第二節　各種化合物的熱消除反應

本節主要介紹酯的熱消除、季銨堿的熱消除、叔胺氧化物的熱消除、Mannich堿的熱消除、亞砜和砜的熱消除、酮-內 鹽的熱解反應、對甲苯磺酰腙的分解、醚裂解生成烯烴混合物等基本反應。這些反應也是有機化學中的基本反應，在有機合成中有重要用途。

一、酯的熱消除

羧酸酯、磺酸酯、黃原酸酯、氨基甲酸酯以及碳酸酯等，在加熱至一定溫度時，可以發生脫酸消除生成烯。

（1）酯的熱消除——脫醋酸消除　羧酸的直接熱消除生成烯，可以在鈀或銠催化劑作用下加熱來進行（Joseph A，Miller J，Jeffrey A，Nelson and Michael P Byrne.J Org Chem，1993，58：18-20）。

烷基上具有β-H的羧酸酯加熱，可以生成烯烴和相應的羧酸，該反應主要是在氣相條件下進行的。反應不需要溶劑，很少有重排和其他副反應。由于醋酸價格低廉，且乙酸酐、乙酰氯的反應活性高，所以用作熱消除反應的羧酸酯大多是醋酸酯（制備容易，價格低）。熱消除的溫度一般在350～600℃之間。溫度的高低與酯基所在位置有關。伯醇的醋酸酯的熱消除溫度較高，而叔、仲醇醋酸酯的熱消除溫度較低。溫度的選擇還應考慮到生成的烯烴的穩定性。若生成的烯烴穩定，可選用較高的反應溫度，以利于提高反應速率和轉化率，反之，則選用較低的反應溫度。例如：

該反應常常是合成較高級烯烴（C₁₀以上）的方法，而且往往使用乙酸酯。

利用羧酸酯的熱消除反應合成烯烴，雖然其應用不是很廣泛，但卻提供了由醇合成烯的另一條路線（醇類化合物脫水可以生成烯，詳見本書第三章）。

醋酸酯的熱消除系經由環狀過渡態進行的，為順式消除。制備烯烴時產物較純，一般不發生雙鍵移位和重排反應。例如：

抗抑郁藥茚達品（Indalpine）的中間體4-乙烯基-N-乙酰基哌啶的合成。

4-乙烯基-N-乙酰基哌啶（N-Acetyl-4-vinylpiperidine），C₉H₁₅NO，153.22。無色液體。

制法　陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：1020.

4-（2'-乙酰氧基）乙基-N-乙酰基哌啶（3）：于干燥反應瓶中，加入2-（4'-哌啶基）乙醇（2）10 g（77.5 mmol），乙酸酐30 mL和吡啶10 mL，室溫攪拌7～8 h。減壓蒸餾，收集151～152℃/133.32 Pa餾分，得化合物（3）。

4-乙烯基-N-乙?；哙ぃ?b>1）：于安有加熱器的精餾柱中，金屬浴加熱至500℃，將上步反應物（3）滴加至柱內進行熱消除（柱內維持450℃），在氮氣保護下進行蒸餾，收集餾出液。將暗褐色餾出物溶解于二氯甲烷100 mL中，分別用飽和碳酸氫鈉溶液，水洗滌，分出有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液回收溶劑后，減壓蒸餾，收集125～135℃/16.7 kPa餾分，得（1）5.61 g，收率47%［以2-（哌啶-4'-基）乙醇計］。

有些醋酸酯衍生物因熔點高，或熱穩定性較差，不能用熱消除法，則可以用少量酸或堿作催化劑，在液相中消除醋酸生成烯烴衍生物。例如化合物（2）在甲醇中用碳酸鉀處理生成化合物（3）。

如下對硝基苯甲酸酯的消除成烯也是在堿性條件下進行的，反應機理類似于堿催化下鹵代烴消除鹵化氫的機理。

對于烯丙基乙酸酯類化合物，在鈀或鉬混合物存在下一起加熱，可以得到二烯類化合物。此時的反應機理不同于酯的熱解。例如［Barry M，Trost，Mark Lautens.Tetrahedron Letters，1983，24（42）：4525］：

有些內酯也可以發生熱消除反應，例如（Rick L，Danheiser，James S，Nowick，Janette H，Lee，Raymond F.Miller and Alexandre H，Huboux.Organic Syntheses，1998，Coll Vol 9：293）。

上述反應中放出二氧化碳。

除了醋酸酯外，其他酯如硬脂酸酯、芳香酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等的熱消除均有報道。

由上述例子可以看出，改變不同的羧酸，產物的比例無明顯差別，乙酸酯從價格考慮是比較合適的。

酯的熱解可在真空下進行，例如5-甲基-5-乙烯基-4，5-二氫呋喃的合成：

有時磷酸酯也可以發生熱消除生成烯，例如10-十九醇磷酸酯，于二甲苯中回流，發生順式消除生成9-十九烯，收率幾乎100%。（Shimagaki M，et al.Tetrahedron Lett，1995，36：719）。

（2）磺酸酯的消除——脫磺酸消除　磺酸酯的消除，最常用的是對甲苯磺酸酯，在甾體和脂環化合物中應用此反應，往往可得到較高收率的烯。例如氟氫可的松（Fludrocortisone）中間體（4）的合成：

其實，磺酸酯的消除往往不需要進行真正的熱消除。在堿性催化劑存在下于適當介質中加熱即可發生消除反應。上述反應是在醋酸中以醋酸鈉作催化劑進行的消除反應。

對甲苯磺酸酯與其他磺酸酯一樣，在溶液中是按照E1或E2機理進行消除反應的。

又如外用甾體抗炎藥糠酸莫米松（Mometasone Furoate）中間體的合成。

16α-甲基-17α，21-二羥基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯［16α-Methyl-17α，21-dihydroxypregna-1，4，9（11）-triene-3，20-dione-21-acetate］，C₂₄H₃₀O₅，398.50。mp 208℃。

制法 ①陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：328.②馬如鴻等.中國醫藥工業雜志，1989，20：1.

于反應瓶中，加入化合物（2）41.65 g（0.10 mol），吡啶185 ml，攪拌溶解，冷卻至0℃，加入對甲苯磺酰氯56 g（0.30 mol），于0～5℃攪拌3 h，室溫攪拌16 h。反應畢，將反應液倒入適量冰水中，析出固體，放置2 h。過濾，水洗至pH7，干燥，得化合物（3）（備用）。

在另一反應瓶中，加入冰乙酸340 mL、無水乙酸鈉40 g，攪拌加熱回流至無水乙酸鈉全部溶解后，加入上步所得（3），加熱回流0.5 h。反應畢，冷卻至室溫，將反應液傾入適量冰水中，析出固體，放置2 h。過濾，水洗至pH7，干燥，得粗品（1）。用甲醇重結晶，得化合物（1），mp 208℃。

若磺酸酯的β-C上有活性氫，則更容易發生消除反應。

用活性氧化鋁作催化劑，脂環族芳磺酸酯可在很溫和的條件下脫去對甲苯磺酸生成環烯烴。例如：

很多實驗已經證明，雙四正丁基銨草酸鹽［（Bu₄N（COO］是對甲苯磺酸酯發生消除反應的很好的催化劑，可以有效防止取代反應的發生（Corey E J，Terashima S.Tetrahedron Lett，1972：111）。

芳基磺酸酯無需加堿就可以進行裂解反應。2-吡啶磺酸酯和8-喹啉磺酸酯只需簡單加熱就可以生成烯烴，也不需要溶劑［Corey E J，et al.J Org Chem，1989，54（2）：389］。

磷酸酯用Lawesson試劑處理后加熱可生成烯烴［Shimagaki M，Fujieda Y，Kimura T，Nakata T.Tetrahedron Lett，1995，36（5）：719］。

例如化合物（5）的合成：

苯磺酸酯或對甲苯磺酸酯在DMSO、HMPA等極性非質子溶劑酯加熱，也可發生類似的反應。例如（J.Salaün and A.Fadel.Organic Syntheses，1990，Coll Vol 7：117）：

甲基磺酰氯在吡啶存在下與醇羥基反應，很容易生成甲基磺酸酯，甲基磺酸酯也可以發生消除反應生成烯。例如如下外用甾體抗炎藥二醋酸鹵潑尼松（Halopredone diacetate）中間體的合成。

2-溴-6β-4-氟-17α，21-二羥基-孕甾-1，4，9-三烯-3，20-二酮-17，21-二乙酸酯（2-Bromo-6β-4-fluoro-17α，21-dihydroxypregna-1，4，9-triene-3，20-dione-17，21-diacetate），C₂₅H₂₈BrFO₆，523.40。mp 270～271℃（dec），［α -89°（CHCl₃）。

制法?、僭拘愕?中國醫藥工業雜志，1984，15：1.②陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：201.

于反應瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺70 mL，碳酸鋰14 g（173.2 mmol）和溴化鋰7 g（80.6 mmol），攪拌下加入化合物（2）7 g（10 mmol），氮氣保護下，于130℃攪拌1.5 h。反應畢，冷卻，將反應液倒入適量冷水中，析出固體。過濾，水洗，干燥至恒重，得粗品（1）。用丙酮重結晶，得（1）4.8 g，收率91.5%，mp 270～271℃（dec），［α -89°（CHCl₃）。

（3）黃原酸酯的熱消除　黃原酸酯一般是由醇鈉與二硫化碳反應制備的。

黃原酸酯的熱消除又叫Chugaev反應（楚加耶夫反應），也是順式消除，且熱解溫度較低，可在惰性熱載體中進行消除，如聯苯-聯苯醚熱載體等。尤其適用于對酸敏感的烯類化合物的合成，但常含有少量硫化物雜質。

反應后生成烯、COS和硫醇。黃原酸酯的熱消除所需是溫度低于普通的酯，主要優點是生成的烯的異構化很少。反應機理屬于Ei機理。

黃原酸酯的分子中有兩個硫原子，在上述反應中究竟是哪一個硫原子成環曾有爭議。后來證明（包括³⁴S和¹³C同位素效應研究），成環的硫原子是C=S雙鍵上的硫。

伯醇的黃原酸酯較穩定，加熱時不易分解，因此該方法更適用于仲、叔醇類的脫水制烯。該法不發生重排，克服了醇類直接脫水容易重排的缺點。

例如生產香料、農藥、醫藥及其他精細化工產品的重要中間體3，3-二甲基-1-丁烯的合成如下。

3，3-二甲基-1-丁烯（3，3-Dimethyl-1-butene），C₆H₁₂，84.16。無色液體。bp 41.2， 0.6259， 1.3763。溶于苯、丙酮、氯仿、石油醚、乙醚等有機溶劑，不溶于水。

制法　Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：336，588.

O-1，2，2-三甲基丙基-S-甲基黃原酸酯（3）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中，加入2-甲基丁醇-2 48.5 g（60 mL，0.55 mol），用金屬鈉干燥過的甲苯750 mL，加熱回流，分批加入金屬鉀21 g（0.55 mol）。待鉀全部反應完后，慢慢加入3，3-二甲基丁醇-2（2）51 g（0.5 mol），充分攪拌。冷卻，慢慢加入二硫化碳57 g（0.75 mol），反應完后，冷至室溫，得到橙色懸浮物。再慢慢加入碘甲烷78 g（0.55 mol），水浴加熱回流5 h.。冷卻，放置過夜，濾去碘化鉀。減壓蒸餾，首先蒸出甲苯和醇，再收集85～87℃/800 Pa的餾分，得化合物（3）65 g，收率71%。

3，3-二甲基-1-丁烯（1）：于安有蒸餾裝置（接收瓶用冰水冷卻）的圓底燒瓶中，加入上面的化合物（3），加熱至沸，不斷有分解產物蒸出。蒸完后，餾出液用冷的20%的氫氧化鈉水溶液洗滌三次，再用冷水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸餾，收集40～42℃的餾分，得（1）24 g，收率53%。

若直接將黃原酸酯用三丁基錫烷還原，可以得到脫去羥基的產物，這是合成脫氧糖類化合物的方法之一。例如（Iacono S.and James R.Rasmussen1Org Synth，1990，Coll Vol 7：139）。

黃原酸酯的熱解合成烯類化合物，有比較明顯的不足：黃原酸酯需要多步合成；熱解時摻雜含硫雜質，造成分離困難。

利用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯與伯醇或仲醇鈉反應，生成N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯，于180～200℃加熱熱解，可以生成烯。該方法操作簡便，收率較高（黃憲等.新編有機合成化學.北京：化學工業出版社，2003：50）。

二、季銨堿的熱消除

含有β-H的季銨堿熱消除生成烯烴衍生物的反應，叫作Hofmann降解反應。季銨堿通常是由胺類的徹底甲基化生成季銨鹽，后者再與堿反應來制備的。例如：

對于這類消除反應，一般認為應遵守Hofmann規則，即傾向于生成取代烷基最少的烯烴。這一點與鹵代烷的消除反應有很大不同。對Hofmann規則的解釋為，由于銨離子上的N⁺電荷的誘導，使得與之結合的烷基的β-氫表現有一定的酸性，β-氫酸性強的烷基容易發生消除。由于烷基的給電子誘導效應，側鏈越少，該碳原子的β-氫酸性越強。另外烯烴的穩定性反映在過渡態的位能上，烯烴的安定性大，過渡態的位能低，反應所需活化能小，反應速率快，加之烷基少的碳原子上位阻小，導致該效應的結果就是趨向于形成最少烷基取代的烯烴。

按照上述分析，烷基反應性大小順序如下（Hofmann規則序列）：

乙基＞正丙基＞正丁基＞正戊基＞異戊基＞異丁基

Hofmann降解反應在胺類、含氮雜環化合物、生物堿類化合物的結構測定中經常用到。在消除反應機理研究中也經常遇到，也用于有機合成，合成Hofmann烯烴。

又如：

反應機理通常是E2。對于無環體系而言，可能是季銨堿中的HO^-，在加熱過程中進攻酸性相對較強的β-H而生成雙鍵上取代基最少的烯烴（Hofmann烯烴）。對于環己基體系，則遵從Sayzev規則。

霍夫曼規則適用于雙分子消除反應（見雙分子反應）。由于雙分子消除反應的立體化學過程是反式消除，體積大的離去基團（三級胺基）與β-H正處于相反方向?；舴蚵较蛉Q于最穩定的構象異構體，例如2-戊基三甲基銨鹽消除，得到98%的1-戊烯，只有2%的2-戊烯。原因就是構象 ［1］ 中鄰交叉位只是H原子，立體效應小些；而構象［2］中鄰交叉位的CH₃CH₂基離N（CH₃）₃近，立體效應大些，顯然 ［1］ 比 ［2］ 穩定。［1］ 消除生成1-戊烯，［2］ 生成2-戊烯。構象 ［3］ 中三個大基團的位阻最大，穩定性最差，盡管可能生成2-戊烯，但所占比例應當很少。

對于位阻比較大的季銨堿，反應機理可能是類似于五元環的Ei機理，此時氫氧根負離子不是進攻β-H，而是奪取甲基上的一個氫，最后生成烯。

所用的季銨堿最好是三甲銨基，否則產物將會復雜化。例如有機合成中間體1-庚烯的合成。

1-庚烯（Hept-1-ene），C₇H₁₄，98.19。無色透明液體。mp-119℃，bp 93～94℃。0.696， 1.400。與乙醇、乙醚、丙酮、石油醚混溶，不溶于水。

制法　Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：333.

正庚基三甲基碘化銨（3）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入22.8 g（0.2 mol）新蒸餾的正庚基胺（2），74 g（0.4 mol）新蒸餾過的三丁胺和60 mL干燥的DMF，冰水冷卻下滴加碘甲烷80 g（0.56 mol）。加完后于室溫放置過夜。加入200 mL干燥的乙醚，充分攪拌后冰水浴中靜置。過濾析出的固體，乙醚洗滌，無水乙醇中重結晶，得正庚基三甲基碘化銨（3）37 g，mp 145～146℃，收率84%。

正庚基三甲基氫氧化銨（4）：將34 g（0.2 mol）硝酸銀溶于340 mL蒸餾水中，加熱至85℃。另將8 g（0.2 mol）氫氧化鈉溶于340 mL蒸餾水中，加熱至85℃，劇烈攪拌下將氫氧化鈉溶液倒入硝酸銀溶液中，靜置，使氧化銀沉于底部，以傾洗法用蒸餾水洗滌5次。將28 g（0.1 mol）正庚基三甲基碘化銨溶于160 mL蒸餾水，再加入20 mL乙醇。劇烈攪拌下加入氧化銀，同時通入氮氣攪拌反應2 h。濾去銀鹽，用少量水洗滌。濾液于旋轉蒸發器中減壓濃縮（浴溫40℃），得到無色黏稠的液體（4）。

1-庚烯（1）：于安有攪拌器、溫度計、通氣導管和蒸餾裝置的反應瓶中（接受瓶用冰水浴冷卻），加入上面得到的化合物（4），再加入少量的水。油浴加熱至160℃，蒸出水。升溫至約190℃使（4）不斷分解，蒸出生成的產物，直至反應瓶中基本上無反應物為止。將餾出物倒入分液漏斗中，用乙醚提取二次。合并乙醚提取液先用稀鹽酸洗滌（洗去三甲胺），再用水洗，無水硫酸鈉干燥后，蒸出乙醚，而后進行分餾，收集93～94℃的餾分，得1-庚烯（1）約6 g，收率60%。

上述反應中使用了氧化銀試劑，價格較高。但優點是生成的碘化銀沉淀很容易除去。一般而言，季銨堿不容易得到純品。

季銨堿的熱消除反應，存在著消除和取代的競爭，反應中往往有取代產物。例如：

實際上，季銨堿完全沒有取代而只發生消除的反應很少，大多數反應是熱消除為主的反應。如下反應則幾乎都是取代反應（Brasen W R and Hauser C R.Organic Syntheses，1963，Coll Vol 4：582）。

其實，季銨鹽中的胺基很容易被其他基團取代，例如心臟病治療藥左西孟坦中間體3-（4'-乙酰氨基苯甲酰基）丁腈（6）的合成。

季銨堿熱消除的其他例子如下：

季銨鹽及其堿的熱消除具有反式消除的特征。反應的一般過程是首先將胺轉變為季銨堿，而后再進行熱消除。當然，三甲基季銨堿是首要選擇，因為此時熱分解產物比較簡單。

抗瘧藥奎寧中間體N-脲基高部奎寧可用季銨堿的熱消除反應來制備。

N-脲基高部奎寧（N-Uramidohomomeroquinene），C₁₁H₁₈N₂O₃，226.28。棱狀結晶。mp 163～164℃（分解）。

制法　Cope A C，Trumbell E R.Org Reactons，1960，11：317.

于一只鉑或鎳制坩堝中，加入化合物（2）1.45 g，再加入等量的水，攪拌加熱，加入由5 g氫氧化鈉溶于4 mL水的溶液2.5 mL，于140℃左右劇烈放出三甲基胺。慢慢將溫度升至165～180℃，不時補加水以補充由于揮發而減少的水，同時不斷攪拌。當三乙胺不再放出時（約0.5～1 h），冷卻，用移液管除去過量的堿液，得到淺棕色固體或半固體物。加入3 mL水，用濃鹽酸中和至對石磊呈中性，活性炭脫色。過濾，濾液中加入由氰化鉀0.35 g溶于少量水的溶液，蒸氣浴加熱30 min。用鹽酸調至剛過紅變色。冷卻，析出棱狀結晶（1）0.3 g，收率38%，mp 163～164℃（分解）。

反應中常用的堿性試劑有氧化銀、氫氧化鈉、氫氧化鉈、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。也可以使用陰離子交換樹脂。

二苯甲基乙烯基醚可以用如下方法來合成。

二苯甲基乙烯基醚（Diphenylmethyl vinyl ether），C₁₅H₁₄O，210.27。無色液體。bp 120℃/2.0 kPa。1.5716。

制法　Carl Kalser and Joseph Weinstock.Org Synth，1988，Coll Vol 6：552.

N-2-（二苯甲氧基乙基）-三甲基碘化銨（3）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）-乙胺（2）13.3 g（0.052 mol），丙酮50 mL，攪拌下滴加碘甲烷8.1 g（0.057 mol）與15 mL丙酮的混合液，約5 min加完，繼續攪拌反應30 min。冷至0℃，抽濾，固體物依次用丙酮、乙醚洗滌，得無色結晶季銨鹽（3）20～20.2 g，mp 194～196℃，收率97%～98%。

二苯甲基乙烯基醚（1）：于500 mL錐形瓶中加入陰離子交換樹脂（OH^-型）60 g，100 mL甲醇，攪拌5 min。將此樹脂裝入25×6.5 cm的色譜分離柱中，用750 mL甲醇洗柱，并維持液面高于樹脂1～2 cm。洗畢，將約2/3的樹脂倒入上述季銨鹽（3）19.9 g（0.05 mol）與50 mL甲醇的懸浮液中，攪拌加熱使季銨鹽溶解。而后將其再倒入盛有1/3樹脂的色譜分離柱中，用甲醇洗滌反應容器。而后用甲醇洗脫，直至洗出液不再呈堿性。減壓濃縮回收溶劑后，于100℃減壓（水泵）分解，直至無氣體放出，約需5～10 min。冷卻，加入乙醚250 mL，依次用稀硫酸（0.2 mol/L）、水洗滌，無水硫酸鎂干燥，回收乙醚后減壓蒸餾，收集163～167℃/2.4 kPa的餾分，得二苯甲基乙烯基醚（1）8.5～9 g，收率81%～86%。

對于含有更活潑的β-H的季銨鹽，可以使用更弱的堿。例如α-亞甲基-γ-丁內酯的合成。該化合物本身具有抗真菌、抗癌等作用，醫藥、有機合成中間體，多用于新藥開發。

α-亞甲基-γ-丁內酯（α-Methylene-γ-butyrolactone，Tulipalin A），C₅H₆O₂，98.10。無色油狀液體。

制法　Roberts T L，Borromeo F S，Poulter C D.Tetrahedron Lett，1977，19：1621.

于安有攪拌器、低溫溫度計的反應瓶中，加入二異丙基胺2.02 g（20 mmol），20 mL無水THF，冷至4℃，加入2.35 mol/L的丁基鋰-己烷溶液8.34 mL（20 mmol），攪拌15 min后，冷至-78℃，加入γ-丁內酯（2）1.60 g（19 mmol），加完后繼續于-78℃攪拌反應45 min。加入二甲基亞甲基碘化銨7.4 g（40 mmol），于-78℃攪拌30 min后升至室溫。減壓蒸出溶劑，剩余物溶于20 mL甲醇中，加入碘甲烷15 mL，室溫攪拌24 h。減壓蒸出溶劑，得白色固體。加入70 mL 5%的碳酸氫鈉水溶液和50 mL二氯甲烷，使固體熱解。分出有機層，水層用二氯甲烷提取5次。合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出溶劑，得淺黃色油狀液體（1）2.4 g。過硅膠柱純化，用二氯甲烷-丙酮洗脫，得化合物（1）1.21 g，收率67%。

對于環己烷衍生物而言，其季銨堿的熱消除，主要以E2機理為主，進行反式消除。例如薄荷基和新薄荷基三甲基銨氫氧化物的熱消除，此時不一定遵守Hofmann規則。

又如異薄荷基和新異薄荷基三甲基銨氫氧化物的熱消除反應：

將薄荷烷相應的季銨堿的消除與以上的鹵代烷、磺酸酯（將季銨基換成鹵素原子、磺酸酯基）的消除反應比較，可以看出反應的方向和產物的構型都很一致。

絕大多數Hofmann消除的E2機理都是按照共平面的反式消除，這是因為位阻以及構象轉化的能量都對反式消除有利。但是在某些結構條件下，共平面順式消除也是可以發生的，多數情況下作為副反應以較低的產率及速率進行，但在有些反應中順式消除會處在有利地位甚至反應只按順式進行。比較典型的一個例子是異構的低冰片烷衍生物，

季銨堿的熱消除對于脂肪族、脂環族、雜環族胺均能得到比較滿意的結果。對于脂環族胺來說，小于六元環者僅得到順式烯烴，而七元環以上者則可以得到順式和反式的混合物，其中往往以反式為主。

也可以不用將季銨鹽轉化為季銨堿，而是用季銨鹽直接與強堿如苯基鋰、液氨-氨基鈉（鉀）等反應，生成相應的烯烴。

用溴化季銨鹽代替季銨堿的消除反應如下：

此時的反應機理已不同，屬于Ei機理。

如下反應則是消除產物發生了異構化，生成更穩定的烯類化合物（Arava V R，Malreddy S，Thummala S R.Synth Commun，2012，42：3545）。

不含β-H的季銨堿加熱分解，生成取代產物醇。

三、叔胺氧化物的熱消除

叔胺用過氧化氫氧化生成叔胺氧化物，后者在緩和的條件下經熱消除生成烯烴和N，N-二取代羥胺，此反應稱為Cope消除反應。

在實際反應中，是將叔胺與氧化劑的混合物進行反應，不必將氧化胺分離出來。反應條件溫和，副反應少，并且烯烴一般也不會重排，因而適用于多種烯的合成。如得到的烯烴有Z、E異構時，一般以E-型為主.

Cope消除也是順式消除，幾乎所有的證據都證明是經由五元環狀過渡態而進行的。該反應具有不發生重排的特點，是制備烯烴的一種有價值的方法。很顯然，該反應屬于五元環Ei機理。該反應具有明顯的溶劑效應，非質子極性溶劑可顯著提高反應速率。

反應過程中形成一個平面的五元環過渡態，叔胺氧化物的氧作為進攻的堿。

要產生這樣的環狀結構，氨基和β-氫原子必須處于同一側，并且在形成五元環過渡態時，α，β-碳原子上的原子基團呈重疊型，這樣的過渡態需要較高的活化能，形成后也很不穩定，易于進行消除反應。

精細化學品、醫藥中間體、材料中間體亞甲基環己烷的合成如下。

亞甲基環己烷（Methylenecyclohexane），C₇H₁₂，96.17。無色透明液體。bp 99～100℃。溶于乙醇、乙醚、苯、石油醚，不溶于水。

制法　Arthur C，Cope and Engelbert Ciganek.Organic Syntheses，1963，Coll Vol 4：612.

于500 mL反應瓶中加入N，N-二甲基環己甲胺（2）49.4 g（0.35 mol），30%的過氧化氫39.5 g（0.35 mol），45 mL甲醇?；旌暇鶆蚝笫覝胤胖?6 h。在放置2 h和5 h時分別加入30%的過氧化氫39.5 g（0.35 mol）。36 h后加入少量的鈀黑破壞過氧化氫，攪拌至不再有氧氣放出。過濾，減壓濃縮至干。安上攪拌器和冷卻效果良好的回流冷凝器，先用油浴加熱至90～100℃，而后減壓于1.33 kPa壓力下將油浴溫度升高至160℃，反應2 h，使氨氧化物分解完全。于蒸出液中加入100 mL水，分出有機層，依次用冷水5 mL×2、冰冷的鹽酸5 mL×2、5%的碳酸氫鈉5 mL洗滌，用干冰-丙酮冷卻后過濾。最后分餾，收集101～102℃的餾分，得亞甲基環己烷（1）26.6～29.6 g，收率79%～88%。由水層中可回收N，N-二甲基羥胺，回收率90%以上。

該類反應若在無水DMSO與THF的混合液中進行，可在室溫或略高于室溫的情況下進行熱消除。

對于五元環、六元環和七元環的如下反應，得到的消除產物的比例明顯不同［Cope A C； Trumbull E R.Org React.1960，11，317（Review）］。

Cope消除反應在應用范圍上沒有季銨堿法普遍，但其具有操作簡單、沒有異構化的特點。

環己烷衍生物的叔胺氧化物，消除時為順式消除。在如下薄荷基二甲基胺氧化物的熱消除反應中，有兩種β-H與氧化物處于順式，故生成兩種產物，以Hofmann烯烴為主。而在新薄荷基二甲基胺氧化物分子中，與胺氧化物處于順式的只有一種β-H，故只生成一種唯一產物。

如下苯基環己基胺氧化物的熱消除也是如此。

Cope反應并不能使含有氮原子的六元環開環，但可以使五、七至十元環開環（Cope A，Lebel N.J Am Chem Soc，1960，82：4656）。

采用該反應可以合成張力很大的化合物三環癸三烯（Triquinacene）。

固相法Cope消除已有報道（Sammelson R E； Kurth M J.Tetrahedron Lett，2001，42：3419），該方法在構建化合物庫用于生物活性化合物的篩選方面有重要意義。

不飽和羥胺加熱時可以發生協同反應生成環狀含氮氧化物，后者可以進一步轉化為羥胺（House H O，Manning D T，Melillo D G，et al.J Org Chem，1976，41：855，8630）。這種反應稱為反Cope消除反應。例如［Engelbert Ciganek and John M Read Jr.J Org Chem，1995，60（18）：5795］：

又如［Nicholas J，Cooper and David W，Knight.Tetrahedron，2004，60（2）：243］：

反Cope消除已成為合成環狀含氮氧化物的重要方法，在天然產物合成中有重要應用。

四、Mannich堿的熱消除

含活潑氫的羰基化合物，與甲醛（或其他醛）以及氨或胺（伯、仲胺）脫水縮合，活潑氫原子被氨甲基或取代氨甲基所取代，生成含β-氨基（或取代氨基）的羰基化合物的反應，稱為Mannich反應，又稱為氨甲基化反應。其反應產物叫做Mannich堿或鹽。以丙酮的反應為例表示如下：

動力學研究證明，Mannich反應為三級反應，酸和堿都對此反應有催化作用。

酸催化機理為：

首先是胺與甲醛反應生成N-羥甲基胺 ［1］，［1］ 接受質子后失去水生成亞胺鹽 ［2］，［2］ 含活潑氫化合物的烯醇式與［2］進行Michael加成，失去質子后生成Mannich堿。

若用堿催化，則是堿與活潑氫化合物作用生成碳負離子，后者再和醛與胺（氨）反應生成的加成產物作用。

最后一步反應相當于S_N2反應。

含活性氫化合物除了醛、酮之外，還有羧酸、酯、腈、硝基烷烴以及鄰、對位未被取代的酚類等，甚至一些雜環化合物如吲哚、α-甲基吡啶等。

胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺有時也可以發生反應。

反應常在醇、醋酸、硝基苯等溶劑中進行。

Mannich反應中以酮的反應最重要。但具有α-H的醛也可以用于該反應。

值得指出的是，在Mannich反應中，當使用氮原子上含有多個氫的氨或伯胺時，若活潑氫化合物和甲醛過量，則氮上的氫均可參加縮合反應，生成多取代的Mannich堿。

當活潑氫化合物具有兩個或兩個以上的活潑氫時，在甲醛和胺過量的情況下可以生成多氨甲基化產物。

有時可以利用這一性質合成環狀化合物，例如：

Mannich堿通常是不太穩定的化合物，可以發生多種化學反應，利用這些反應可以制備各種不同的新化合物，在有機合成中具有重要的用途。Mannich堿的主要反應類型如下：脫氨甲基反應（R-CH₂鍵的斷裂），脫胺反應（CH₂-N鍵的斷裂），取代反應（氨基被取代、NH中的氫被硝基、亞硝基、乙?；热〈?，還原反應，與有機金屬化合物的反應，成環反應等。

若Mannich堿中，胺基β位上有氫原子，加熱時可脫去胺基生成烯，特點是在原來含有活性氫化合物的碳原子上增加一個次甲基雙鍵。例如：

松樹葉蜂Diprion pini性信息素活性成分的關鍵中間體2-亞甲基辛醛的合成如下。

2-亞甲基辛醛（2-Methyleneoctanal），C₉H₁₆O，140.23。油狀液體。

制法　徐艷杰，孟祎，張方麗，陳力功.應用化學，2003，7：696.

方法1

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中，加入二甲胺水溶液7.70 g（56.37 mmol），6.0 mol/L的鹽酸10.0 mL，攪拌下加入38%的甲醛6.8 mL（93.96 mmol），20 mL水。用飽和碳酸鈉溶液中和至pH7，而后加入正辛醛（2）5.95 g（46.48 mmol），加熱至90℃攪拌反應4 h。冷至室溫，乙醚提取3次。合并乙醚溶液，依次用氫氧化鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，過硅膠柱純化，石油醚-乙醚（100∶1）洗脫，得無色液體（1）4.10 g，收率63.2%。

方法2

于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應瓶中，加入二甲胺水溶液7.18 g（52.62 mmol），醋酸3.0 mL，攪拌下加入38%的甲醛6.3 mL（87.70 mmol），而后加入正辛醛（2）4.49 g（38.08 mmol）和20 mL醋酸。加熱至90℃攪拌反應4 h。冷至室溫，加入飽和氫氧化鈉溶液中和醋酸。乙醚提取3次。合并乙醚溶液，水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，過硅膠柱純化，石油醚-乙醚（100∶1）洗脫，得無色液體（1）3.44 g，收率70.1%。

Mannich堿的熱消除，可被酸或堿所催化，也可直接在惰性溶劑中加熱分解。常用的堿有氫氧化鉀、二甲苯胺等。若把Mannich堿變成季銨鹽，則消除更容易進行。

對于不同結構的Mannich堿，分解條件也不相同。有些需要在減壓蒸餾或水蒸氣蒸餾條件下進行，有些需要在溶劑中加熱進行，而有些則會自動分解。

其他一些β-（N，N-二甲基）氨基酮類化合物也非常不穩定，在乙酸鈉或其他弱堿溶液中即可分解，放出二甲胺生成相應的α，β-不飽和酮類混合物。

利尿藥依他尼酸（又名利尿酸）（Ethacrynic acid）（7）的一條合成路線如下：

有時若Mannich堿的一個碳原子上連有兩個羧基時，分解過程中可以同時失去一個羧基，最終產物中只保留一個羧基。例如：

五、亞砜和砜的熱消除

亞砜熱消除時，發生順式消除反應生成烯烴。

顯然，反應也是經歷了五元環過渡態進行的，因而為順式消除。

由于亞砜可由二甲亞砜的烴基化反應得到，其熱消除是由烴化試劑合成增加一個碳原子的末端烯烴的方法之一。

硫醚的氧化可以生成亞砜。利用這一性質，可以在有機分子的特定位置引入烴硫基，生成硫醚，再將其氧化為亞砜，進而熱解，則在此處生成碳碳雙鍵。例如抗癌藥康普瑞汀D-2的合成。

康普瑞汀D-2（Combretastatin D-2），C₁₈H₁₆O₄，296.32。白色結晶。mp 154.5～155℃。

制法　Scott D，Rychnovsky J and Kooksang Hwang.J Org Chem，1994，59（18）：5414.

于反應瓶中加入化合物（2）52 mg（0.127 mmol），甲醇50 mL，慢慢加入0.25 mol/L的Oxone（過硫酸氫鉀復合鹽）水溶液0.26 mL（0.065 mmol），室溫攪拌反應15 min后，再加入上述溶液0.16 mL（0.04 mmol），用TLC跟蹤反應。加入乙醚和飽和鹽水，分出有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，得砜類化合物（3）。將其溶于15 mL甲苯中，回流反應過夜。冷卻，過硅膠柱純化，以10%～20%的乙酸乙酯-己烷洗脫，得白色結晶（1）36.8 mg，收率98%，mp 154.5～155℃。（mp 152～154.5 ℃）；R_f=0.28（20% 乙酸乙酯-己烷）。

砜加熱也可以生成烯烴，常用于α，β-不飽和羰基化合物的合成。

砜的β-位有鹵素原子、羥基、酯基、三甲基硅基等基團時，在一定的條件下也可以順利地發生消除反應生成烯。例如：

α-鹵代砜在堿的作用下可以發生擠出反應生成烯，該反應稱為Ramberg-B-?cklund反應。關于該反應的內容詳見本書第十一章。

例如如下反應［K C Nicolaou，G Zuccarello，Riemer C，Estevez V A，Dai W M.J Am Chem Soc，1992，114（19）：7360］。

上述反應可能的過程如下：

抗艾滋病毒藥物卡波維（Carbovir）的反式異構體（8）的一條合成路線如下（Arne Gcumann，Hugh Marley，Richard J K T.Tetrahedron Lett，1995，36：7767）。

六、酮-內鹽的熱解反應

在內鹽中，磷的內鹽很常見。例如：

上述內鹽與醛、酮反應可以生成烯烴，是合成含烯鍵化合物的一種方便方法，而且雙鍵的位置就在原來醛、酮羰基的位置。上述反應稱為Wittig反應，在藥物、有機合成中應用廣泛。

上述反應中的含鹵素化合物若為α-鹵代酮，則與PPh₃反應后，生成酮-磷內鹽。將酮-磷內鹽加熱（快速真空熱解，FVP）至500℃以上，則生成炔烴。

這些炔烴，可以是簡單的炔烴，也可以是酮炔或烯炔。

上述酮-內鹽也可以叫?；~立德。除了上述合成方法外，還可以由葉立德與酰氯、酸酐反應來制備，因此，該方法是由酰氯或酸酐合成增加一個以上碳原子炔烴的方法。例如由丁酰氯合成2-己炔酸乙酯。

又如三氟丁炔-2-酸乙酯的合成（Hamper B C.Org Synth，1992，70：246）：

采用該方法可以合成乙炔二酮類化合物［R Alan Aitken，Hugues Herion，Amaya Janusi et al.Tetrahedron Lett，1993，34（35）：5621］。

若上式中R¹、R²分別為EtO-，則生成丁炔二酸二乙酯，其為重要的有機合成中間體。特別是在Diels-Alder反應中作為親雙烯體使用，用于合成環狀化合物。

丁炔二酸二乙酯（Diethyl butynedioate，Diethyl acetylenedicarboxylate），C₈H₁₀O₄，170.17。無色液體。

制法　R Alan Aitken，Hugues Hérion，Amaya Janosi，et al.J Chem Soc，Perkin Tran 1，1994：2467.

2-氧代-3-三苯基膦叉丁二酸二乙酯（3）：于反應瓶中加入化合物（2）10 mmol，三乙胺1.01 g（10 mmol），干燥的甲苯50 mL，室溫攪拌下滴加由草酸單乙酯酰氯10 mmol溶于10 mL甲苯的溶液。加完后繼續攪拌反應3 h，而后倒入100 mL水中。分出有機層，水層用二氯甲烷提取2次。合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯重結晶，得無色結晶（3），收率91%，mp 136-138℃。

丁炔二酸二乙酯（1）：將化合物（3）0.5 g于500℃、0.133～13.3 Pa的真空條件下反應1 h，經處理后得到化合物（1），收率63%。

七、對甲苯磺酰腙的分解合成烯類化合物

醛、酮與對甲苯磺酰肼反應，生成醛、酮的對甲苯磺酰腙，后者在強堿（例如甲基鋰）存在下可以生成烯類化合物。該反應稱為Shapiro反應。該反應是由Shapiro R H等于1967年發現的。

酮與對甲苯磺酰肼反應生成相的腙，若用硼氫化鈉還原則生成烷烴。

Shapiro反應最常見的方法是在乙醚、己烷或四亞甲基二胺中，使用至少兩倍量的烷基鋰與底物反應。該方法的特點是烯烴的收率高、反應具有選擇性，生成雙鍵上取代基較少的烯烴，而且幾乎沒有副反應?？赡艿姆磻獧C理如下：

在兩分子強堿作用下，腙氮原子上和α-碳上的氫相繼被堿奪取，生成雙負離子中間體，該中間體然后放出氮氣，生成烯基鋰。烯基鋰中間產物可以被親電試劑（R'-X）捕獲，生成取代烯烴，也可以與水作用，水解生成烯烴，與D₂O作用生成氘代烯，與二氧化碳作用生成α，β-不飽和酸，與DMF作用生成α，β-不飽和醛等。也可以與α，β-不飽和羰基化合物發生1，2-加成或Machael加成反應。例如烯基鋰與如下各種試劑的反應：

該機理的主要證據如下：反應中需要2倍量的烷基鋰試劑；用同位素氘進行標記試驗證明，產物中的氫來自于水，不是來自于鄰近的碳；有些反應中的中間體已經檢測到。

具體例子如下：

熊去氧膽酸是臨床上治療各種膽疾病及消化道疾病的藥物，在急性和慢性肝疾病的治療中也有重要應用。其中間體（9）的一條合成路線就是利用了該反應。

又如醫藥、有機合成中間體莰烯-2的合成。

2-莰烯（2-Bornene，Bornylene，1，7，7-Trimethylbicyclo［2.2.1］hept-2-ene），C₁₀H₁₆，136.24。無色結晶。mp 110～111℃。

制法　①韓廣甸，范如霖，李述文.有機制備化學手冊：下卷.北京：化學工業出版社，1978：75.②Shapiro R H and Duncan J H.Org Synth，1971，51：66.

2-莰酮對甲苯磺酰腙（3）：于安有回流冷凝器的反應瓶中，加入對甲苯磺酰肼44 g（0.24 mol），樟腦（2）31.6 g（0.2 mol）和300 mL 95%的乙醇，1 mL濃鹽酸，加熱回流反應2 h。冰浴冷卻，抽濾析出的結晶，空氣中干燥。用乙醇重結晶，得無色針狀結晶（3）50 g，mp 163～164℃，收率73%。

2-莰烯（1）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器（安氯化鈣干燥管）的反應瓶中，加入上述化合物（3）32 g（0.1 mol），干燥的乙醚450 mL，水浴冷卻，攪拌下慢慢滴加150 mL 1.6 mol/L的甲基鋰的乙醚溶液（0.24 mol），約1 h加完。反應中沉淀出對甲苯亞磺酸鋰，同時反應液變為深橙紅色。小心地加入少量的水以使甲基鋰分解，而后加水200 mL。分出有機層，水洗四次。水層合并后用乙醚提取兩次。合并乙醚層，無水硫酸鈉干燥。分餾蒸出乙醚至剩余50～60 mL，加入100 mL新蒸餾的戊烷，蒸餾至30～50 mL，再加入戊烷，蒸餾至30～40 mL。過中性氧化鋁色譜分離柱，用戊烷洗脫。分餾濃縮蒸出溶劑戊烷，將剩余物轉入50 mL燒瓶中，借助于油浴和紅外燈通過U形管進行蒸餾。分出前餾分（戊烷和2-莰烯）后，在冷卻的接受瓶中得到無色結晶2-莰烯（1）8.5～8.8 g，mp 110～111℃，收率63%～65%。

若使用α，β-不飽和羰基化合物，采用該反應可以生成共軛二烯。例如維生素D₃中間體7-去氫膽固醇（10）的合成如下：

反應中的堿除了甲基鋰、丁基鋰之外，還可以使用LiH、NaH、Na-乙二醇、氨基鈉等。但使用這些催化劑時，常發生一些副反應，而且容易生成烯烴雙鍵上取代基較多的烯烴。

對甲苯磺酰腙在乙二醇中用金屬鈉進行的消除反應稱為Bamford-Stevens反應。Bamford-Stevens反應與Shapiro反應具有相似的反應機理，前者使用的堿主要是鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉等，而后者常常使用烴基鋰或Grignard試劑。最終的反應結果，Bamford-Stevens反應主要生成取代基多的烯烴，屬于熱力學控制的產物，而Shapiro反應則是生成取代基少的烯烴，屬于動力學控制的產物。

Bamford-Stevens反應機理如下。

質子溶劑（S-H）中

非質子溶劑中

上述兩種不同的反應生成的中間體碳正離子或卡賓，除了發生消除反應外，也可以發生其他反應。例如（Chandrasekhar S，Rajaiah G，Chandraiah L，Swamy D N.Synlet t 2001：1779）：

又如如下反應（Aggarwal V K，Alonso E，Hynd G，Lydon K M，Palmer M J，Porcelloni M，Studley J R.Angew Chem Int Ed.2001，40：1430）：

該反應的進一步發展是在銠催化劑存在下，Eschenmoser腙發生串聯Bamford-Stevens反應-脂肪Claisen熱重排，其反應中間體仍是重氮化合物及1，2-氫遷移產物烯基醚。

α，β-不飽和羰基化合物與甲苯磺酰肼反應生成的腙用鄰苯二酚硼烷還原，則生成雙鍵移位的烯。

醫藥、有機合成中間體5β-膽甾-3-烯的合成如下。

5β-膽甾-3-烯（5β-Cholest-3-ene），C₂₇H₄₆，370.65。無色結晶。mp 48～50℃。

制法　George W K，Robert H，et al.Org Synth，1988，Coll Vol 6：293.

膽甾-4-烯-3-酮對甲苯磺酰腙（3）：于安有攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，加入膽甾-4-烯-3-酮（2）10.19 g（26.5 mmol），對甲苯磺酰肼5.53 g（29.7 mmol），95%的乙醇17 mL，攪拌下加熱回流10 min。冷至室溫，過濾，濾餅用95%的乙醇重結晶，得化合物（3）13.1 g～13.3 g，mp 139～141℃，收率89%～94%。

5β-膽甾-3-烯（1）：于反應瓶中加入化合物（3）4.98 g（9 mmol），氯仿20 mL，水泵減壓，用氮氣沖洗3次。冷至0℃，用注射器加入鄰苯二酚硼烷1.29 g（1.21 mL，10.8 mmol），于0℃攪拌反應2 h。加入三水合醋酸鈉2.5 g（18 mmol）和20 mL氯仿，除去冷浴，室溫反應30 min后加熱回流1 h。冷至室溫，過濾，氯仿洗滌。合并濾液和洗滌液，旋轉濃縮，剩余物過氧化鋁色譜分離柱純化，己烷洗脫，濃縮，得無色液體化合物（1），冷后固化，收率83%～88%。

八、醚裂解生成烯烴類化合物

醚與強堿如烷基鈉、烷基鋰、氨基鈉等作用，可以生成烯。當底物的β-位上連有吸電子基團時，反應容易進行。

如下化合物無需加堿而直接加熱，即可發生消除反應生成烯類化合物。

叔丁基醚更容易發生消除反應。

關于醚類化合物發生消除反應的機理，有幾種解釋。在強堿性條件下可能是E1cb機理或者更接近于E1cb機理（DePuy C H，Bierbaum V M，J Am Chem Soc，1981，103：5034）。

芐基乙基醚的消除是以五元環Ei機理進行的。該反應已經用PhCD₂OCH₂CH₃同位素標記法證實。

如下芳基β-鹵代乙基醚與三苯基膦反應，生成鹽，后者在乙酸乙酯中加熱，可以生成乙烯基三苯基鹽（Edward E，Schweizer and Robert D.Bach Organic Syntheses，1973，Coll Vol 5：1145）。

β-鹵代醚衍生物與鋅粉一起回流，可同時除去鹵原子和醚基而生成烯烴。例如：

但該反應中的鹵原子僅限于溴和碘，β-氯代醚中的氯原子活性較差，β-氯代醚的制備也較困難。

由β-鹵代醚分子中消去烴氧基和鹵素原子的反應稱為Boord烯合成反應。

反應中生成的相應的有機金屬試劑是反應中的中間體。烷氧負離子不是很好的離去基.因此一般認為這個反應為E1cb機理。

Boord反應可以使用鋅、鎂、鈉、氨基鈉或其他試劑來實現，烯烴的收率較高，使用范圍也較廣。當使用β-鹵代縮醛（酮）時，可以生成乙烯基醚。有時也可以用于合成乙炔基醚。

使用金屬鈉時如下氯代環醚可以發生開環反應，生成不飽和醇。

例如食用香料（E）-4-己烯-1-醇的合成。

（E）-4-己烯-1-醇［（E）-4-Hexen-1-ol］，C₆H₁₂O，100.16。無色液體。bp 70～74℃/1.53 kPa。

制法　Raymond Paul，Olivier Riobé and Michel Maumy.Org Synth，1988，Coll Vol 6：675.

2，3-二氯四氫吡喃（3）：于安有攪拌器、溫度計、通氣導管的反應瓶中，加入無水乙醚400 mL，二氫吡喃（2）118 g（1.40 mol），丙酮-干冰浴冷至-30℃。通入干燥的氯氣，控制反應液溫度不得高于-10℃。約1 h通完，此時反應液變為黃色，并反應溫度迅速降低。加入幾滴二氫吡喃使黃色消失。將得到的化合物（3）的無色溶液于-30℃保存備用。

3-氯-2-甲基四氫吡喃（4）：于安有攪拌器、回流冷凝器（安氯化鈣干燥管）、滴液漏斗的反應瓶中，加入鎂屑51 g（2.11 mol），無水乙醚1.2 L，攪拌下慢慢滴加溴甲烷200 g（2.15 mol），控制滴加速度，保持反應液緩慢回流。約2 h后生成甲基溴化鎂試劑。冰鹽浴冷卻，用滴液漏斗滴加上述化合物（3）的溶液，控制加入速度，使反應液不要回流太劇烈。加完后，將生成的漿狀物回流3 h。冰浴冷卻，慢慢加入冷的15%的鹽酸900 mL。分出有機層，水層用乙醚提取2次。合并有機層，無水碳酸鉀干燥。過濾，濃縮。剩余物減壓分餾（12 cm韋氏分餾柱），收集48～95℃/1.26～1.40 kPa的餾分，得無色液體（4）122～136 g，收率65%～72%。（4）為順、反異構體混合物。

（E）-4-己烯-1-醇（1）：于安有攪拌器、滴液漏斗、回流冷凝器的干燥反應瓶中，加入新鮮切割的金屬鈉53 g（2.3 mol），無水乙醚1.2 L。攪拌下滴加化合物（4）136 g（1.10 mol），反應開始時反應液變藍。控制滴加速度，保持反應液回流，約90 min加完。加完后繼續回流反應1 h。冰鹽浴冷卻，小心滴加30 mL無水乙醇，而后滴加700 mL水。分出有機層，水層用乙醚提取2次。合并有機層，無水碳酸鉀干燥。過濾，濃縮。剩余物用12 cm韋氏分餾柱減壓分餾，收集70～74℃/1.53 kPa的餾分，得無色液體（1）89～94 g，收率88%～93%。 1.4389。

重要的有機合成試劑乙基乙炔基醚，在有機合成中可在底物分子中引入炔鍵，也是喹諾酮類藥物關鍵中間體3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成中間體［曾志玲.廣東化工，2012，39（15）：32］。其合成方法如下。

乙基乙炔基醚（Ethyl ethynyl ether，Ethoxyethyne），C₄H₆O，70.09。無色液體。

制法　Jones E R H，Geoffrey Eglinton，Whiting M C and Shaw B L.Organic Syntheses，Coll Vol 4：404.

于反應瓶中通入干燥的液氨500 mL，加入0.5 g水合硝酸鐵，而后分批加入清潔、新切割的金屬鈉38 g（1.65 mol），直至鈉反應完成氨基鈉。于15～20 min內滴加氯代乙縮醛（2）76.5 g（0.502 mol），搖動15 min，慢慢通入氮氣使氨揮發。用干冰-三氯乙烷溶液浴冷至-70℃，立即加入預先冷至-20℃的飽和氯化鈉溶液325 mL，盡可能地搖動。安上分餾頭，接受瓶用干冰-三氯乙烯冷至-70℃，將反應瓶慢慢加熱至100℃。反應完后，將接受物慢慢升至0℃，而后再冷至-70℃。逐滴加入飽和磷酸二氫鈉溶液進行中和。用干冰冷卻使水層凍結。傾出上層液體，用無水氯化鈣干燥，分餾，收集49～50℃/99.62 kPa的餾分，得乙氧基乙炔（1）20～21 g，收率58%～61%。

除了β-鹵代醚外，其他一些β-鹵代物也可以發生類似的反應。例如：

上式中X為溴或碘時，Z基團也可以是羥基。

環氧化合物在某些試劑如仲丁基鋰、叔丁基二甲基硅碘烷、二異丙基氨基鋰-叔丁醇鉀等作用下，可以生成烯丙基醇。

例如如下反應［Michael R.Detty.J Org Chem，1980，45（5）：924］。

若使用光學活性的試劑，可以由環氧化物制備光學活性的烯丙醇。例如2-環己烯-1-醇（11）為鎮痛藥二氫可待因（Dihydrocodeine）的中間體［Asami M，Suga T，Honda K，Inoue S.Tetrahedron Lett，1997，38（36）：6425］。

醫藥、材料中間體反松香芹醇的合成如下。

反松香芹醇（trans-Pinocarveol），C₁₀H₁₆O，152.24。無色油狀液體。

制法　Crandall J K，Crawley L C.Organic Syntheses，Coll Vol 6：948.

于安有攪拌器、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，通入氮氣，加入無水乙醚100 mL，二乙基胺2.40 g（0.0329 mol），冰鹽浴冷卻。加入1.4 mol/L的正丁基鋰-己烷溶液25 mL（0.035 mol），攪拌10 min后，撤去冷浴，于10 min滴加由化合物（2）5.00 g（0.0329 mol）溶于20 mL無水乙醚的溶液。加熱回流6 h。冰浴冷卻，慢慢加入100 mL水。分出有機層，依次用1 mol/L的鹽酸100 mL、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，得淺黃色油狀液體。短程蒸餾，收集92～93℃/1.064 kPa的餾分，得無色油狀液體（1）4.5～4.75 g，收率90%～95%， 1.4955。

環醚例如THF與有機鋰試劑緩慢反應，醚鍵斷裂得到含有C=C雙鍵的醇類化合物。

顯然，上述反應發生E2消除，生成端基含有雙鍵的烯醇。

將縮酮（醚）的蒸氣通過熱的P₂O₅或Al₂O₃，可以生成烯和醇?？s醛用此方法可以得到烯醇醚。

該反應也可以在室溫下進行，反應試劑為三氟甲磺酸三甲基硅基酯或在六甲基二硅氮烷存在下與三甲基碘硅烷作用來實現［Paul G Gassman，Stephen J Burns.J Org Chem，1988，53（23）：5574］。

抗癌藥三尖杉酯堿（Harringtonine）中間體（12）的合成如下（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：531）：

烯醇醚熱解可以生成烯和醛。

可能的變化過程如下：

對于結構為R—O—CHCH₂的烯醇醚，熱解反應速率的一般規律是Et＜i-Pr＜t-Bu。