第二節　烯烴的二羥基化

烯烴在一定的條件下氧化，可以只斷裂雙鍵中的一個π-鍵，生成鄰二醇，稱為烯烴的二羥基化反應，在藥物合成中有重要應用。

一、烯烴的高錳酸鉀氧化

烯烴在溫和的條件下 （稀的堿性溶液，在較低溫度下進行），可以被高錳酸鉀氧化成鄰二醇。高錳酸鉀氧化烯烴的機理，是首先生成環狀錳酸酯，后者水解生成順式1，2-二醇。該機理已經得到同位素標記的支持。使用O¹⁸標記的高錳酸鉀，氧化后得到的二醇分子中含有O¹⁸原子。

中間體錳酸酯水解生成鄰二醇，但也可以進一步被氧化，究竟發生何種反應，取決于反應液的pH值。pH值保持在12以上，并使用計算量的低濃度高錳酸鉀，則生成鄰二醇，例如化合物（8）的合成。

若pH值低于12，則有利于進一步氧化，生成α-羥基酮或雙鍵斷裂的產物。

使用KMnO₄·CuSO₄.5H₂O作氧化劑，可以將烯氧化為α-羥基酮。例如：

在丙酮、水和醋酸體系中，高錳酸鉀可以將烯氧化為α-羥基酮。例如：

環己烯與較濃的高錳酸鉀水溶液反應，或在反應時加熱，或在酸性條件下反應，則會發生雙鍵的完全斷裂。根據雙鍵碳上所帶烷基數，可氧化為酮或羧酸。

對于不溶于水的烯烴，用高錳酸鉀氧化時加入相轉移催化劑可以起到很好的效果。例如順式環辛烯在相轉移催化劑存在下鄰二醇的收率50%，而沒有相轉移催化劑時收率只有7%。

高錳酸鉀氧化烯烴的常規方法是：用水或含水有機溶劑 （丙酮、乙醇、叔丁醇等） 作溶劑，加入計算量的低濃度 （1%～3%） 高錳酸鉀，控制pH值在12以上，低溫進行反應。對于不飽和羧酸，由于其在堿性條件下溶解性較好，反應容易進行，往往可以得到的鄰二醇收率較高。例如油酸的鄰二羥基化產物收率可達80%。

苯丙二醇類抗心律失常藥等的中間體3-（N-乙酰基-N-異丙胺基）-1-苯基-1，2-丙二醇的合成如下。

3-（N-乙酰基-N-異丙胺基）-1-苯基-1，2-丙二醇［3-（N-Acetyl-N-isopropylamino）-1-phenyl-1，2-propanediol］，C₁₄H₂₁NO₃，251.32。白色結晶。mp 87～88℃。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007，43.

于反應瓶中加入95%的乙醇100mL，1-苯基-3-（N-乙酰-N-異丙胺基）-1-丙烯（2）15.2g （0.07mol），冷至-45℃，攪拌下于4～5h滴加KMnO₄ 15.5g、硫酸鎂8g溶于420mL水的溶液。加完后繼續反應30min。室溫攪拌過夜。濾去MnO₂，乙醇洗滌。濾液減壓蒸出乙醇后，用氯仿提取三次。合并氯仿提取液，水洗，無水硫酸鎂干燥。蒸去氯仿，乙醚中重結晶，得白色化合物（1）8.3g，收率47%，mp 87～88℃。

二、烯烴的四氧化鋨（OsO₄）氧化

　　1.Criegee氧化反應

應用四氧化鋨的氧化反應稱為Criegee氧化反應，用于烯烴氧化制備順式1，2-二醇，其選擇性高于KMnO₄氧化法。也用于甾醇結構測定。其氧化機理是四氧化鋨與烯鍵順式加成生成環狀鋨酸酯，而后經水解成順式二醇。

例如：

在一些剛性分子中，如甾體化合物，鋨酸酯一般在位阻較小的一邊形成。鋨酸酯不穩定，常加入叔胺 （如吡啶） 形成配合物，以穩定鋨酸酯，提高反應速率。

由于鋨酸酯水解為可逆反應，所以常加入一些還原劑，如亞硫酸鈉，甲醛、四氫鋁鋰、硫化氫等將鋨酸還原為金屬鋨。回收的金屬鋨再制備四氧化鋨。吡啶和叔胺類化合物對該反應有催化作用。因而吡啶常作為四氧化鋨氧化反應的介質。價格昂貴和劇毒限制了其應用。順丁烯二酸可被四氧化鋨氧化為內消旋酒石酸。

實驗中常常是使用催化量的四氧化鋨和其他氧化劑，如氯酸鹽、碘酸鹽、過氧化氫、叔丁基過氧化氫等共用。反應中四氧化鋨首先與烯烴反應生成鋨酸酯，而后水解成鋨酸，后者被氧化劑氧化成四氧化鋨繼續參加反應。研究發現，在使用四氧化鋨時加入N-甲基嗎啉-N-氧化物作氧化劑，一方面可以將鋨酸氧化為四氧化鋨，另一方面可以使鋨酸酯穩定，是一種較好的配體和氧化劑。

Minato （Minato M， YamamotoK， Tsuji T.J Org Chem， 1990，55：766） 用鐵氰化鉀作共氧化劑進行烯烴的雙羥基化取得了令人滿意的結果。該反應是在強堿性條件下進行的，反應更適用于小分子量的烯烴，分子量大的烯烴難與水中的鐵氰化鉀反應。改用含水的叔丁醇后效果有所改善。

四氧化鋨與奎寧等手性配體形成的催化劑，可用于不對稱合成。

　　2. Sharpless 不對稱二羥基化

烯烴的不對稱二羥基化早在1912年就有報道。當時Hofmann報道，在氯酸鉀或氯酸鈉存在下，四氧化鋨可以用于烯烴的催化順式二羥基化反應。后來Criegee發現叔胺可以使烯烴的鋨化反應速率大幅度提高，從而促進了不對稱二羥基化反應的發展。

1980年，Hentges和Sharpless首次報道了用四氧化鋨為二羥基化試劑的烯烴不對稱順式二羥基化反應 （AD反應）。烯烴在含天然金雞納生物堿奎寧二氫化物 （DHQ） 和奎尼定的二氫化物 （DHQD） 的手性配體和四氧化鋨存在下，可以對映選擇性地發生鄰二羥基化反應，生成高光學活性的鄰二醇類化合物，該反應稱為Sharpless 不對稱二羥基化反應。由于奎寧二氫化物和奎尼定的二氫化物的手性配體中的氮原子和四氧化鋨的結合比較牢固，得到的二醇的光學純度比較高。此后，化學工作者做了許多努力以提高二醇的光學純度。

該反應的有效的不對稱二羥基化試劑是AD-mix-α［手性配體（DHQ）₂PHAL，K₃Fe（CN）₆，K₂CO₃，K₂OsO₄·2H₂O］和AD-mix-β［手性配體（DHQD）₂PHAL，K₃Fe（CN）₆，K₂CO₃，K₂OsO₄·2H₂O，Noe M C， Letavic M A， Snow S L.Org React，2005，66：109； Kolb H C， et al.1994， 94：2483］。

使用 （DHQD）₂PHAL時可以用K₃Fe（CN）₆、O₂、MNO、I₂等氧化劑，鄰二醇的收率高，產物的光學純度也高。例如：

例如治療高血壓、心絞痛及心律失常藥美托洛爾 （Metoprolol） 等的中間體（S）-3-［4-（2-甲氧基乙基）苯氧基］-1，2-丙二醇的合成。

（S）-3-［4-（2-甲氧基乙基）苯氧基］-1，2-丙二醇{（S）-3-［4-（2-Methoxyethyl）phenoxy］-1，2-propanediol}，C₁₂H₁₈O₄，226.27。白色固體。

制法　向順，匡永清等.合成化學，2011，19 （1）：127.

于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入K₃Fe（CN）₆ 1.96g （6.0mmol），K₂OsO₂（OH）₄ 2.0mg （0.005mmol），K₂CO₃ 0.82g （6.0mmol），（DHDQ）₂PHAL 16mg （0.02mmol），1∶1（體積比） 的叔丁醇-水20mL，攪拌下冷至0℃，一次加入對甲氧乙基苯基烯丙基醚（2）384mg（2mmol），于0℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應完全。加入亞硫酸鈉粉末3.0g，慢慢升至室溫攪拌反應1h。二氯甲烷提取 （15mL×3）。合并有機層，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物過硅膠柱純化，石油醚-乙酸乙酯 （1∶10） 洗脫，得白色固體（1）393mg，收率87%。［α+8.5°（c=2.28，CH₃OH），86%ee。

該類反應的立體選擇性可以按照如下規則預測。將雙鍵上的取代基按照相對體積 （L、M、S分別代表大、中、小）的大小排布，則配體（DHQD）₂PHAL 得到從雙鍵上方鄰二羥基化的產物；而配體（DHQ）₂PHAL則得到從雙鍵下方鄰二羥基化的產物。

不同烯烴進行Sharpless 不對稱二羥基化反應時，反式烯烴比順式烯烴容易進行，在多烯化合物中，富電子雙鍵更容易進行。對含有三鍵的烯烴，雙鍵比三鍵更容易進行。

關于鋨參與的Sharpless不對稱二羥基化的反應機理，目前認為可能是經歷了兩種循環過程（圖2-2）。

這兩種循環是一對競爭性反應。在堿性 （K₂CO₃） 條件下，在叔丁醇-水溶液中，使用鐵氰化鉀作主氧化劑，可以提高反應的對映選擇性，因為此時單甘醇酯的水解超過了鋨的再氧化，第二循環被抑制，得到高對映選擇性的二醇。

（2S）-3-（1-萘氧基）-1，2-丙二醇是治療高血壓、心絞痛及心律失常藥鹽酸普萘洛爾 （Propranolol hydrochloride） 等的中間體，可以用此方法來合成。

（2S）-3-（1-萘氧基）-1，2-丙二醇［（2S）-3-（1-Naphthoxy）-1，2-propanediol］，C₁₃H₁₄O₂，218.26。白色固體。mp 113～114.5℃。

制法　羅成禮，匡永清，王瑩，姜茹.合成化學，2008，16（3）：351.

于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入K₃Fe（CN）₆ 1.96g （6.0mmol），K₂OsO₂（OH）₄ 1.5mg （0.004mmol），K₂CO₃0.82g （6.0mmol），（DHQD）₂PHAL 15.5mg （0.02mmol），1∶1（體積比） 的叔丁醇-水20mL，攪拌下冷至0℃，加入萘基烯丙基醚（2）368mg （2mmol），于0℃攪拌反應18h。加入亞硫酸鈉粉末3.0g，慢慢升至室溫攪拌反應1h。乙酸乙酯提取3次，每次10mL。合并有機層，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物過硅膠柱純化，己烷-乙酸乙酯 （1∶6） 洗脫，得白色固體（1）379mg，收率87%，mp 113～114.5℃。［α+6.02°（c=1.0，CH₃OH），90%ee。

又如抗癌藥多烯紫杉醇中間體（9）的合成［陳慧，羅晶、趙安東，孫曉麗.中國醫藥工業雜志，2005，36（9）：526］。

一些羰基化合物通過制成烯醇硅醚，而后進行Sharpless不對稱二羥基化，可以合成α-羥基酮類化合物 （偶姻類化合物）［公秀芹等.精細化工，2011，28（9）：875］。

三、烯烴的過酸氧化水解

烯烴在過酸作用下容易生成環氧乙烷類化合物，后者在酸性條件下容易水解開環生成1，2-二醇類化合物。水解后生成的1，2-二醇具有反式結構，是合成反式1，2-二醇的一種方法。有時也可以直接使用過氧化氫作氧化劑。

例如反式1，2-環己二醇的合成（Cambie R C， Rutledge P S.Org Synth， 1988， Coll Vol 6： 348）。

又如治療高血壓病的藥物地拉普利 （Delapril） 中間體1H-茚滿-2（3H）-酮的合成。

1H-茚滿-2（3H）-酮［1H-Inden-2（3H）-one］，C₉H₈O，132.16。白色固體。mp 56～57℃。

制法　陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999，185.

于反應瓶中加入85%的甲酸580mL，30%的雙氧水116mL，攪拌下滴加82%的茚（2）100g （0.7mol），加完后于40℃攪拌反應6h。減壓回收甲酸，得淡紅棕色黏稠液體。加入7%的硫酸16L，水蒸氣蒸餾，餾出液冷卻后析出白色固體。過濾，水洗，干燥，得化合物（1）66.9g。母液用氯仿提取，濃縮，剩余物再進行水蒸氣蒸餾，又可得到化合物（1）8.4g，總收率80%，mp 56～57℃。

該類反應常用的過酸有過氧甲酸、過氧乙酸、過氧苯甲酸等。它們可以由相應的羧酸與過氧化氫反應得到。由于過氧甲酸和過氧乙酸常以水溶液存在，用它們氧化時生成的環氧化合物往往被水解或部分水解生成二醇。使用無水過氧酸如無水過氧苯甲酸時可以直接得到環氧化合物。

關于烯烴用過氧酸氧化的機理和水解生成反式鄰二醇的機理見本章第三節。

四、Woodward反應和Prevost反應

由碘和羧酸銀 （醋酸銀或苯甲酸銀） 組成的試劑稱為Prevost’s試劑，該試劑可以氧化雙鍵生成1，2-二醇。產物的結構與反應條件有關，當有水存在時，生成順式1，2-二醇的單羧酸酯，水解后生成順式1，2-二醇，此時的反應稱為Woodward反應；當在無水條件下進行反應時，得到反式1，2-二醇的雙羧酸酯，此時的反應稱為Prevost反應。

該反應的反應機理如下：

反應首先是碘與烯生成環狀碘離子，羧酸根負離子從離子的背面進攻，生成五元環的正離子，后者在水的作用下開環生成順式1，2-二醇的單羧酸酯，單羧酸酯水解生成順式1，2-二醇。

由上述機理可以看出，羧酸根負離子是從碘離子的背面進攻的，故生成的五元環正離子在環的方向上正好與碘離子相反，因而兩個羥基的引入也與碘離子中碘的方向相反，即不在同一側。該反應的立體化學特點恰恰與OsO₄的羥基化反應的立體化學特點相反。利用這一特點，可以將具有剛性的分子中的雙鍵，用這兩種不同的方法進行1，2-二羥基化反應，得到不同立體選擇性的1，2-二醇。例如：

反應若在無水條件下進行，與雙鍵反應后則生成反式1，2-二醇的雙羧酸酯，此時反應稱為Prevost反應。生成的二羧酸酯水解則生成反式1，2-二醇。該反應條件溫和，對其他一些敏感基團無影響。

該反應的反應機理，前半部分與Woodward反應相同，差別只在于反應的后半部分。生成的五元環狀的碳正離子，在無水條件下，是羧酸根負離子從環平面的另一側進攻環狀碳原子，從而生成反式1，2-二醇的雙羧酸酯，后者水解生成反式1，2-二醇。

具體例子如下：