一、心功能障礙

（一）病理生理學

心臟鐵沉積是地中海貧血病人心功能障礙最大的獨立危險因素。當心臟長期暴露于高循環的非轉鐵蛋白結合鐵時，容易發生心臟鐵負荷。盡管有動物研究證明L和T型鈣離子通道的作用，但確切的傳輸機制仍有爭議。螯合劑的持續暴露時間似乎是獨立于全身鐵平衡的心臟鐵積聚的重要因素。螯合治療應該避免偶發地給予高劑量的藥物，即使該策略可以成功地控制肝臟鐵和血清鐵蛋白。

一旦進入心臟，游離鐵很快轉化為鐵蛋白且降解為血鐵黃素，這種緩沖機制對生存是至關重要的，并產生了臨床沉默機制，即心臟鐵儲存增加但未出現有毒的游離鐵（Anderson，2001）。心肌T₂的MRI評估可以識別和定量分析心臟鐵儲存（Carpenter，2011），幫助在心臟癥狀出現之前使用鐵螯合物。

最終，鐵的緩沖機制在心臟衰竭中發揮作用，儲存鐵越多，發生衰竭的可能性越大（Kirk，2009）。一旦心肌細胞內不穩定鐵水平上升，它們會對細胞膜、鐵轉運蛋白和DNA產生氧化性損傷，引發心功能障礙、心律失常，而且，如果情況不能逆轉，最終將發展成纖維化。鈣穩定的調節異常，特別是利阿諾定通道，在鐵源性心肌病中起到了重要作用。從臨床角度來看，鐵超載并發癥的關鍵特征是：即使在重癥情況下，強化的螯合療法也可能發生逆轉。然而，預防過度的鐵負荷仍然是臨床醫師管理地中海貧血病人的首要責任，因為一旦心衰發生會有很高的突發死亡風險。

毫無疑問，目前的診療手段已經在不斷改進，但是，心血管疾病仍然是至關重要的因素，在其早期發現后應采取強化螯合療法，具體會優先考慮心臟介入，其次是藥物等。在幼年早期預防鐵負荷，有利于在后期非鐵負荷并發癥如心房顫動（AF）的處理。

盡管鐵是心功能障礙最重要的因素，但卡泥汀、維生素B₁、維生素D和硒的缺乏可以加重心功能障礙。地中海貧血病人通常缺乏這些營養素（Claster，2009；Wood，2008）。甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退（DeSanctis，2008）和性腺功能減退也會加劇心功能障礙。急性心肌炎會加劇引起嚴重的心衰、心律失常和心臟傳導阻滯（Kremastinos，1995），但是在許多國家這些并發癥并不常見。

在地中海地區，年老的地中海貧血病人也會出現鐵負平衡的心功能障礙。在同一個研究人群顯示與纖維化一致的不同延遲超增強技術結果（Pepe，2009），遠期丙型肝炎感染的可能性增加導致心肌炎和心肌功能障礙（Matsumori，2006）。

重要注釋：即使強化的鐵螯合作用普遍被認為對心肌細胞有明顯的毒性作用，但其可將心肌功能恢復至正常。

（二）臨床表現：癥狀和體征

心臟有鐵超載的病人可能無臨床癥狀。一旦出現心肌功能障礙，其癥狀與心室損傷的程度相關。早期細微的體征變化容易與身體基礎狀況相混淆。例如，運動中呼吸急促可能被歸因于貧血。在心衰的晚期，臨床癥狀與嚴重心肌疾病相似，可以引起呼吸困難、周圍水腫、肝臟充血和嚴重活動限制。

心衰的臨床表現多樣。典型左心衰竭特征是濕啰音、爆裂音、勞力性呼吸困難等，端坐呼吸是晚期表現。右心衰的特征是頸靜脈擴張、肝大，最早出現的癥狀是周圍性水腫（Pennell，2013）。伴明顯癥狀的急性右心衰失代償期與急腹癥癥狀相似，表現為有壓痛的肝大，容易誤診為膽道炎和膽道阻塞。出現典型的心衰癥狀提示晚期疾病的不良預后，直到通過加強螯合作用解決急性癥狀。需要強調的是，病人因為循環障礙，需要數周時間來恢復。

重要注釋：由于鐵負荷引起的心衰其重要特點是可以通過適當的螯合作用完全恢復心功能。事實上，內科醫師以及心內科醫師并不是廣泛認同和不習慣該方法治療地中海貧血病人。

地中海貧血的病人通常都有心悸的癥狀，也是引起病人和醫師焦慮的一個常見原因。簡言之，心律不齊的預后與心肌鐵負荷和心功能障礙程度有關。因此，對于非鐵超負荷的病人，出現心律不齊如心房顫動等癥狀，應進行簡單的檢查和必要的藥物治療如抗凝治療等，但是不一定預示會有不良后果。大量的鐵負荷心臟引起的心律失常，特別是心功能障礙的出現，可能是嚴重呼吸困難的先兆，需要及時處理和考慮住院治療的可能。在地中海貧血病人中胸痛并不常見，但是可能并發心包炎和心肌炎等疾病。這些并發癥的出現頻率在各個國家中不同。

重點注釋：病人心悸的管理依賴于把臨床情況作為一個整體，包括鐵負荷狀態和心功能。

（三）臨床檢查

基本的心臟評估包括徹底的病史和體格檢查：根據已發表的指南進行12導聯心電圖和詳細的超聲心動圖檢查。心臟磁共振成像（CMR）用來定量評估心臟鐵超載（T₂^*），其有望成為地中海貧血病人出現心臟并發癥的臨床風險評估的寶貴工具。其他的測試也可用于詳細地評估個體的臨床問題，如心律失常（動態心電圖或24小時心電圖）或通過運動試驗進行功能評估。

重要注釋：心臟狀態的定期評估可以幫助內科醫師識別心臟疾病的早期階段以及時干預。

心血管系統檢查

經常出現異常心電圖，但這些典型心電圖改變屬于非特異性的，通常包括前胸的部分導聯的T波和ST段，T波軸和QT間期的去極化改變（Detterich，2012），有時出現優勢右心室電壓；偶爾P波也受到影響，提示雙心房擴大；可觀察到Ⅰ度束支傳導阻滯，但更嚴重的傳導阻滯較罕見。鑒于心電圖非特異性改變，而通過鐵螯合作用來逆轉的方法尚不成熟，因此從兒童期開始定期監測發現新發的心電圖變化尤為重要。

當在隨訪期間出現新的心電圖異常時，為了檢測其原因需要進一步調查。特殊的改變意味著右心負荷的增加。這些可能反映肺動脈高壓的發生，通常是中間型地貧的并發癥，而在重型地中海貧血中不太常見。事實上其多是醫源性的，由于血栓治療中植入的非抗凝的導管和線所導致（PICC和Porta-栓塞導管裝置）。

檢測和評估心律失常的標準方法是通過動態心電圖，即記錄24小時或更長時間心電圖。現在有許多類型的錄像機適合檢測間歇心律失常。然而對于無癥狀以及螯合作用好的病人發現率較低。

運動試驗，即用跑步機或踏車測力計，有在危險條件下識別病人心律失常或評估心功能的價值。充分治療心臟疾病的治療方案的評估可以通過運動試驗來衡量。一個氣體交換評估運動試驗可以驗證：VO₂峰值（最大氧氣利用率在壓力的峰值）和VO₂的AT（無氧閾值），這是左心室功能紊亂病人的心功能狀態和預后密切相關的參數。

超聲心動圖是一種廣泛可用的、相對便宜、易于操作的手段。從心臟超聲中可以獲得大量的參數。只要是由熟練的醫師按標準化流程進行操作，即使是最簡單的腔室大小的測量也可以對心臟狀態和臨床進展提供即時的和有價值的數據。最少基本數據集應包括：

a.心臟舒張和收縮時左心室大小。

b.心房大小和區域。

c.肺動脈和主動脈根直徑。

d.心室厚度。

e.左心室和右心室大小和體積。

a.標準化的方法測量左心室射血分數應包括：Teicholz和辛普森的方法。

b.舒張功能：

i.二尖瓣多普勒。

ii.組織多普勒環形速度。

iii.肺靜脈多普勒剖面。

a.三尖瓣反流噴射速度（最大TRjV）。

b.肺動脈流動，加速度／舒張壓噴射速度。

a.瓣膜的結構和功能。

b.在右心房的病人植入導管排除血栓。

c.心室形態。

d.存在分流器或卵圓孔。

地中海貧血病人超聲心動圖例見圖4-1。

以上包括了大部分但并非所有的參數，代表了地中海貧血病人的心功能。如果收集縱向微妙的參數，其變化可能會更明顯，需要強調的是必須用CMR成像才能提供更有力的檢查依據。最近發表的研究顯示（Maggio，2013）簡易心臟超聲在地中海貧血病人隨訪過程中的價值。鐵源性心肌病首先表現為收縮末期容積和邊緣射血分數的增加，繼而進展為擴張型心肌病。聯合應用常規的和組織學多普勒評估舒張功能。單純的舒張功能障礙較少見。

給每個病人建立一個簡單的數據庫有利于更容易對其進行長期隨訪。新的超聲手段有利于提高超聲發現臨床前疾病的敏感度（Vogel，2003）。

重點注釋：最重要的一點是每個中心應建立一個指定的協議，用于病人的長期監測和早期變化的鑒別。

心室的超聲心動圖檢查對運動的反應比較有用，尤其是亞臨床疾病病人，其射血分數在運動后并未上升，甚至出現下降，而使用靜脈注射（IV）多巴酚丁胺可以模擬運動的反應。

利用非侵入性磁共振成像（MRI）（Anderson，2001）來測量組織鐵負荷已經有超過十年的歷史。心臟T₂^*參數已被確認為可以準確反映心臟鐵含量，但是其在臨床上的用處不應過分強調（Modell，2008；Wood，2009）。每位輸血地中海貧血病人從輸血最初階段應將心臟T₂^*作為臨床基本手段，大多數中心是10年，但如果存在懷疑高鐵負荷，在某些情況下早在7年開始。

重點注釋：T₂^*參數的價值在于它確定某些人可能出現心臟并發癥的風險，通過簡單的非侵入性的方法，如超聲心動圖能檢測到功能的改變。

目前已知，監測病人個體化螯合治療的效果對于病人治療程序的制定以及治療的結局至關重要。心臟MRI是重型地中海貧血的病人監測的金標準，不僅因為其可以評估心臟鐵負荷（Carpenter，2011；Kirk，2009），而且能檢測臨床前射血分數變化，建議在24、12和6個月的間隔進行低、標準和高風險的病人監測。作為一種慢性貧血，地中海貧血病人的心臟體積和射血分數標準也都不同，評價結果時應充分考慮到這一點（Westwood，2007）。

（四）心血管并發癥的管理

減少地中海貧血病人心臟并發癥風險的措施包括：維持輸血血紅蛋白至少10g/dl，以及個別病人可采用心血管介入。重點強調鼓勵常規螯合療法和維持CMR T₂^* ﹥ 20毫秒。監測心臟功能有利于指導制訂病人的總體治療方案。受損心肌功能可能需要特定的心臟治療，但也要求立即更嚴格地遵循螯合治療方案或開始強化的螯合治療，以避免發展成重度心功能障礙。

心功能障礙的出現通常比心臟鐵沉積滯后幾年（Carpenter，2011）。不幸的是，心臟鐵清除是一個非常緩慢的過程，通常需要3年或更長時間來清除嚴重的心臟鐵沉積（Anderson，2004）。因此，預防心臟鐵沉積和早期識別臨床前疾病（通過MRI）比等待出現超聲心動圖異常、心功能不全或臨床癥狀出現后干預更可能成功（Chouliaras，2010；Modell，2008）。

重點注釋：即使病人完全無癥狀，在心室功能略減時也值得積極增加鐵螯合療法（Davis，2004）。

去鐵酮75～100mg/kg和去鐵胺40～50mg/（kg·d）的聯合療法是清除心臟鐵和穩定心室功能最好的選擇（Porter，2013）。去鐵胺應通過皮下或經皮靜脈留置針連續給藥直到心功能恢復正常（Anderson，2004；Davis，2000；Tanner，2008）。一個重要的現實問題是，靜脈內導管對血栓形成和產生醫源性肺動脈高壓是一個相當大的風險。慢性肺血栓栓塞癥應要求行正規抗凝，特別是針對長期植入導管病人。

心臟的T₂^*值低于6毫秒的病人會有癥狀性心臟衰竭的高風險（Kirk，2009），即使心臟功能仍正常，也應加強螯合治療。出現癥狀性心臟衰竭的地中海貧血病人應到有經驗的三級醫院進行治療。如果條件不允許，強烈建議經治醫師和有重型地中海貧血經驗的心臟專家之間進行溝通，因為區分鐵源性心肌病和其他形式的心肌病比較關鍵。相應的建議總結如下（Pennell，2013）：

病人只要有足夠的尿排出量就應連續給予去鐵胺治療以50mg/（kg·d）。一旦病人能夠耐受口服藥物時，應加入去鐵酮在75mg/（kg·d），1天3次。

1.升壓藥物應慎重使用，因為其能惡化鐵介導的氧化應激。地中海貧血癥病人通常比其他病人的舒張壓和平均動脈壓更低。因此血壓的目標值不應以現有標準值為參考，而應結合腎和腦灌注的臨床測量情況。

2.心肌酶可用來篩選可能的心肌炎。D-二聚體用來檢測可能的有右心癥狀的肺栓塞病人。除此之外，床邊超聲心動圖也應尋找心包積液和肺動脈高壓。

溫和的利尿作用會緩解充血癥狀，但過度利尿可誘發急性腎衰竭。心臟衰竭的地中海貧血病人往往伴隨血管硬化使其對低血容量敏感。在急性期，呋塞米滴注比丸藥利尿劑更容易定量。

3.鐵超負荷、丙型肝炎以及被動充血的肝損害病人可能有受損的合成功能和較低的膠體滲透壓。白蛋白替代療法有用。

4.心律失常較難控制。在急性期，由于胺碘酮的廣泛作用譜和對心室相對溫和的影響，所以列為首選藥物。

5.病人按腎上腺皮質功能減退進行處理，除非有證據排除，測定皮質醇水平后采用皮質激素沖擊量。

6.應鑒別甲狀腺和甲狀旁腺功能減退，如果存在應予以糾正。

7.許多鐵源性心肌病病人伴有2型糖尿病。應該要控制血糖水平，必要時可給予胰島素。

8.應盡快采用心臟T₂^*。無TT₂^*﹤20毫秒的心臟功能障礙應及時更改診斷。對比增強心臟MRI也可用于篩選心肌炎。

維持尿量也是必要的，因為去鐵胺和去鐵酮主要由腎清除。即使最佳藥物治療時一旦出現腎衰竭應立即進行腎透析。

9.植入式心臟除顫器的放置并不提倡，因為通過積極的鐵螯合療法有生命危險的心律失常是可逆的。體外除顫器背心可以作為有用的過渡手段。

10.對失代償期的心臟衰竭使用生化標志物（BNP或親N-末端BNP）具有較大價值，治療后其水平下降。研究表明失代償心臟衰竭病人應延遲出院至BNP水平恢復正常。

11.心臟移植仍是治療最后的手段。如果器官功能可以通過長時間鐵螯合劑治療而有效，鐵源性心肌病常常是完全可逆的。

臨床狀態最快2周左右穩定，但也可能需要數月。臨床狀況的改善會先于心臟鐵清除。去除長期心臟鐵相當緩慢，有14個月（Anderson，2004）的半衰期。鐵螯合劑如地拉羅司，對于心衰病人的作用尚未評估，但不推薦用于腎功能不全的病人。而在恢復期以后使用是合理的（Pennell，2010；Wood，2010）。

近年來的趨勢是，針對有輕度心室功能不全的地中海貧血病人給予一些在其他心肌病中應用的改善心室功能的藥物［詳見已發表的指南：（McMurray，2012；Yancy，2013）］。所有這些藥物都傾向于降低血壓，所以增加了在地中海貧血病人中的困難，而且通常在出現低血壓時應用受限。

重點注釋：針對有出現或已經伴有心室功能不全的地中海貧血病人，強烈建議考慮采用在其他心室功能不全時能改善生存率的藥物進行輔助治療。

心肌功能障礙的治療最好使用的一些藥物見表4-1，包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE抑制劑），在對照試驗中，這些藥物以及β阻斷劑和醛固酮拮抗劑已顯示出可以降低心肌病病人的死亡率及減緩無癥狀左心室功能不全的病人的心臟衰竭的速率。

這些結果是非常有前景的，雖然其推廣到地中海貧血心臟衰竭的病人仍然有待進行，但其可以廣泛地應用于臨床實踐。通常建議對無脫水病人進行起始治療，并從低劑量開始。劑量應增加至能耐受的最大值，在低血壓的地中海貧血病人中受限。由于伴有慢性咳嗽，部分病人不能耐受ACE抑制劑。這些病人應該予以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），如氯沙坦。