八、聯合治療

（一）聯合治療的概念和藥理

當單一治療效果不佳時，常使用聯合治療來提高療效。原則上，兩種鐵螯合劑可以同時使用，或者相繼使用。但事實上，同時使用的情況相對較少，我們常采用兩種鐵螯合劑相繼使用。一些研究者采用隔日療法，即兩種藥物隔日交替服用，同時保留了DFO夜用+ DFP日用的連續療法。在實際治療過程中，治療方案既包括連續療法，又包括隔日療法。例如DFO隔日夜用+ DFP每天使用。大多數病人治療方案采用DFO（每天常規劑量）+ DFP（劑量、使用頻率不等）。近來，聯合治療方案DFX + DFP、DFX + DFO被證明有效。聯合治療情況下，由于DFX的半衰期和在血漿中的延長時間（24小時），我們可以看到一段時間內血漿中或細胞內兩種藥物同時出現。

鐵螯合劑聯合治療的藥理和活化機制取決于藥物是否可以在血漿或細胞中同時出現。DFO夜用+ DFP日用使鐵螯合劑24小時都可以檢測到，這與單用DFO或DFX效果相似。理論上，聯合治療有二價鐵離子的保護作用（Cabantchik，2005）。如果同時使用這些藥物，它們將相互作用影響鐵離子的穿胞運動，進而增加了細胞或血漿中游離鐵的螯合作用，因此，螯合劑的作用也提高了。另一方面，金屬酶的螯合作用可能導致藥物相關毒性，但是這一點尚未在臨床上得到認可。血漿中存在24小時的DFX結合間斷輸入的DFO的聯合治療使得血漿中二價鐵和游離鐵減少（Lal，2013）。同時使用兩種螯合劑也可能起到細胞內鐵去除的協同作用。三種螯合劑聯合使用的細胞培養證明了這一點。

（二）DFP + DFO聯合治療

迄今為止，DFP + DFO是研究最多的聯合治療方案。當DFP或DFO的單一治療失敗時，無論是正規研究還是其他特殊情況，很多聯合治療方案得到應用，包括DFP + DFO聯合治療。詳述請見（Porter and Hershko，2012）。下面將陳述一些提供有用證據的重要研究。

1.連續治療對SF的影響

一項研究發現連續使用5天DFO（n = 11）使SF下降的程度與使用DFO 2晚+ DFP 75mg/（kg·d）7天（n = 14）的效果相似（Mourad，2003）。另一項包括30名病人和3種不同治療方案的隨機試驗發現，使用DFO5晚的SF下降程度最明顯，但與使用DFO 2晚／周+ DFP 7天／周并無明顯差別。進一步包括60名病人的隨機研究表明，接受隔日療法（Galanello，2006）的病人SF下降程度與接受聯合治療（DFO 33mg/kg 2天+ DFP 75mg/kg 7天）或者DFO 33mg/kg 5晚／周的效果相似。另一項土耳其的隨機研究表明，聯合治療SF下降程度比DFP單一治療效果明顯，但是與DFO單一治療效果相似。一項包括65名病人的隨機研究表明，聯合治療（DFO 5天／周+ DFP 7天／周）SF下降程度比標準化DFO單一治療（40mg/kg 5次／周）明顯。一項隨訪5年的隨機臨床試驗（Maggio，2009）也表明連續治療DFP［75mg/（kg·d）4天／周］-DFO［50mg/（kg·d）3天／周］SF下降程度比單一使用DFP明顯，具有更小的副作用和更少的花費。然而，兩組的生存趨勢并無明顯差異。總而言之，以上研究共同表明，使用DFO 2天和標準劑量DFP 75mg/（kg·d）的聯合治療可以有效控制SF濃度。

2.連續治療對LIC的影響

當把隔日療法DFP + DFO與DFO單一療法相比較時，兩組研究中LIC基線均小于7mg/g干重（Galanello，2006）。另一項隨機前瞻性研究表明，DFP + DFO（2次／周）與DFO單一療法均使LIC下降，但是DFP75mg/（kg·d）單一療法并無LIC下降（Aydinok，2007）。在另一項比較LIC變化的研究中，使用DFP + DFO聯合治療比DFO單一治療（5次／周）MRI-T₂^*值（間接反映LIC）更高（Tanner，2007）。

在另一項隨機研究中，心衰病人接受DFO單一治療或DFP + DFO聯合治療，結果發現：聯合治療組有LIC和SF下降，而單一治療組沒有下降（Porter，2013b）。這些研究并沒有給出關于聯合治療相比其他治療方案對LIC影響的明確結果，盡管這些研究支持聯合治療比DFP單一治療對LIC影響更明顯。DFP + DFO聯合治療與DFO單一治療對LIC影響主要取決于DFO在不同治療方案中的劑量和使用頻率。

3.聯合治療對心臟功能和T₂^*值的影響

在一項隨機對照研究中，將65名無心衰、LVEF正常，但有中度心臟鐵沉積（T₂^*值8～20毫秒）的病人分為兩組去觀察心臟T₂^*值的變化，一組是予DFP 75mg/kg 7天／周+ DFO 5天／周治療，另一組予DFO標準劑量5次／周治療（Tanner，2007）。研究發現聯合治療組LVEF在正常范圍內增長約2.5%，而單一治療組增長約0.5%。心臟T₂^*值在兩組中都有升高，但是聯合治療組升高更明顯。一項前瞻性隨機研究發現，對有LVEF降低或有心臟病臨床癥狀的高危病人，無論是DFO治療組還是DFO + DFP治療組，病人LVEF和心臟T₂^*值均有明顯提升（Porter，2013b）。兩組對比并無統計學差異，但是需要更大樣本的研究來揭示LVEF的5%差異。一些觀察性研究也指出聯合治療病人出現心臟功能的變化。在79名SF ﹥ 3000μg/L病人中，予以DFP 75mg/kg 7天／周+ DFO（不定量）治療12～57個月，超聲心動發現LVEF增加（Origa，2005）。在一項觀察性研究中，42名連續使用DFP 75mg/（kg·d）+ DFO 2～6天／周治療3～4年的病人，左心室縮短分數得到改善（Kattamis，2006）。在另一項多中心觀察性研究中，將病人分為聯合治療組（DFP + DFO）（n = 51）、DFP組（n = 39）和DFO組（n = 74），監測病人T₂^*值和LVEF的變化（Pepe，2013）。DFO和DFP單一治療組相比，維持正常心臟mT₂^*值的病人比例相當。聯合治療組和DFP單一治療組的mT₂^*值比DFO單一治療組的mT₂^*值高，但是聯合治療組和DFP單一治療組的mT₂^*值并無明顯差別，也就是說聯合治療并沒有比DFP單一治療對心臟功能有更多影響。DFX單一治療可以明顯提高T₂^*值（Pennell，2012）。目前，DFX并無與DFP或DFP + DFO比較其對T₂^*值的影響。因為DFP聯合DFO會加速心臟鐵沉積，提高LVEF，這一點尚未在其他聯合治療中發現，所以如果急需提高T₂^*值（比如準備受孕或準備進行骨髓移植病人），應使用高劑量DFP（﹥ 90mg/kg）單一治療或常規劑量DFP聯合標準劑量DFO 5天／周治療。

4.聯合治療對生存的長期影響

多項回顧性分析表明聯合治療相比DFO單一治療對生存有更大的益處。其中一項分析顯示，1980～2004年來自塞浦路斯的544名β-地貧病人接受治療，304名病人從1999年開始將聯合治療作為他們的常規治療的一部分。2000年前，研究者們報告了塞浦路斯日益惡化的生存率，隨后，生存率開始有明顯提高，研究者們將其歸功于轉向聯合治療（Telfer，2009；Telfer，2006）。75名病人中斷聯合治療，因為粒細胞缺乏（5%）、周期性中性粒細胞缺乏（2.9%）、胃腸不適（5.6%）、關節痛（1.6%）、過敏（0.7%）、體重增加（0.7%）、肝酶升高（0.3%）、未能堅持使用DFO（3.3%）、妊娠（2.6%）和其他原因（2%）。雖然使用聯合治療的原因尚不清楚，但一些研究者靈活使用聯合治療使SF濃度極低，并且沒有出現任何已報道的副作用（Farmaki，2010）。然而，目前尚缺乏對照試驗證實聯合治療對緩解疾病相關癥狀、改善器官功能或提高生存率有作用。Meta分析發現：在聯合治療和單一治療期間，心臟T₂^*值并無明顯統計學差異（P分別是0.46、0.14）（Maggio，2011），但卻發現射血分數提高（P分別是0.01、0.000 01）。然而，這些發現并不能支持所有特定螯合劑的治療。此文獻存在片面風險，仍需要更大型的臨床研究證實這一結論（Maggio，2011）。

5.DFP + DFO聯合治療的安全性

聯合治療的安全性數據很有限。以上副作用與鐵螯合劑使用個體的已知副作用相一致，除了一個小腦綜合征的個例。同時使用兩種藥物與相繼使用兩種藥物的個體耐受性不同，但是現在這仍未得到證實。

6.結論和可能的治療方案

DFP和DFO聯合治療非常有用，特別是在多種單一治療方案控制不好LIC或心臟鐵沉積時。單一治療方案治療不佳通常是DFP藥理差異或者DFO依從性差的結果。一般來講，如果病人使用DFP效果不好，聯合治療往往可以提高鐵平衡。當病人使用DFO效果不好，即使強化量也無效時，聯合治療常是一種好方法來減少維持SF和鐵平衡所需DFO的使用頻率。對于心臟高濃度鐵沉積或心臟失代償的無心衰病人，應當強烈建議DFO 24小時治療結合DFP日常維持治療。

（三）DFX和DFO的聯合治療

DFX和DFO的聯合治療相對上述聯合治療使用較少。有兩項前瞻性研究對此聯合治療進行評價。第一個研究中，跟蹤22個病人使用DFX 20～30mg/kg每天一次+ DFO 35～50mg/kg 3～7天／周治療超過12個月。LIC中位數下降了31%，SF中位數下降了24%。心臟鐵沉積升高的6名病人MRI T₂^*值也升高。游離鐵離子和不穩定鐵離子都明顯下降了。藥物的耐受性與單一治療一致（Lal，2013）。另一項更大型的前瞻性研究追蹤了60名患有嚴重肝疾病和心臟鐵沉積（心臟T₂^* 5～10毫秒）的病人，他們的治療方案是DFX 20～40mg/（kg·d）7天／周+ DFO 40mg/（kg·d）5天／周，每天治療8小時以上（Aydinok，2013）。治療2年后結果表明SF下降了44%、LIC下降了52%，心臟T₂^*值增加了33%（Aydinok，2014）。LIC﹤30mg/g干重病人與LIC ﹥ 30mg/g干重病人相比，前者心臟mT₂^*值升高更明顯。研究期間，LVEF保持穩定。藥物的耐受性與單一治療一致。

（四）DFX和DFP的聯合治療

目前，DFX和DFP的聯合治療使用更有限，單一病例報告表明這是一種有效的治療方案（Voskaridou，2011）。一項研究指出，對16名病人進行了為期2年的聯合治療，通過監測SF、LIC和MRI T₂^*值等指標評估，結果顯示病人總鐵負荷減少（Farmaki，2010）。聯合治療的不良事件發病率相比單一治療用藥的藥物相關毒性要低得多。目前仍未證實鐵過載相關的并發癥，其中2/4的病人出現心衰逆轉和LVEF明顯升高。近期，一項大型隨機試驗的初步結果對聯合治療和單一使用DFP治療進行了比較（Elalfy，2013）。96名埃及病人施行為期1年多的兩種聯合治療方案，DFP75mg/kg分兩次劑量分別與DFX 20mg/kg每天一次或DFO40mg/kg隔夜聯合使用（DFO的使用頻率并未在摘要中闡述）。兩組中SF、LIC和MRI T₂^*值等指標均有明顯升高，研究期間并未報道嚴重不良事件。研究表明，DFP + DFX組與DFP + DFO組相比，前者生活質量提高的病人數更多。這些研究結果是積極的，但是我們需要進一步的研究闡明此聯合治療的藥物耐受性并確定如何能夠更有效安全地使用此治療方案。每種藥物的最佳使用劑量和使用頻率也需要確定，而這些可能取決于心臟或總鐵過載的程度。

（五）選用什么螯合劑？什么時候開始治療？藥物劑量是多少？

1.鐵平衡的標準化治療

螯合劑的許可指南應該作為何時開始用藥及劑量的初步指導，特別是在規定治療的國家中（見附1）。標準一線用藥劑量已在前面進行過詳細討論，其部分取決于輸血鐵負荷率。在鐵負荷過量或造成不可逆損傷前就使用螯合劑是非常重要的。SF未達到1000μg/L，不考慮使用DFO，因為當機體里鐵濃度維持在比較低水平時，使用DFO會對生長發育、眼和耳造成不良影響。但是，是否可以提早使用其他螯合劑，目前還沒有更多研究。在實踐中，由于在某種程度上受到監管局的藥物授權許可的限制，每個國家開始使用螯合劑的確切時間也都不同。如果病人一線治療失敗了，就需要調整藥物劑量并堅持治療（必要時可提供心理支持）。如果仍未有明顯效果，就需要根據情況考慮換用其他螯合劑方案。

2.鐵負荷過量或鐵負荷迅速增加——達到負鐵平衡的補救治療

如果由于病人開始使用螯合劑過晚、用量不足、依從性差或對單一治療不敏感，則需要以下一種或多種治療措施：

（1）增加螯合劑劑量“1）、2）、3）”。

（2）增加螯合劑使用頻率（改善依從性“4）”或者增加處方建議）。

（3）更改螯合劑方案。

（4）更換單藥治療或聯合其他螯合劑“5）、6）”。

1）足夠劑量和足夠頻率的DFO單一療法在負鐵平衡中很有效，但是依從性差。

2）加大劑量的DFX在負鐵平衡中很有效（見表3-7）。對于LIC或SF較高的病人DFX使用劑量為35～40mg/kg。

3）僅僅在1/3的平均輸血率病人中，DFP75mg/kg單一治療能夠達到鐵平衡。DFO常和DFP聯合使用。

4）如果病人依從性是影響藥物療效的主要原因，那么就需要醫護團隊對病人以及他們的家人進行支持以改善病人的依從性。

5）考慮到病人依從性和藥物的不良影響，需及時更換單一治療的藥物。

6）雖然聯合治療方案沒有具體授權，但真正的“聯合治療”被廣泛應用（兩種螯合劑聯合使用可產生一定程度的重疊藥理作用）。當單一治療控制鐵平衡或鐵離子分布效果不佳時，臨床上采用聯合藥物治療。

3.心臟鐵沉積輕度升高（T₂^* 10～20毫秒）——去除心臟鐵沉積的補救治療

DFO、DFP和DFX以適當劑量不間斷進行單一治療，對于減少心臟鐵沉積均有作用。只要病人未間斷使用螯合劑，其發生急性心衰的風險很低（Kirk，2009b）。以最佳劑量（通常從當前的劑量或頻率增加）的常規每天單一療法可以改善心臟鐵沉積，但其標準化則需要數年的一致治療并連續監測T₂^*值。DFX單一治療是有效的，近來研究表明，在正常范圍LIC內，DFX可以有效提高T₂^*值（Pennell，2014；Pennell，2012）。當需要快速減少心臟鐵沉積時，例如備孕或為骨髓移植作準備時，需要使用高劑量DFP（﹥ 90mg/kg）或常規劑量DFP聯合常規劑量DFO 5天／周，而不是單一使用DFO 5天／周。DFX還未和DFP進行過比較，無論是單一使用時的DFP還是與DFO聯合使用時的DFP。如果單一使用DFO、DFP或DFX治療并沒有使T₂^*值升高，則需要考慮DFO和DFP聯合使用。

4.心臟T₂^*﹤10毫秒——對心臟鐵沉積的補救治療

當心臟T₂^*值降低，特別是T₂^*﹤10毫秒（例如重度心臟鐵沉積）時，發生心衰的風險大大增加。然而，如果繼續使用螯合劑治療，即使T₂^*值小于10毫秒的情況還未被糾正，心衰仍可能避免。這在連續使用DFO聯合高劑量DFX治療的T₂^*值為6～10毫秒病人中已得到證實，也在聯合治療（DFO + DFP，DFO + DFX）的病人中得到證實。心臟T₂^*≤6毫秒的病人是發生心衰的高危人群。這個人群并沒有大量干預試驗來評估（缺乏心衰病人樣本）。一些研究中使用DFO + DFP去治療此類病人，但是隨機試驗中沒有包括T₂^*﹤8毫秒的病人（Tanner，2007）。在缺乏其他治療方案作對比的情況下，建議DFO（盡可能連續使用）+ DFP（常規劑量）的治療方案。DFX（﹥ 30mg/（kg·d））單一治療在T₂^* ﹥ 5毫秒且心功能正常的病人中也是有效的。如果病人鐵離子濃度高而且有心臟鐵沉積，螯合劑在降低機體鐵離子濃度時也是非常重要的。

5.心衰病人——糾正心衰

如果正規使用螯合劑治療，心衰是極少發生的。糾正心衰需要連續使用DFO治療，一般在開始治療后數周生效。這種治療方法并不是在所有病例中都有效，但是，如果在心衰早期就開始治療，一般都是有效的。雖然一項小型隨機對照研究顯示，是否聯合DFP并無差別，但在這種情況下，聯合DFP治療也許有益（Porter，2013b）。臨床和心肌MRI或超聲心電圖同時監測，一旦心衰糾正后，同樣的治療方案將持續到T₂^* ﹥ 8毫秒，治療時間的長短將取決于開始治療時的T₂^*值，也許治療時間會維持一年。治療成功的關鍵在于心衰發生后的及早干預以及心衰糾正后的維持治療。

6.如果病人鐵離子水平迅速下降或處于較低水平時，應減少螯合劑的使用劑量

一個越來越常見的問題是：醫師沒有及時發現和（或）減少那些對螯合劑反應良好的病人的藥物用量，導致螯合劑過量所帶來的毒副作用。這種現象經常發生在沒有長期或正規監測螯合劑的醫院。對每種螯合劑來說，監測的最低要求是：每月1～3次測SF濃度和已知的毒副作用。機體鐵離子水平迅速下降時，調整螯合劑用量的基本原則是明確的，但是對一些新的治療方案，目前有些細節尚不清楚，比如減量多少以及何時減量。這將在各章節中詳細討論。一般來講，當SF發生藥物相關性下降時，DFO使用過量的風險將大大增加。這種現象在其他螯合劑使用中仍缺少系統性研究。使用DFX時，即使不輸血的病人也能出現SF減少，當SF﹤500μg/L時，DFX使用低劑量（5～10mg/kg）治療（Taher，2013）。當SF ﹥ 500μg/L，如果濃度下降很快，也可能會發生螯合劑過量的毒副作用。調整DFX的使用劑量需要首先考慮血肌酐水平（血肌酐水平是與SF和LIC值下降相關的晚期事件）。對于DFP，當SF水平下降或發生迅速降低時，是否調整劑量以及如何調整劑量目前仍不明確。