第三節 烯烴的環氧化反應
烯烴環氧化在藥物合成中應用廣泛,有些藥物分子中含有環氧乙烷的結構單位,環氧化反應及環氧化合物的開環等反應在藥物合成中占有重要位置。環氧乙烷衍生物是性質活潑的一類化合物,很容易被親核試劑進攻而開環。水解后可生成1,2-二醇類化合物,反應可被酸或堿所催化。
酸催化:

在酸性條件下,環氧化合物首先質子化,對碳-氧鍵的斷裂起催化作用,而離去基團為醇羥基,也有利于碳-氧鍵的斷裂。但在酸性條件下親核試劑的親核性也有所降低。這類反應可按SN1進行,也可按具有SN1特性的SN2進行。1,2-環氧丙烷的反應是按后者進行的。試劑向質子化的環氧環進攻,C-O鍵部分斷裂。若正電荷向取代基較多的碳原子分散,則形成的SN2過渡態能量較低 (途徑a),所以,在酸性條件下,C-O鍵的開裂發生在取代基較多的一端。
堿催化:
在堿性條件下,環氧環受強親核試劑的進攻,而離去基團也是一種強堿,反應按SN2機理進行,親核試劑進攻空間位阻較小的碳原子,所以環的開裂發生在取代基較少的一端。

但這種選擇性并不太強。
除了水解以外,環氧乙烷及其衍生物還可發生許多開環反應。在有機合成中具有廣泛的用途 (圖2-3)。

圖2-3 環氧丙烷的反應
烯類化合物環氧化的方法較多,分述如下。
一、氧氣氧化
在活性銀的催化下,乙烯可以被空氣中的氧直接氧化,生成環氧乙烷,也叫氧化乙烯。這是工業上制備環氧乙烷的主要方法。
其他烯烴的空氣直接氧化很少獲得成功,主要原因是處于烯丙位的C-H 鍵更易被氧化,生成大量的副產物。
由于氧氣價格低廉,綠色環保,以氧氣為氧源的環氧化受到普遍的重視,并已取得了不少進展。以氧氣為氧源的均相催化體系也有一些報道,并且一些體系也取得了較好的結果,但是催化劑多是金屬配合物,穩定性低,而且回收困難。
氧用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、吡啶和Mn(Ⅲ) 的四苯基卟啉氯化物活化后,可以將苯乙烯、環己烯、1,2-二苯乙烯環氧化。
加入催化量氮氧化物 (NO2,NO+, NO) 后,有位阻的烯烴可以被氧氣環氧化。在鋅粉存在下,以溶于丙酸和1,2-二氯乙烷的三氯化銪為催化劑,氧氣可以將1-己烯環氧化。
過渡金屬配合物催化的氧分子的烯烴環氧化也是化學家研究的熱點。以Co(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)、V(Ⅳ)、Fe(Ⅲ)、Mn(Ⅲ) 的配合物為催化劑,烯烴和環烯能夠被分子氧環氧化。形成配合物的配體主要有席夫堿類、卟啉類、酞菁類、二酮類等。較好的催化劑是Ni(Ⅱ)-β-二酮配合物。
有報道稱,在1,2-二氯乙烷中,加入醛類化合物,并通入氧氣,可以將烯烴氧化為環氧乙烷衍生物。反應中是利用醛的自動氧化原位生成過酸,最后將烯氧化為環氧化合物。
例如1,2-環氧環己烷的合成,環氧環己烷為農藥克螨特等的中間體。
1,2-環氧環己烷 {1,2-Epoxy-cyclohexane,7-Oxa-bicyclo[4.1.0]heptane},C6H10O,98.14。無色液體。bp 129~130℃。1.4520。
制法 宋國強, 王釩, 呂曉玲等.江蘇石油化工學院學報,1999 , 11(3):13.

在一安有導氣管和冷凝回流裝置的100 mL 四口反應瓶中, 加入含有10 mmol 環己烯、30 mmol醛和1 mmol 催化劑Co2O3的30 mL 1,2-二氯乙烷。攪拌此反應液, 在50℃的恒定溫度下通入一定流量的氧氣進行鼓泡反應一段時間 (3h) , 直至反應產率達到最大值。反應液經飽和碳酸氫鈉溶液和水洗后, 再經無水硫酸鈉干燥, 最后氣相色譜定量分析環氧化產物1,2-環氧環己烷的收率為94%。
二、過氧化氫氧化
過氧化氫是一種較緩和的氧化劑。1mol過氧化氫氧化時可生成16g活潑氧,可在中性、堿性或酸性介質中用各種不同濃度的過氧化氫進行反應,通常加入一些催化劑。氧化反應溫度一般不高,且反應后過氧化氫生成水,不生成有害物,產品純度較高,是一種理想的環境友好氧源。不足的是,高濃度的雙氧水具有強烈的腐蝕性及潛在的爆炸隱患,低濃度的雙氧水雖然安全,操作簡單,但活性太低,需要催化劑使其活化,才能達到較好的反應效果。對于低濃度雙氧水的環氧化反應,化學家們將焦點集中在對催化劑或催化體系的研究上。文獻報道催化體系有無機型的、有機型的;有堿性的、酸性的, 也有中性的;有均相的、非均相的;有金屬催化的、也有非金屬催化的等。
在堿性介質中,過氧化氫生成它的共軛堿 HOO-,后者作為親核試劑進行氧化反應。α,β-不飽和羰基化合物可氧化成環氧羰基化合物。例如:
生成的環氧環處在位阻較小的一邊。環氧化機理如下:

在α,β-不飽和醛的環氧化反應中,醛基可能同時被氧化。例如肉桂醛在堿性條件下被過氧化氫氧化為環氧化的酸(10)。
不飽和酯的環氧化,控制反應介質的pH值,可生成環氧酸酯,例如:
但若在堿性條件下用H2O2或叔丁基過氧化氫,則能得到α,β-不飽和酮的環氧化合物。例如:
環氧化反應中雖然環氧環傾向于在位阻較小的一邊,但光學純度不高。上世紀末,Shioiri等人用辛可寧合成了新型季銨鹽手性相轉移催化劑:
利用這種催化劑,用過氧化氫氧化查耳酮及其類似物,得到高光學純度的環氧化合物。
使用如下類型的季銨鹽 [(C8H17)3NCH3[PO4{W(O)(O2)2}4]3- 作催化劑,用過氧化氫氧化烯類化合物,可以高收率的得到相應的環氧化合物。

直接用過氧化氫作氧源進行烯烴的環氧化,有效的催化劑是鎢酸和鉬酸系列的催化劑。將鎢酸負載在N,N-二甲基甲酰胺二丁基縮醛修飾后的活性炭上,在三丁基氯化錫存在下,C5~C6的烯烴和2-辛烯與過氧化氫環氧化的收率可達70%~80%。
在用雙氧水為氧源的烯烴環氧化反應中,金屬催化劑的金屬元素中以鋁、錳、錸、鎢、鈦、鐵、鉬等最為常見,非金屬催化劑中尤以有機物作催化劑為主。
在此類反應中,相態的接觸是一個值得注意的問題,在實際反應中,相轉移催化或逆向相轉移催化、界面催化、在微乳液中進行反應、使用負載催化劑等都是可供選擇的方法。在離子液體中、在超臨界流體內、在微波輻射下、在水中或無溶劑條件下進行反應等已有不少報道。以低濃度雙氧水為氧化劑、在常溫或溫和條件下進行的高效環氧化反應研究已引起化學工作者的極大興趣,環氧化反應將會有更大的發展。
三、烷基過氧化物氧化
烴基過氧化物也是常用的氧化劑,例如叔丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫等。α,β-不飽和羰基化合物中,碳-碳雙鍵與羰基共軛,叔丁基過氧化氫可使之環氧化。
α,β-不飽和酮的環氧化機理,首先是ROO-的親核加成,而后形成環氧化合物。

在過渡金屬配合物催化下,烷基過氧化氫或過氧化氫可氧化其他烯烴不飽和鍵生成環氧化合物。烯烴的結構對環氧化速率有影響。若烯鍵碳原子上連有多個烴基時,可加快環氧化速率,分子中有多個雙鍵時,往往連有較多烴基的雙鍵優先環氧化。例如[Shen M N, Zajagek J G.J Org Chem,1970,35(6):1839]:
在烯丙醇中,羥基對雙鍵的環氧化有很大影響,在過渡金屬配合物催化下,用烷基過氧化氫作氧化劑,可選擇性地對烯丙醇的雙鍵進行環氧化。例如:
α,β-不飽和酮,其中雙鍵的反應能力明顯降低,有時不能得到環氧化合物,而主要得到酯(Baeyer-Villiger反應) 或混合物。
α,β-不飽和醛也可以在堿性條件下生成環氧化合物,例如:
四、有機過酸氧化
有機過氧酸可將烯烴氧化成環氧化合物(順式加成),而后水解生成反式鄰二醇。例如:
有機過氧酸簡稱過酸,向羧酸中加入雙氧水即氧化為過酸。常用的過酸有過氧甲酸,過氧乙酸,過氧三氟乙酸,過氧苯甲酸,間氯過氧苯甲酸等。過酸一般不穩定,應新鮮制備,但間氯過氧苯甲酸是穩定的晶體。間氯過氧苯甲酸作為氧化劑,可以在低于50℃的情況下進行反應。
過氧酸可與烯鍵發生反應生成環氧化合物,因此,是重要的環氧化試劑。氧化機理是雙鍵上的親電加成,過酸由位阻較小的一邊向雙鍵進攻,環氧環位于位阻較小的一邊。
氧化的難易與過酸的R和雙鍵上電子云密度有關。雙鍵上電子云密度高,容易發生環氧化,電子云密度較低時,則應選用R為吸電子基的過酸,如CF3CO3H。過酸的強弱次序為:CF3CO3H、PhCO3H、CH3CO3H。用過酸環氧化時,分子中的羥基不受影響。激素類藥物,用于治療子宮頸炎、絕經期綜合征以及前列腺肥大癥等的雌三醇的合成如下:
雌三醇 (Estriol,Aacifemine),C18H24O3,288.39。微細結晶。可溶于乙醇、二氧六環、氯仿,不溶于水。
制法 Hosoda H, et al.Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1975,23:3141.

1,3,5(10)-雌三醇-16α,17α-環氧-3,17β-二醇雙醋酸酯 (3):于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中,加入1,3,5 (10),16-雌四烯-3,17-二醇雙醋酸酯雌 (2) 10g (28mmol), 二氯乙烷100mL,無水碳酸鈉10g,無水硫酸鈉13g,攪拌下滴加過氧乙酸 (20%~30%) 27g與無水醋酸鈉13g配成的溶液,控制反溫度不超過20℃,約20min加完。繼續攪拌反應4h。放置過夜。過濾,濾餅用二氯乙烷洗滌。合并濾液和洗滌液,以碳酸氫鈉水溶液洗滌,再水洗至中性。無水硫酸鈉干燥,減壓蒸出二氯乙烷。析出結晶后靜置過夜。抽濾,乙醇洗滌,干燥,得 (3) 9.0g,收率86%。
雌三醇 (1):于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中,加入化合物 (3) 5g,乙醇100mL,攪拌下滴加由硼氫化鉀1g,氫氧化鉀4g,水20mL配成的溶液,控制反應溫度在25~30℃,約0.5h加完,而后繼續攪拌反應1h。反應完后用冰醋酸調至弱酸性。減壓濃縮至干。加入適量的水,抽濾,濾餅用水洗滌至中性,于80℃干燥,得雌三醇粗品。粗品以20倍的95%的乙醇精制一次,再用乙酸乙酯精制三次,得雌三醇 (1),收率50%。
雙鍵碳原子上連有鹵素原子 (鹵素乙烯類化合物)、烷氧基 (烯醚) 和酰氧基 (烯醇酯) 的化合物,在過酸作用下也可以氧化為環氧乙烷衍生物。但這些環氧化合物對酸、熱非常不穩定,容易立即發生分子內重排,生成α-羰基化合物。

烯類化合物的環氧化為順式加成過程,順式烯烴環氧化后生成順式加成產物;反式烯烴環氧化后生成反式加成產物。并且過氧化物是從雙鍵上空間位阻最小的一邊向烯鍵加成。

用40%的過氧醋酸為氧化劑,在醋酸介質中可以實現如下環氧化反應。
在此條件下反應的立體選擇性很高,兩種異構體的比例為89∶11。當用間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)時,以己烷、環己烷、苯、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、叔丁醇等作溶劑,均沒有如此大的比例。
用m-CPBA作氧化劑在二氯甲烷中反應,如下端基烯可以被氧化為環氧化合物,分子中的炔鍵不受影響(Snider B B, Zhou J.Org Lett,2006,8:1283)。
銀屑病治療藥他卡西醇(Tacalcitol)中間體 (11) 可以采用該方法制備的。

又如預防和治療腎、肝、心臟和骨髓移植排斥的藥物麥考酚酸中間體 (12) 的合成:
如下α,β-不飽和酮用過氧乙酸氧化,除了生成環氧化物外,還有Baeyer-Villiger氧化產物生成。

過亞胺酸也可以將烯氧化為環氧乙烷衍生物。過亞胺羧酸可以由腈與H2O2直接反應來生成。常用的腈有乙腈、苯甲腈、三氯乙腈等。反應一般以甲醇作溶劑,用碳酸氫鉀作緩沖劑。
過氧乙酰硝酸酯 (PAN) 可以將烯氧化為環氧化合物。
PAN環氧化的特點是無論順式還是反式烯烴,環氧化后都是得到更穩定的反式環氧化合物。
該類反應屬于自由基型反應。PAN很容易分解為自由基。
五、二甲基二氧雜環丙烷 (DMDO) 氧化
二甲基二氧雜環丙烷 [Dimethyl Dioxirane (DMDO)] 容易將烯烴氧化為環氧化合物。該試劑為易揮發的過氧化物,因此應當特別注意安全。制備時應在很好的通風設備中進行。避免吸入或直接接觸皮膚 (Adam W, Saha-Moller C R, Zhao C-G.Org React,2002,61:219)。
關于DMDO的制備方法,見Org Synth,1998,Coll Vol 9:288。上式中的Oxone為2KHSO5·K2SO4·KHSO4。
DMDO的產生過程和氧化烯烴生成環氧化合物的情況如下(圖2-4):

圖2-4 DMDO的產生過程和氧化烯烴生成環氧化合物示意
反應中既可以使用DMDO的丙酮溶液,也可以使丙酮與Oxone反應原位產生DMDO。
除了使用丙酮之外,也可以使用其他酮,如六氟丙酮、1,1,1-三氟丙酮、環己酮等。使用六氟丙酮時可以使用過氧化氫作氧化劑,在乙腈存在下進行反應的過程如下:

避孕藥醋酸烏利司他 (Ulipristal acetate) 中間體3,20-雙-亞乙二氧基-17α-羥基-5α,10α-環氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯的一條合成路線就是用H2O2和六氟丙酮來合成的。
3,20-雙-亞乙二氧基-17α-羥基-5α,10α-環氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯[3,20-Bis-ethylenedioxy-17α-hydroxy-5α,10α-epoxy-19-norpreg-9(11)-ene],C24H34O6,418.53。白色結晶。mp 188.5~191.5℃。
制法 劉兆鵬,張燦飛.中國醫藥工業雜志, 2013, 44(11): 1094.
于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中,加入三水合六氟丙酮261.5g (1.18mol),二氯甲烷2.5L,攪拌下冷至4℃。加入由磷酸氫二鈉125g (0.88mol) 與238mL (210mmol) 30%的H2O2配成的溶液,于4℃攪拌反應20min。而后加入由化合物 (2) 432.2g (1.08mol) 溶于2.5L二氯甲烷并冷至4℃的溶液,于4℃攪拌反應過夜。用3L 10%的亞硫酸鈉水溶液稀釋,攪拌30min。分出有機層。水層用二氯甲烷提取。合并有機層,依次用水、飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,蒸出溶劑,剩余物中加入1.2L乙醚,冷至4℃。過濾生成的固體,乙醚洗滌,真空干燥,得白色結晶化合物 (1) 176.8g,mp 188.5~191.5℃。
DMDO是性質活潑的氧化劑,可以用于多種化合物的氧化,其主要用途如下(圖2-5)。

圖2-5 二甲基二氧雜環丙烷的氧化反應
烯烴的結構對環氧化反應有影響。由于環氧化反應屬于親電反應,所以雙鍵上電子云密度較大的烯鍵更容易被氧化。對于烷基取代的烯烴,取代基越多越容易被氧化。即四取代>三取代>二取代>單取代烯烴。
用DMSO氧化烯烴時,具有立體選擇性。順式烯烴氧化為順式環氧化合物,反式烯烴氧化為反式環氧化合物。
在順、反異構體中,順式異構體比反式異構體更容易進行反應。
分子中的其他官能團可能對反應有影響。

在上述第二個反應中,吡咯啉N原子容易被氧化生成叔胺氧化物,但先加入三氟化硼-乙醚溶液,使N原子首先生成N-BF3配合物,將N原子保護,則可以順利地將分子中的雙鍵環氧化。
氨基也可以采用成鹽或酰胺的方法來進行保護。
分子中的羥基相距較遠時可以不影響環氧化。例如:
丙烯醇類化合物也可以被環氧化。例如抗抑郁藥瑞波西汀(Reboxetine) 中間體2,3-環氧-3-苯基-1-丙醇的合成。
2,3-環氧-3-苯基-1-丙醇(2,3-Epoxy-3-phenyl-1-propanol),C9H10O2,150.18,無色液體。
制法 Adam W, Saha-Moller C R, Zhao C-G.Org React,2002,61:219.
于安有磁力攪拌器的反應瓶中,加入乙腈9mL,肉桂醇 (2) 2.0mmol和酮①催化劑0.05摩爾分數,4×10-4mol/L的Na2EDTA溶液6mL。室溫劇烈攪拌下于1.5h分批加入Oxone 1.84g (3.0mmol) 與碳酸氫鈉0.78g (9.3mmol) 的固體混合物。用TLC跟蹤反應進程。反應結束后,用乙酸乙酯提取2次。合并有機層,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓濃縮。剩余物過硅膠柱純化,得外消旋化合物 (1),收率95%。同時回收酮催化劑,收率90%。
注:①在此反應中使用的酮為1,1-二氧代四氫硫雜吡喃-4-酮,反應中原位生成相應的螺環二氧雜環氧乙烷衍生物。
但烯醇類化合物用DMDO環氧化時,烯醇羥基可能被氧化為酮。例如:

與雙鍵距離較近的羥基有可能會與環氧環反應生成新的環狀化合物。例如:
α,β-不飽和醛用DMDO氧化時,醛基更容易被氧化。例如:
六、Katsuki-Sharpless不對稱環氧化反應
烯丙醇類衍生物在叔丁基過氧化氫、四異丙氧基鈦和光學純的酒石酸二乙酯(DET)作用下可以生成光學純的環氧乙烷衍生物。該反應稱為Katsuki-Sharpless不對稱環氧化反應,有時也叫Sharpless不對稱環氧化反應。該反應是由Katsuki T 和Sharpless K B于1980年首先報道的。Katsuki- Sharpless不對稱環氧化是第一個可以預測的對映選擇性氧化反應 (Katsuki T, Martin V.Org React, 1996,48:1;Pfenniger D S.Synthesis, 1986:89)。該反應的氧化劑除了叔丁基過氧化氫外,也可以使用異丙苯基過氧化氫。后來有報道稱,當使用三苯基甲基過氧化氫時,會得到更高ee值的光學異構體。手性催化劑可以使用光學活性的酒石酸二甲酯、酒石酸二乙酯或酒石酸二異丙酯 (DIPT)。烷氧基鈦常用的是四異丙氧基鈦或四丁氧基鈦。反應溶劑最常用的是無醇二氯甲烷,使用前最好用3A或4A分子篩處理,以除去反應介質中的水分,因為水的存在會明顯降低反應的立體選擇性。例如 (E)-α-苯基肉桂醇在無水條件下反應,立體選擇性為99%ee,而當反應中加入1mol的水時,立體選擇性降至48%ee。該反應是將烯丙醇類化合物氧化為環氧乙烷衍生物的一種好方法。

大致的反應過程如下(圖2-6):

圖2-6 Katsuki-Sharpless不對稱環氧化過程示意
抗抑郁藥瑞波西汀中間體(2S,3S)-環氧肉桂醇 (13) 的合成如下[Cao Y, Hanson R M, Kluder J M, et al.J Am Chem Soc,1987,109:5765;林漢森.廣東藥學院學報,2004,20(4):97]:
又如用于治療HIV、HBV感染的藥物富馬酸替諾福韋酯 (Tenofovir disoproxil fumarate) 中間體(S)-2,3-環氧基丙醇的合成。
(S)-2,3-環氧基丙醇[(S)-2,3-Epoxypropanol],C3H6O2,74.08。無色液體。
制法 ①Cao Y, Hanson R M, Kluder J M, et al.J Am Chem Soc,1987,109:5765.
②Burgos C E, Ayer D E, Johnson R A.J Org Chem,1987,52:4973.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中,加入粉狀活性3A分子篩3.5g,二氯甲烷190mL,(R,R)-(+)-酒石酸二異丙酯1.39g (1.25mL,5.95mmol),烯丙醇 (2) 5.81g (6.8mL,100mmol,用3A分子篩處理),攪拌下冷至-5℃。加入四異丙氧基鈦1.4g (1.5mL,5mmol),于-5℃攪拌10~30min。慢慢滴加加入80%的工業級異丙苯過氧化氫36mL (約200mmol,預先用3A分子篩處理),約30min加完。氮氣保護下于-5±2℃攪拌反應5h。加入三乙醇胺溶液10mL (1mol/L的二氯甲烷溶液),繼續于-5℃攪拌30min。撤去冷浴,15min后用0.5cm的硅藻土和0.5cm的硅膠過濾,用500mL乙醚洗滌。旋轉濃縮后減壓蒸餾,收集49~50℃/1.0kPa的餾分,得化合物 (1) 3.77g,收率51%,光學純度>86%ee。
由于Ti(OPr-i)4是一種Lewis酸,可以催化環氧醇發生重排反應,所以該反應一般在低溫下進行,以避免重排反應的發生。
后來Sharpless又報道了新的不對稱環氧化催化劑,用手性酒石酸酰胺代替酒石酸酯,并改變Ti(OPr-i)4與催化劑之間的比例,用于(E)-β-苯基肉桂醇的環氧化反應,取得了令人滿意的結果。

在上述反應中,酒石酸酰胺的立體選擇性依次降低的順序是:B、A、D、C。更有意義的是,當四異丙氧基鈦與酒石酸酰胺的比例降至2∶1時,得到構型翻轉的產物。因此,在只使用一種構型的酒石酸酰胺的情況下,只要改變其用量,就可以得到一對對映體。這在不對稱合成中實屬罕見。
Sharpless體系用于動力學拆分也具有很高的立體選擇性。使用手性的烯丙醇和遠離羥基具有手性的伯烯丙醇都取得了令人滿意的結果。
在上述反應中,利用L-(+)-酒石酸二乙酯時,(S)-烯丙醇反應速率快,生成赤型產物。對于高選擇性體系,K1/K2可達700(K1和K2分別代表反應快和反應慢的對映體的環氧化反應速率常數),通過一次拆分可以同時得到光學純的 (R)-烯丙醇和赤型環氧醇產物 (Carlier P R, Mungall W S, Schroder G, Sharpless K B.J Am Chem Soc,1988,110:2978)。
七、Jacobsen-Katsuki 不對稱環氧化反應
在Sharpless反應成功十年后,Jacobsen E N 和Katsuki T分別研究了手性 (selan) Mn(Ⅲ) 對非功能化烯烴的不對稱環氧化反應,取得了令人鼓舞的成就,并已在實際合成中應用。
Selan (Salicylethenediamine) 與過渡金屬配合物能夠催化合成多種有機分子。可以看成是N,N',O,O'-四齒希夫堿配體。實際上selan框架的立體和電子方面的性質主要是由一個手性二胺和兩個水楊醛決定的,可以改變這兩個組分來制備各種結構不同的配合物。
Jacobsen-Katsuki 使用一種含錳的手性催化劑,用次氯酸鈉溶液作氧化劑,實現了烯烴的不對稱環氧化,環氧化最好是使用順式苯乙烯類化合物。具體的例子如下:

手性藥物合成中間體(2S,3R)-2-甲基-3-苯基環氧乙烷的合成如下。
(2S,3R)-2-甲基-3-苯基環氧乙烷[(2S,3R)-2-Methyl-3-phenyloxirane],C9H10O,134.18。無色液體。
制法 Zhang W, Jacobsen E N.J Org Chem, 1991,56:2296.

于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中,加入未稀釋的家用漂白液 (Clorox) 25mL,再加入0.05mol/L的Na2HPO410.0mL,生成的緩沖液用幾滴1mol/L的氫氧化鈉溶液調至pH 11.3,冷至0℃。另將錳催化劑260mg (0.4mmol) 和順-甲基苯乙烯 (2) 1.18g (10mmol) 溶于10mL二氯甲烷中,冷至0℃,一次加入上述冷的氧化劑溶液,生成的兩相混合液室溫攪拌,反應進程中用TLC檢測。3h后,加入100mL己烷,分出褐色有機層,水洗2次。飽和鹽水洗滌1次,無水硫酸鈉干燥。過濾,減壓濃縮,剩余物過硅膠柱純化,得化合物 (1) 0.912g,收率68%。1H NMR分析表明,光學純度為84%ee。
關于Jacobsen-Katsuki 環氧化的機理,有如下三種可能。
1.協同的氧轉移(cis-環氧化物)
2.經由自由基中間體(trans-環氧化物)的氧轉移
3. Mn-O雜環中間體(cis-環氧化物)的氧轉移

該反應可以選用多種氧化劑,ee值不會因為氧化劑的改變而受影響。常用的氧化劑有高碘酸鹽、次氯酸鈉、氧、過氧化氫,在較低溫度下還可以使用間氯過苯甲酸。若在反應中加入N-甲基嗎啉N-氧化物 (NMO),產物的收率和ee值還會有提高。用馬來酸酐和尿素-過氧化氫原位生成過氧酸也可取得滿意的結果。
對于順式烯烴、三取代烯烴和四取代烯烴,以過渡金屬為配合中心的配體化合物催化劑都可以進行有效的對映體選擇性催化環氧化。這類催化反應稱為過渡金屬催化不對稱環氧化。其中著名的有selan錳、金屬卟啉、手性鉬 (鎢) 等催化體系。
八、Shi 不對稱環氧化反應
Shi 不對稱環氧化反應 (史一安不對稱環氧化反應),是用天然果糖或葡萄糖為原料合成的手性酮類衍生物作催化劑進行的非官能團化的烯烴進行的不對稱環氧化反應。這是一種不用過渡金屬元素的不對稱合成方法。
該反應的反應機理如下。其中過硫酸氫鉀制劑是供氧體,二氧雜環丙烷 (Dioxirane) 是氧化烯烴的關鍵氧化劑 (圖2-7)。

圖2-7 Shi不對稱環氧化過程示意
Shi不對稱環氧化反應對反式二取代烯烴、三取代烯烴、二烯、烯炔、羥基烯烴等都有很高的ee值。烯烴的底物中可以含有氯原子、酯基、硅醚基、縮醛基等。但當用上述機理圖示中的果糖酮衍生物時,順式烯烴和末端烯烴的不對稱環氧化ee值并不高。例如順式β-甲基苯乙烯和苯乙烯只有39%ee和24%ee。
氧化各種烯烴的具體情況如下:
反式二取代烯烴

三取代烯烴

羥基烯烴

二烯、烯炔

例如手性藥物中間體反式-1,2-二苯基環氧乙烷的合成。
反式-1,2-二苯基環氧乙烷(trans-1,2-diphenyloxirane),C14H12O,196.25。白色針狀結晶。mp 68~69℃。
制法 Shi Y.Acc Chem Res, 2004,37:488.
于安有磁力攪拌器、溫度計的反應瓶中,加入二苯乙烯 (2) 0.18g (1.0mmol),乙腈10mL,冷至0℃,攪拌下加入1×10-4mol/L的Na2EDTA溶液10mL和15mg四丁基硫酸氫銨,分批加入少量Oxone 3.07g (5.0mmol)和碳酸氫鈉1.3g (15.5mmol)組成的固體混合物,使反應液的pH值約為7。5min后,于1h加入酮催化劑0.77g (3.0mmol),同時加入其余的Oxone,約50min加完保持反應體系的pH7。加完后繼續于0℃攪拌反應1h。加入30mL水,己烷提取4次。合并有機層,飽和鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。過濾,減壓濃縮,剩余物過硅膠 (用1%的Et3N/己烷處理) 柱純化,先用己烷洗脫,再以50∶1的乙醚-己烷洗脫,得白色固體化合物 (1) 0.149g,收率73%,光學純度95.2%ee。
該方法一般控制反應體系的pH值在7~8。由于催化劑 (酮) 在反應中可能會發生Baeyer-Villiger重排反應,所以在實際操作中往往使用3倍量的手性酮。
后來的研究發現,提高反應液的pH(>10),由于可以抑制手性酮的Baeyer-Villigr氧化分解,手性酮的用量可以減少,并可以提高底物的轉化率10%左右,對映選擇性也有所提高。但對端基烯和順式烯的對映選擇性仍不高。關于Shi 環氧化反應的適用范圍、影響反應的因素的評論見 Shi Y.Acc Chem Res, 2004,37:488。