽濾，用80%的冷乙醇洗滌，干燥，得化合物（1）52～60 g，收率75%～85%。

方法2　林笑，王凱，黃婷，巨修煉.武漢工程大學學報，2011，33（12）：33.

于反應瓶中加入乙酸乙酯50 mL，肉桂醛（2）13.2 g（0.1 mol），攪拌溶解，冷至0℃。滴加溴16 g（0.1 mol），約1 h加完，繼續攪拌反應15 min。加入無水醋酸鈉12.3 g（0.15 mol），于50℃攪拌反應30 min，再與80℃反應3 h。冷至室溫，過濾，水洗。有機層減壓濃縮，剩余物加入50 mL石油醚，攪拌冷卻，析出顆粒狀固體。過濾，石油醚洗滌，干燥，得黃色固體（1）18.2 g，收率86.2%，mp 70～72℃。

在開鏈化合物中，分子可以通過單鍵的旋轉采取H和X處于反式共平面的構象，然而，在環狀化合物中，情況并非總是如此。

環己烷衍生物進行β-消除時，必須是1，2-a，a（豎鍵）構象才能符合E2消除的反式共平面的立體化學要求。氯烷（1）和新基氯（2）是兩個典型的例子。

在化合物（1）中，氯原子處于直立鍵上的構象才符合反式共平面的要求，因而更容易發生β-消除反應，盡管其能量較氯原子處于平伏的構象要高，但可以通過環的翻轉生成這種不穩定的構象，得到的產物也不符合Zaitsev規則。

化合物（2）的穩定構象中，氯原子處于直立鍵上，有左右兩個β-H可以發生β-消除反應，因而可以生成兩種消除產物，其中主要產物符合Zaitsev規則。

一些順式消除的例子已有不少報道。

橋環結構具有一定的剛性骨架，兩個消除的基團不可能形成反式共平面的關系，這時順式消除反而更有利。例如，反-2，3-二氯降冰片烷在戊醇鈉-戊醇中進行順式消除，比順-2，3-二氯降冰片烷的消除快66倍。

如下氘代的降冰片溴化物發生消除反應，得到94%的不含氘的產物，說明反應中也是發生了順式消除反應。

在這種情況下。由于分子的剛性結構，外型的X基團和內型的β-H不能達到反式共平面的180°的二面角，這里的二面角接近120°。此時更容易發生二面角接近于0°的順式消去。

上述各種例子說明，反式消去反應要求二面角為180°，當這樣的二面角無法達到時，反式消去反應的速率會降低，甚至完全被順式消去所代替。

在4～13元環化合物中，六元環化合物是僅有的可以達到無張力的反式共平面構象的化合物，因此，在六元環化合物中很少有順式消去反應。

另外，當遇到較差的離去基團時，如氟化物、三甲胺等，則順式消除可能占優勢。不同的反應機理也會有不同的立體化學要求。

2.單分子消除機理（E1）

E1機理與E2機理不同，反應分步進行。首先是離去基團解離，生成碳正離子，該步反應中共價鍵異裂，活化能較高，為決定反應速率的步驟。而后碳正離子很快在β-碳原子上失去質子生成烯烴。

決定反應速率的步驟只與反應的第一步反應底物的解離有關，稱為單分子消除反應，用E1表示。

實際上，E1反應的第一步與S_N1反應的第一步完全相同，不同的是第二步。在第二步反應中，E1是碳正離子的β-碳上的氫失去（質子）生成烯，而S_N1是碳正離子直接與帶負電性的溶劑或負離子結合生成取代產物。在純碎的E1反應中，產物應當是完全沒有立體專一性的，因為碳正離子在失去質子前，可以自由地生成最穩定的構象。

E1機理的主要證據如下。

V=K［RX］，反應動力學是一級的，反應速率與堿性試劑無關，只涉及鹵代烴一個分子。

若反應中使用兩種不同的反應物，而這兩種反應物可以生成相同的碳正離子，由于反應物不同，生成碳正離子的速率也不同。例如t-BuCl和t-BuSM。

在上述反應中生成了相同的碳正離子，而且生成速率不同，若反應溶劑相同、反應溫度也相同，則兩種反應物生成的碳正離子的反應性也應當相同，因為離去基團的性質不會影響第二步的反應。這就意味著生成的產物應當相同，即消去和取代反應的產物比例應當相同。上述反應在63.5℃、80%的乙醇中進行，盡管它們的反應速率不同，但反應產物的比例非常相近，誤差在1%以內。若反應按照雙分子機理進行，不可能得到這樣的結果。

E1反應生成碳正離子，在有些反應中，碳正離子會發生重排，這種現象已被發現。

由于E1與S_N1反應的第一步相同，都是生成碳正離子，因而具有某些類似的特征，是一對競爭性反應，常伴有碳正離子重排。該反應的特點如下。

（1）碳正離子也可受到溶劑分子的親核進攻而發生S_N1反應，消除產物和取代產物的比例取決于溶劑的極性和反應溫度。一般而言，低極性溶劑和較高反應溫度有利于E1。

（2）反應速率取決于碳正離子的生成速率，離去基團相同時，取決于碳正離子的穩定性。由于碳正離子穩定性次序為：R₃C⁺＞R₂CH⁺＞RC，因此，不同鹵代物的消除活性次序為：R₃C-X ＞R₂CH-X ＞RCH₂-X。當烴基相同時，相同條件下反應速率取決于離去基團的性質，其活性次序為：RI ＞RBr ＞RCl。但消除與取代物的比例與離去基團的性質無關。例如前面的例子，叔丁基氯和叔丁基二甲锍鹽，離去基團不同，但在相同條件下，雖然反應速率不同，但消除和取代產物的比例相差很小。

（3）碳正離子中與中心碳原子相連的基團可以通過σ-鍵自由旋轉，所以E1消除缺乏立體選擇性。

（4）碳正離子可以重排生成更穩定的碳正離子，從而使消除反應變得復雜化，因此在制備烯烴時應特別注意，有時甚至不適于烯烴的制備。

叔鹵代烷和芐基鹵代化合物容易按照E1機理進行消除反應。

3.單分子共軛堿消除機理（E1cb）

在E1反應中，離去基團首先離去生成碳正離子，而后是β-H作為質子離去生成烯；在E2反應中，是兩個基團同時離去生成烯。第三種情況是β-H在堿作用下首先離去生成碳負離子，而后再使離去基團離去而生成烯，這是一種兩步反應，稱為E1cb機理。

E1cb機理是通過底物共軛堿的單分子消除過程。首先底物發生C_β-H鍵的異裂，生成碳負離子（底物的共軛鍵），而后離去基團再離去生成烯烴。

V=K［B^-］［RL］，反應動力學是二級的。碳負離子是被消除物的共軛堿。但僅從生成烯烴的反應看，又是單分子反應，故稱為單分子共軛堿消除機理，簡稱E1cb機理。

中間體是碳負離子，E1cb反應不如E1和E2反應普遍。只有當底物分子中的離去基團離去困難，難以形成碳正離子，而β-碳上有強吸電子基團如—NO₂、—CN、—CHO等，β-H的酸性較強，且試劑的堿性足以奪取β-H時，才能按E1cb機理進行反應。例如1，1-二氯-2，2-二氟乙烯的合成，其為藥物合成中間體。

1，1-二氯-2，2-二氟乙烯 （1，1-Dichloro-2，2-difuloroethylene），C₂Cl₂F₂，132.92。

制法　徐衛國，陳先進.CN 1566048.2005-01-19.

于反應瓶中加入25%的氫氧化鈉水溶液240 g，四丁基溴化銨1.0 g，攪拌下于20～25℃滴加2，2-二氟-1，1，2三氯乙烷（2）169.5 g（1.0 mol），約2 h加完，加完后繼續保溫反應2 h。經處理得產物（1）125 g，含量99.0%，收率94%。

也可以采用如下方法來合成。

又如：

必需指出的是，E1、E2和E1cb機理僅僅是離子型消除反應的三種極限機理，它們之間決非孤立的。可以認為E1和E1cb是E2的兩種極端情況，隨著反應條件的改變，反應機理可能相互轉化，并且在三種極限機理中間可能有其他中間形式的機理。在E2機理中，C-L鍵和C_β-H鍵的斷裂協同進行，只是一種理想狀態。在實際反應中，在過渡態時，C-L鍵的斷裂程度可以比C_β-H鍵的斷裂程度大，則該E2反應就帶有E1的特征，發展到極端就是E1反應，此時主要生成Saytzeff烯烴。相反，C_β-H鍵在過渡態時的斷裂程度較C-L鍵大，則此時的E2就具有部分E1cb的特征，發展到極端就是E1cb反應，此時生成Hofmann烯烴。

二、消除反應的取向——雙鍵的定位規則

在發生消除反應時，如果有可能生成兩種或兩種以上的烯烴異構體，則消除的取向決定產物的比例。消除的取向有一定規律，即雙鍵定位規則，據此可以預言主要產物。

1.Saytzeff規則

1875年，俄國化學家Saytzeff在總結鹵代烴、醇等大量消除反應試驗事實后指出，在β-消除反應中，主要產物是雙鍵上烴基較多的穩定烯烴，稱為Saytzeff規則。烯烴的穩定性如下。

例如：

而在如下反應中則生成了更穩定的共軛雙烯。

又如1，3，5-環辛三烯的合成（Masaji O，Takeshi K，Hiroyuki K.Org Synth，1998，Coll Vol 9：191）。

1，3，5-環辛三烯（1，3，5-Cyclooctatriene），C₈H₁₀，106.16。無色液體。bp 63～65℃/6.38 kPa。

制法　Masaji O，Takeshi K，Hiroyuki K.Org Synth，1998，Coll Vol 9：191.

3-溴-1，5-環辛二烯（3）和6-溴-1，4-環辛二烯（4）：于安有攪拌器、回流冷凝器的2 L反應瓶中，加入1，5-環辛二烯（2）216.4 g（2.0 mol），N-溴代丁二酰亞胺（NBS）44.5 g（0.25 mol），過氧化苯甲酰0.5 g，四氯化碳700 mL，攪拌下加熱至回流。反應引發后，可以看到劇烈的回流。每隔30 min加入一次NBS 44.5 g（0.25 mol），共加入NBS 178 g（1.0 mol）。加完后繼續攪拌回流1.5 h。冷至室溫，過濾，濾餅用四氯化碳150 mL洗滌。合并濾液和洗滌液，水洗，無水氯化鈣干燥。減壓旋轉濃縮，剩余物減壓精餾，收集66～69℃/0.665 kPa的餾分，得溴代環辛二烯（3）和（4）的混合物113～121 g，收率60%～65%。

1，3，5-環辛三烯（1）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗、通氣導管的反應瓶中，如碳酸鋰25.9 g（0.35 mol），氯化鋰2 g（0.047 mol），DMF 400 mL，攪拌下加入至90℃，分批加入上述溴代環辛二烯（3）和（4）的混合物113.5 g（0.607 mol），約50 min加完。在此過程中可以看到有二氧化碳氣體放出。加完后于90～95℃攪拌1 h。冷至室溫，倒入1000 mL冰水中，戊烷提取2次，每次200 mL。合并有機層，水洗2次，無水硫酸鈉干燥。旋轉濃縮后減壓分餾，收集63～65℃/6.384 kPa的餾分，得1，3，5-環辛三烯（1）54～58 g，收率84%～90%。

2.Hofmann規則

在E1cb反應機理中，首先失去β-H，生成碳負離子，然后離去基團離去生成烯。決定反應取向的是第一步。失去哪種β-H后生成的碳負離子最穩定，則哪種取向就占優勢。由于碳負離子的穩定性次序是1°＞2°＞3°，所以在E1cb反應中伯氫比仲氫和叔氫更容易被強堿奪取形成碳負離子，此時得到的主要產物是取代基較少的Hofmann烯烴。

離去基團為強吸電子基團，或離去基團帶有正電荷（如R₃N⁺，R₂S⁺）時，主要生成Hofmann烯烴。

β'-碳原子失去質子生成1°碳負離子，比β-碳原子失去質子生成的2°碳負離子穩定，容易發生E1cb反應生成Hofmann烯烴。

3.Bredt規則

在橋式二環化合物中，不能在小環體系的橋頭碳上形成雙鍵，這是Bredt規則的基礎，但可生成Hofmann烯烴。例如：

此規則僅適用于含橋頭碳原子的小雙環化合物，大脂環化合物例外，例如環辛烯類的雙環化合物都是穩定的化合物，可看作是反式環辛烯的衍生物。

如下化合物是含有反式環庚烯的橋環化合物，目前尚未被分離出來。人們曾試圖來合成，但分離之前已發生二聚。

但如下含亞胺雙鍵的化合物已在低溫下得到。

4.其他消除規律

（1）無論哪一種機理，若分子中已有雙鍵（CC、CO）或芳環，且可能與新的雙鍵共軛，消除反應常以形成共軛體系的產物為主，甚至立體化學不利的情況下也是如此。例如：

（2）對于環狀化合物的消除反應，應注意消除反應的機理，鹵化物的E2反應為1，2-直立鍵構象的消除，不一定遵循Saytzeff規則。

（3）鄰二鹵代物的成炔反應取向　鄰二鹵代物或偕二鹵代物在氫氧化鉀乙醇溶液中加熱，生成三鍵上取代基較多的炔烴。例如：

同樣，孤立二炔在堿存在下也可以異構化為共軛的二炔。例如：

但用強堿氨基鈉時，則生成端基炔。

使用強堿時，分子中的炔鍵甚至可以異構化為端基炔鍵。例如9-癸炔-1-醇的合成（林原斌，劉展鵬，陳紅飚.有機中間體的制備與合成.北京：科學出版社，2006：109）。

三、β-消除反應的主要影響因素

鹵代烴既可以與親核試劑發生親核取代反應，又可以在堿的存在下發生消除反應。而且親核試劑和堿都是富電子親核試劑，親核試劑具有堿性，而堿又具親核性。實際上親核試劑和堿經常是同一試劑。因此，鹵代烴幾乎所有的消除反應和親核取代之間都存在著競爭。這樣就存在一個如何在合成中控制反應的問題，使反應主要發生消除或取代。因此，在討論消除反應的活性和影響因素時，主要討論如何避免或減少取代等副反應的發生。控制反應的主要因素是鹵代烴的結構，其次是反應試劑、反應條件等，使反應按照E1、E2或E1cb機理進行。

1.反應物的結構

在反應物結構中，離去基團以及α，β-取代基的電子效應和立體效應，對反應有明顯的影響。與α，β-碳原子直接相連的原子或基團，至少有四種作用：

a.可以使新生成的雙鍵穩定或不穩定；

b.可以使反應中生成的碳負離子穩定或不穩定，影響質子的酸性（只有β-取代基有影響）；

c.可以使新生成的碳正離子穩定或不穩定（只有α-取代基有影響）；

d.可能有立體效應影響。

上述四種作用，a和d適用于E1、E2和E1cb三種機理，立體效應對E2反應影響最大；b不適用于E1機理，c不適用于E1cb機理。

凡是消除后生成的雙鍵能與取代基（例如芳環、CC等）形成共軛體系時，無論哪一種機理，都能使反應速率增大（除非CC的形成可能不是決定反應速率的情況），有利于消除反應。例如：

又如1，3，5-環辛三烯的合成（Masaji O，Takeshi K，Hiroyuki K.Org Synth，1998，Coll Vol 9：191）。

β位上有吸電子基團，如Cl、B_r、CN、NO₂、SR、C₆H₅等，由于這些吸電子基增加了β-H的酸性，則有利于E2消除反應。

α-碳的空間位阻大，親核試劑不容易靠近α-碳原子，有利于消除反應而不利于取代反應。在伯、仲、叔鹵代烴發生消除反應時，由易到難的次序為：叔＞仲＞伯鹵代烴。例如：

α-烷基和α-芳基可以穩定生成的碳正離子，從而有利于E1反應機理。

β-位上連有芳基，具有穩定生成的碳負離子的作用，有利于按照E1cb機理進行反應。

α-碳上取代基數目增多，有利于消除反應，叔烷基鹵化物很少發生S_N2取代反應。表1-1是α-支鏈和β-支鏈溴代烷與EtO^-反應，對發生E2消除的速率和烯烴收率的影響。

隨著α-碳支鏈的增多，通常有更多的氫被堿進攻，另一方面，則是發生S_N2反應的空間位阻增大，因此E2的反應速率增大，烯烴的收率提高。

β-支鏈的增加也使得E2反應的速率增大，烯烴收率提高，則可能是由于空間因素造成的，空間位阻的增大使得S_N2反應被減慢了很多，相對而言使得消除反應加快了。

帶有正電荷的離去基，消除傾向比取代反應大。

1，2-二鹵化物可以發生消除反應生成共軛二烯。例如1，3-環己二烯的合成。1，3-環己二烯是重要的有機合成中間體，特別是在Diels-Alder反應中作為雙烯體來使用。

1，3-環己二烯（Cyclohexa-1，3-diene，1，3-Cyclohexadiene），C₆H₈，80.13。無色透明液體，bp 80～82℃。 0.840，n²⁰ _D 1.475。易溶于乙醚，溶于乙醇，不溶于水。

制法

方法1　Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：333.

于安有攪拌器、蒸餾裝置的250 mL反應瓶中，加入3-溴環己烯（2）32.2 g（0.2 mol），重新蒸餾過的干燥的喹啉77 g，于接受瓶處連一氯化鈣干燥管以防止水氣的侵入。攪拌下油浴加熱至160～170℃，不斷蒸出生成的1，3-環己二烯，收集80～82℃的餾分，得1，3-環己二烯（1）約11 g，收率68%。

方法2　林原斌，劉展鵬，陳紅飚.有機中間體的制備與合成.北京：科學出版社，2006：94.

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中，加入500 mL三縮乙二醇二甲醚，300 mL異丙醇，分批加入氫化鈉53.5 g（2.23 mol），攪拌均勻后，改為蒸餾裝置，升溫至100～110℃，將異丙醇蒸出。通入氮氣，水泵減壓蒸餾將異丙醇盡量蒸出。安上滴液漏斗，滴加1，2-二溴環己烷（2）242 g（1.0 mol），控制滴加速度，使反應溫度維持在100～110℃，同時水泵蒸出生成的產物（接受瓶用冰鹽浴冷卻），約30 min反應完。餾出液水洗4次，每次200 mL。無水硫酸鎂干燥，得粗品56 g，收率70%。將粗品于氮氣保護下常壓分餾，收集78～80℃的餾分，得純品（1）28～32 g，收率35%～40%。

在如下反-丁烯二酸的合成中，β-碳上連有吸電子的酰基溴基，脫溴化氫很容易，甚至在酸性條件下即可脫去溴化氫而生成烯鍵。反-丁烯二酸又名延胡索酸、富馬酸或紫堇酸、地衣酸等，是重要的有機合成中間體，也是藥物合成中間體。在醫藥工業中用于解毒藥二巰基丁二酸的生產。將反-丁烯二酸用碳酸鈉中和，即得到反-丁烯鈉，進而用硫酸亞鐵置換得到反-丁烯二酸鐵，是用于治療小紅血球型貧血的藥物富血鐵，該品作為一種食品添加劑——酸味劑，用于清涼飲料、水果糖、果凍、冰淇淋等，大多與酸味劑檸檬酸并用，反-丁烯二酸與氫氧化鈉反應制成的單鈉鹽，也用作酸味調味品。富馬酸二甲酯是重要的防腐劑。

反-丁烯二酸［Fumaric acid，（E）-2-Butenedioic acid，trans-Ethylene-1，2-dicarboxylic acid］，C₄H₄O₄，118.07。無色結晶。加熱至200℃以上升華。于密閉的毛細管中加熱，于286～287℃熔化。難溶于水，易溶于乙醇，難溶于乙醚。

制法　韓廣甸，趙樹緯，李述文.有機制備化學手冊：中卷.北京：化學工業出版社，1978：227.

于安有攪拌器、回流冷凝器（連接溴化氫吸收裝置）、滴液漏斗、溫度計的反應瓶中，加入預先干燥的丁二酸（2）118 g（1.0 mol），新蒸餾的三溴化磷212 g，攪拌下滴加干燥的溴307 g（98.5 mL），約2 h加完。滴加過程中體系變黏稠以至于難以攪拌。停止攪拌，加完所有的溴。放置過夜。水浴加熱，攪拌4 h，使溴的顏色消失（加熱時不要使溴的蒸氣逸出）。將反應物慢慢倒入300 mL沸水中，充分攪拌，析出結晶。再加入500 mL水，加熱至沸，使固體物溶解，過濾。冷卻析晶。抽濾析出的晶體，水洗、干燥，得反-丁烯二酸25～30 g。母液減壓濃縮至1/2體積時，冷卻后又析出部分產品。共得反-丁烯二酸（1）58 g，收率50%。

三溴化磷可以用如下方法制備：于安有攪拌器、回流冷凝器（連接溴化氫吸收裝置）、滴液漏斗、溫度計的反應瓶中，加入紅磷41 g，二硫化碳250 mL，于1.5 h內滴加由干燥的溴326 g（105 mL）與200 mL二硫化碳配成的溶液，待紅磷完全反應完后，水浴蒸出二硫化碳，而后蒸餾，收集170～173℃的餾分，得三溴化磷250 g。三溴化磷的沸點為172.9℃。應將其保存于密閉的容器中。

工業上反-丁烯二酸是由順-丁烯二酸酐水解后異構化來制備的。

2.堿性試劑和溶劑

除了醇的消除可用酸催化之外，大多數用于制備烯類化合物的消除反應是在堿性條件下進行的。為了減少取代副反應的發生，應使反應盡可能的向E1→E2→E1cb機理轉移，以利于消除反應。

E1機理往往不需要額外加堿，溶劑就可以起到堿的作用。E1反應中，碳正離子的生成與堿無關，一旦生成碳正離子，容易發生取代反應。

E2和E1cb消除，反應速率與堿的濃度和強度有關。堿的濃度大，堿性強有利于消除。常用的堿有氫氧化鈉（鉀）、醇鈉、氨基鈉、碳酸鈉（鉀）、有機叔胺等。一般在氫氧化鈉（鉀）的醇溶液中進行。增強堿的強度和濃度，有利于反應機理按照如下方向移動：E1→E2→E1cb。如下反應使用強堿叔丁醇鉀，則主要發生E1cb反應（Allen C F，Kalm M J.Org Synth，1963，Coll Vol 4：616），生成2-亞甲基十二烷酸。

2-亞甲基十二烷酸（2-Methylenedodecanoic acid），C₁₃H₂₄O₂，212.33。無色固體。mp 33.3～34.2℃，bp 149～151℃/226 Pa。

制法　Allen C F，Kalm M J.Org Synth，1963，Coll Vol 4：616.

于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入2-甲基十二烷酸（2）30 g（0.14 mol），三溴化磷13.mL（0.144 mol），攪拌下慢慢滴加干燥的溴24.6 mL（0.284 mol），加完后慢慢升溫，于85～90℃反應1.5 h，再加入3.6 mL溴，于85～90℃繼續反應18 h。冷至室溫，倒入350 g冰水中，轉入分液漏斗中，用150 mL苯提取。分出有機層，水層用苯提取兩次。合并有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮（浴溫低于70℃），得粗品α-溴代酰溴（3）。

于另一安有攪拌器、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入干燥的叔丁醇300 mL，分批加入金屬鉀13.7 g（0.35 mol），溶解后慢慢滴加上述化合物（3），加完后攪拌回流反應1 h。冷后加入水900 mL，用石油醚提取（于30～60℃提取）兩次，每次用100 mL。合并石油醚層，水洗兩次，無水碳酸鈉干燥。減壓蒸餾，收集129～130℃/400 Pa的餾分，得2-亞甲基十二烷酸叔丁酯18.5～21 g。將其加入95%的乙醇80 mL、85%的氫氧化鉀7.4 g（0.102 mol）中，回流反應6 h。冷后加水240 mL，用石油醚提取兩次（石油醚層棄去），水層用稀硫酸酸化至pH2，石油醚提取兩次，每次用150 mL。合并石油醚，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后減壓蒸餾，收集149～151℃/226 Pa的餾分，得2-亞甲基十二烷酸（1）10.5～12 g，收率35%～41%。

試劑的堿性不僅與自身的性質有關，也與溶劑的性質有關。在質子溶劑中，堿性試劑與溶劑呈酸堿平衡（B^-+SH→BH+S^-），同時又發生溶劑化作用，不利于消除反應。相反，減小溶劑的極性有利于消除反應。同時，在非質子極性溶劑中，堿的堿性強弱也會發生變化。例如：叔丁醇鉀在DMSO中的堿性比在甲醇中強的多，甲醇鈉在下列溶劑中其堿性也依次增強。CH₃OH ＜ DMF～CH₃CN?CH₃COCH₃? ，從而更有利于消除反應。所以，消除反應常在非質子極性溶劑或解離傾向小的質子溶劑中進行。

選擇堿性溶劑時，還應考慮到堿性溶劑的立體效應。堿的強弱和濃度主要影響消除產物和取代產物的比例以及消除反應的速率，而堿性試劑的立體效應則影響到雙鍵的定位。例如化合物（5）的消除反應：

體積小的堿，Saytzeff烯烴［1］占優勢，而體積大的堿，Hofmann烯烴［2］占優勢。

在脫鹵化氫的消除反應中，使用有機堿可抑制取代反應。如DBN（1，5-diazabicyclo［4，3，0］non-5-ene）和DBU（1，5-diazabicyclo［5，4，0］undec-7-ene），具有較強的堿性，脫HX時不僅具有優良的選擇性，而且可在較溫和的反應條件下進行反應，實現用普通脫HX試劑難以進行的反應。

用DBU使對甲苯磺酸酯發生消除反應，可立體選擇性的生成順烯。例如：

若同叔丁醇鉀共熱，則生成順、反混合烯烴。

活性較大的鹵代烴，例如芐基位、烯丙基位、羥基α-位有鹵原子的鹵代烴，可選用較弱的堿和較溫和的反應條件進行消除，有時采用有機堿，如叔胺、吡啶、喹啉等，可避免或減少取代副產物。

例如廣譜驅腸蟲藥鹽酸左旋咪唑（Levamisole hydrochloride）等的中間體苯乙烯的合成如下（韓廣甸，趙樹緯，李述文.有機制備化學手冊：中卷.北京：化學工業出版社，1978：228）。

又如心腦血管疾病治療藥物鹽酸噻氯吡啶（Ticlopidine hydrochloride）等的中間體2-乙烯基噻吩的合成。

2-乙烯基噻吩（2-Vinylthiophene），C₆H₆S，110.18。無色液體。bp 65～67℃/6.65 kPa。

制法　林原斌，劉展鵬，陳紅飆.有機中間體的制備與合成.北京：科學出版社，2006：65.

于安有攪拌器、溫度計、通氣導管的反應瓶中，加入噻吩（2）336 g（318 mL，4 mol），三聚乙醛176 g（177 mL，1.33 mol），冷至0℃，加入濃鹽酸300 mL，攪拌下保持內溫10～13℃通入氯化氫氣體，約25 min使之飽和。將反應物倒入300 g碎冰中，充分攪拌，分出有機層，冰水洗滌3次，每次200 mL。將有機層加入蒸餾瓶中，冷卻下加入吡啶316 g（322 mL，4 mol）和2 g α-亞硝基-β-萘酚。將上述分出有機層后的水層，用乙醚提取2次，每次200 mL。合并乙醚層，冰水洗滌后，氮氣保護下回收乙醚。剩余物合并至上述有機物中。放置1.5 h后，氮氣保護下減壓蒸餾，接受瓶中放入1 g α-亞硝基-β-萘酚，收集125℃/6.65 kPa以前的餾分，將蒸餾液倒入400 g碎冰與400 g濃鹽酸組成的體系中，分出有機層，水層用乙醚提取2次，每次100 mL。合并有機層，依次用1%的鹽酸100 mL、水100 mL、2%的氨水100 mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后，氮氣保護下減壓精餾，收集36℃/19.95 kPa的餾分為噻吩（27.9～46.5 g），65～67℃/6.65 kPa的餾分為2-乙烯基噻吩（1），重191.3～224 g，收率50%～55%。

維生素類藥阿法骨化醇（Alfacalcidol）中間體6，6-亞乙二氧基-膽甾-1-烯-3-酮的合成中，脫溴化氫一步使用了2，4，6-三甲基吡啶（TMP）有機堿。TMP為無色或帶微黃色液體。有芳香氣味，溶于乙醇、甲醇、氯仿、苯、甲苯和稀酸。除了用于有機合成、藥物合成外，也常用作去氫鹵酸劑。

6，6-亞乙二氧基-膽甾-1-烯-3-酮［6，6-（Ethylenedioxy）-cholest-1-en-3-one］，C₂₉H₄₆O₃，442.68。白色固體。

制法　陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999，4.

2α-溴-6，6-亞乙二氧基-膽甾烷-3-酮（3）：于反應瓶中，加入化合物（2）10 g（22.6 mmol）、乙酰胺2.67 g、四氫呋喃190 mL，加熱至 50℃，加乙酸3滴和氫溴酸1滴，緩慢滴加溴素3.61 g（22.6 mmol）和四氯化碳7 mL的溶液（保持溶液無溴素顏色），滴畢，冰浴冷卻，析出固體，過濾，用乙酸乙酯50 mL洗滌，合并濾液和洗液，用氧化鋁150 g柱（洗脫液∶乙酸乙酯）純化，得淺黃色固體（3）。

6，6-亞乙二氧基-膽甾-1-烯-3-酮（1）：于反應瓶中，加入上步所得化合物（3）、2，4，6-三甲基吡啶40 mL，在氮氣保護下，加熱攪拌回流1.5 h。反應畢，冷卻至室溫，加入乙醚，攪拌，混合物水洗。有機層減壓濃縮至干，剩余物溶于適量甲醇中，此溶液經直徑3 cm的交聯葡聚糖LH-20柱（100 g）純化，收集洗脫液，每10 mL一份，用TLC分析［展開劑∶環己烷-乙酸乙酯（3∶1）］，合并25～33組分，減壓濃縮至干，得固體。向此固體中加入2，4，6-三甲基吡啶40 mL，在氮氣保護下，加熱攪拌回流0.5 h。冷卻，加入乙醚2.0 mL，混合物水洗，有機層減壓濃縮。向黑色膠狀剩余物中加入適量甲醇（可加入少量乙醚增加其溶解性），加熱溶解后，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得白色固體2.4 g。濾液繼續冷卻，又析出固體，過濾，干燥，得白色固體1.6 g，合并白色固體［化合物（3）和化合物（3）的混合物］，共4.0 g。將濾液減壓濃縮至干，剩余物溶于三氯甲烷-正己烷（1∶1）10 mL，此溶液經直徑4 cm的交聯葡聚糖LH-20柱（300 g）［洗脫劑：三氯甲烷-正己烷（1∶1）］純化，得固體。將固體重復上述柱色譜分離一次，得（1）5.23 g。

如下反應采用碳酸鋰即可將溴化氫脫去，生成的產物（6）是甾體抗炎藥地夫可特（Deflazacort）中間體（陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：174）。

又如甾體抗炎藥氯潑尼醇（Cloprednol）中間體的合成。

6-氯-11β，17α，21-三羥基-孕甾烷-1，4，6-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯（6-Chloro-11β，17α，21-trihydroxy-pregnane-1，4，6-triene-3，20-dione-21-yl acetate），C₂₃H₂₇ClO₆，434.92。mp184～187℃。

制法　陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：393.

于干燥反應瓶中，加入（2）45 g（0.103 mol）、二氯甲烷350 mL和中性三氧化二鋁30 g，攪拌1 h。過濾，濾液濃縮至50 mL，加入四氫呋喃400 mL，繼續蒸餾至沸點約65℃，停止加熱。冷卻至25℃，加入氫溴酸吡啶過溴化物34 g（0.11 mol）和四氫呋喃130 mL的溶液，于25℃攪拌20 min。加入丙酮3 mL，過濾，濾液被濃縮至50 mL，依次加入N，N-二甲基甲酰胺400 mL，碳酸鋰22.5 g（0.30 mol）和溴化鋰8.1 g（0.09 mol）。在氮氣保護下，于105℃攪拌2.5 h。反應畢，減壓濃縮至200 mL，冷卻至60℃，加入乙酸50 mL、水70 mL，混勻后緩慢倒入水1.6 L中。靜置1 h，析出固體。過濾，水洗，于60℃真空干燥，得粗品（1）41.5 g，收率92.6%。用丙酮重結晶兩次，得（1）32.7 g，收率73%，mp184～187℃。

若鹵原子活性較小，β-H也無活化基團時，應選用較強的堿。若與鹵原子相鄰的兩個β-碳上均有可被消除的氫時，則可能生成兩種烯烴異構體。選用合適的試劑和反應條件，有可能使某種烯烴占優勢。例如氯化環癸烷A的消除：

在不同的反應條件下，順式環癸烯B和反式環癸烯C的比例完全不同。

在如下抗癲癇藥物奧卡西平（Oxicarbazepine）中間體（7）的合成中，鄰二溴化物中一個鹵素原子發生了消除反應，另一個鹵素原子發生了取代反應（陳仲強，陳虹.現代藥物的制備與合成.北京：化學工業出版社，2007：316）：

上述反應的最后一步若在氯仿中，通入液氨，在0.5 MPa壓力下反應，則消除一分子溴化氫，并且酰氯生成酰胺，產物同樣是奧卡西平的中間體［張勝建，應麗艷，江海亮，張洪.精細化工，2008，25（12）：1236］。

β-鹵代酸以及具有β-氫的α-鹵代酸容易脫去HX生成α，β-不飽和酸。不飽和的二元酸也可由相應的鹵代酸脫鹵化氫來制備，反應條件不同，可生成順式和反式兩種異構體。

β-鹵代羰基化合物的脫鹵化氫反應情況相似。例如急性白血病治療藥氨喋呤鈉（AminopterinSodium）、甲氨喋呤（Methotrexatum）等的中間體丙烯醛縮二乙醇的合成如下。

丙烯醛縮二乙醇（Acrolein diethyl acetal），C₇H₁₄O₂，130.19。無色液體。bp 123～124℃， 1.4020， 0.8543。難溶于水，商品中常加入1%氧化鈣作穩定劑。

制法　孫昌俊，曹曉冉，孫風云.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社.2007，357.

于安有韋氏分餾柱的反應瓶中，加入干燥的粉狀氫氧化鉀340 g（6 mol），二乙醇縮β-氯丙醛（2）167 g（1 mol），混合均勻后油浴加熱至210～220℃，不斷有餾出物滴出，蒸至不再有餾出物時為止。將餾出物用分液漏斗分去下層水層，加入無水碳酸鉀干燥，過濾后常壓蒸餾，收集122～126℃的餾分，得化合物（1）98 g，收率75%。

3.離去基團

對于鹵代烴而言，鹵素原子離解時的變形程度（極化度）越大，越有利于消除，鹵代烴的極化度順序為RI ＞RBr ＞RCl 。

離去基團為TsO^-時，若TsO在開鏈的烴基上，很容易發生取代，但在脂環上時，即使在較弱的堿性試劑作用下，也容易發生消除發應生成烯。這種消除既不是E1，也不是E2，而是類似于S_N2機理。例如環己烷磺酸酯（8）的消除：

該反應在動力學上屬于二級反應。堿性試劑作用于α-碳原子上，形成六元環過渡態，C-O鍵和C_β-H鍵的斷裂與雙鍵的形成同時進行。這種消除機理稱為取代-消除合一機理（Merged Subtitution Elimination）。

除了鹵素原子外，如下基團都有進行E2消除的報道：R₃N⁺、R₃P⁺、R₂S⁺、RHO⁺、SO₂R、OSO₂R、OCOR、OOH、OOR、NO₂、CN等。

用于進行E1消除的基團如下：R₃N⁺、R₂S⁺、O、RHO⁺、OSO₂R、OCOR、Cl、Br、I、等。

盡管可以進行消除的基團很多，但真正具有合成意義的離去基團只有H₂O⁺、Cl、Br、I、R₃N⁺等。

4.反應溫度

升高反應溫度，不管是E2和S_N2，還是E1和S_N1，都能提高反應速率，但對于消除反應來說更有利。這是因為在消除反應過程中，涉及C_β-H鍵的拉長、活化能較高，升高溫度，分子內能增加。活化能越大，受溫度的影響也越大，更有利于消除反應。因此，要得到較高收率的烯烴，常常在較高溫度下進行反應。

近年來，相轉移催化法在消除反應中的應用也越來越廣泛。例如：

表1-2列出了E1和E2反應的性質，以便于讀者參考。