六、臨床治療效果

去鐵胺是首個應用于臨床的去鐵藥物。此后，為了減輕藥物并發癥、提高病人生存率，眾多學者對其進行了回顧性隊列研究為主的臨床研究；通常地貧病人不止使用一種螯合劑，在去鐵胺引入臨床應用初期并沒有其他更多可用的螯合劑，因此去鐵胺的遠期效果比較其他螯合劑更加明確。去鐵胺主要的缺點是費用昂貴而且只能腸道外給藥，耗費病人大量時間并且增加病人不適感。此外，由于其半衰期短，只能在注射期間發揮螯合鐵的作用，在非藥物使用期間，病人將有超過12小時的空白期，造成體內的鐵清除率不能達到標準，同時，藥物使用期間，體內鐵水平降低同時意味著DFO帶來的毒性風險增加（見附2），因此，對去鐵胺的使用指南也相對趨于保守。一般建議SF達到1000μg/L的病人才使用去鐵胺螯合治療，治療期間應注意SF的變化情況，避免螯合過度。

（一）對血清鐵蛋白的治療效果

有學者認為（Olivieri，1994）血清鐵蛋白長期控制在2500μg/L以內有助于減少心臟疾病發生，改善病人預后；當SF﹤1000μg/L，病人獲益更大（Borgna-Pignatti，2004）。四期臨床試驗證明，單純使用去鐵胺療法（40～50mg/kg，8～10小時注射，5次／周）能有效控制鐵蛋白水平。但是，對于兒童地貧患兒，去鐵胺注射劑量不應超過40mg/kg，同時，應盡量減少藥物對生長及骨骼發育的影響。指南關于去鐵胺注射劑量以及防止鐵過載建議主要參考一些回顧性分析的資料，而最近一項隨機試驗納入了290名需要去鐵治療以維持穩定的TF或者降低TF水平的重型地貧病人（Cappellini，2006），結果發現，病人每天注射劑量為42mg/kg，治療1年后血清鐵蛋白平均降低364μg/L；當治療劑量為51mg/kg，治療1年后平均Tf降低1000μg/L。進一步研究發現（Cohen，2008），去鐵胺的治療效果與輸血的頻率有關，輸血頻率較高的病人對去鐵胺的治療劑量需求也相應增加。因此，應用去鐵胺治療控制SF水平與藥物劑量、頻率、注射時間以及輸血頻率有關。

（二）對肝臟儲鐵的治療效果

每周5次以上的足量去鐵胺治療能有效控制肝臟鐵蓄積，同時維持體內正常的鐵儲存穩態（Brittenham，1993）。一項前瞻性隨機研究發現（Cappellini，2006），對于肝臟儲鐵在3～7mg/g干重的病人，去鐵胺平均劑量在37mg/kg能有效維持肝臟儲鐵穩定；當去鐵胺平均劑量達到42mg/kg時，1年治療后，病人儲鐵水平平均下降1.9mg/kg干重。當肝臟儲鐵﹥ 14mg/g干重時，平均劑量為51mg/kg能降低肝臟儲鐵6.4mg/g干重。因此，對于肝臟鐵蓄積過高、需要藥物降低肝臟儲鐵的病人，建議每周去鐵胺治療劑量為50mg/kg，至少5天／周（平均每天劑量50 × 5/7 = 36mg/kg）。值得注意的是輸血頻率會影響去鐵治療效果，因此治療劑量也應根據輸血頻率適當調整（Cohen，2008）。

（三）對心功能的影響

研究發現，皮下注射去鐵胺能有效防止（Wolfe，1985）重型地貧病人的心臟并發癥發生、改善重型地貧病人無癥狀性心臟病變（Aldouri，1990；Freeman，1983）。

多項隊列研究中發現，在DFO引入并應用于去鐵治療以后，病人因為鐵過載引發的心臟并發癥顯著減少，而且，這一效應與去鐵治療的起始年齡密切相關（Borgna-Pignatti，2004；Brittenham，1994）；高劑量靜脈給藥可以逆轉癥狀性心臟病變（Davis，2000；Cohen，1989；Marcus，1984）。同時，小劑量的去鐵治療［50～60mg/（kg·d）見下］不僅可以改善心臟疾病，病人的長期預后也得到明顯改善；但要避免大劑量用藥造成的藥物蓄積及毒副作用（Davis，2004；Davis，2000）。連續靜脈注射給藥［50～60mg/（kg·d）］3個月，能有效提高左室射血分數（Anderson，2004），但心臟或肝臟鐵蓄積下降到正常水平則需要更長的時間。然而，DFO對出現在強化去鐵治療之前的進行性心衰，治療效果欠佳；建議盡早積極糾正左心室功能。心功能改善以后，尤其是心臟儲鐵持續增加的情況下，長期維持用藥能有效改善預后（Davis，2004）。

（四）對心臟鐵蓄積的治療效果

在合理的治療劑量和治療頻率下，無論皮下給藥或者靜脈內注射給藥都能減輕心肌鐵蓄積。前瞻性隨機研究證實（Pennell，2014；Pennell，2006b；Tanner，2006），間歇小劑量（5天／周）給藥能有效改善輕中度心臟T₂^*。出現輕中度心肌鐵蓄積的病人，可以通過增加用藥劑量和頻率改善mT₂^*。比如，小劑量（35mg/kg）維持治療1年能使T₂^*平均增加1.8毫秒（Pennell，2006b）；增加治療劑量（40～50mg/kg，5天／周）維持1年以后能使T₂^*平均增加3毫秒（Porter，2005a）。當mT₂^*﹤10毫秒，需要聯合其他藥物維持治療數年以后才能將心臟鐵蓄積降至正常水平（Porter，2002）。當T₂^*﹤10毫秒，去鐵胺皮下注射5天／周不足以達到治療效果，需要進行強化治療，包括增加去鐵胺長期治療劑量和改用其他去鐵治療措施（見下）。

（五）對遠期預后的影響

去鐵胺在19世紀70年代開始引入臨床應用，大概在1980年以后廣泛采用皮下注射給藥。DFO的治療效果主要體現為病人生存率提高、發病率降低（表3-6）。此后，相關隊列研究結果也證實了以上治療效果。起始治療年齡對病人結局具有重要意義（Borgna-Pignatti，2004；Brittenham，1993），而只有在1980年以后出生的病人才有可能在幼年時期就開始接受DFO去鐵治療。10歲以前規律皮下注射治療能有效減少相關的繼發病變，如性腺功能減退（Bronspiegel-Weintrob，1990）、代謝性疾病如糖尿病（Borgna-Pignatti，2004；Olivieri，1994；Brittenham，1993）等。治療的依從性是病人結局預后的重要影響因素；部分病人不能堅持長期維持每周5天的足量的去鐵治療，繼發性引起血清鐵蛋白升高，繼而增加發病率（Gabutti，1996）。截至2000年，在英國，這類病人35歲的死亡率約50%（Modell，2000），提示長期應用DFO去鐵治療存在困難，比如，目前能夠提供需要長期去鐵治療的地貧病人的治療中心遠遠不夠，只有小部分病人能得到這方面的醫療資源和設備支持。應該強調的是，鐵過載的毒性作用是一種長期存在的治療中并發的毒副作用，應該予以長期密切監測和預防，而不僅只在不良事件發生時采取處理措施。

七、推薦的DFO單藥治療方案

（一）標準治療方案

1.DFO治療起始時間

如上所述，輸血治療2～3年內開始DFO去鐵治療，長期足量規律維持5天／周，對改善鐵過載繼發的心臟等器官并發癥、提高生存率上都有很好的治療效果。對于重型地貧，應該在鐵蓄積造成器官損傷之前就應該開始預防性去鐵治療。但是關于這一方面的治療意見尚無統一共識，目前地貧病人一般是在輸血10～20次以后或者SF超過1000μg/L以后開始去鐵治療。對于3歲以下的地貧去鐵治療患兒，要密切監測生長發育和骨骼發育，并逐漸減少治療劑量。

2.推薦治療劑量和治療頻率

地貧病人去鐵治療的原則是要平衡輸血引起的鐵輸入和經尿糞的鐵清除。推薦治療方案是8～12小時持續緩慢皮下泵入10% DFO溶液，至少每周5天。在部分國家和地區，使用預填充氣球注射工具，增加地貧病人治療的便利，也使得治療依從性增加。一般而言，在生長發育階段治療劑量不應超過40mg/kg，兒童標準治療劑量是20～40mg/kg，成人在8～12小時維持微量泵入情況下，推薦治療劑量可以達到50～60mg/kg，每周至少5～6天／周。對于需要輸血維持治療的部分病人，治療劑量50mg/（kg·d），每周至少5次，有助于維持負鐵平衡。鐵過載過高或者合并心臟等器官并發癥的地貧病人，建議長期足量去鐵胺去鐵治療，適當考慮聯合其他治療措施。

3.聯合維生素C治療

維生素C可以促進鐵螯合從而增加鐵清除，但是過量的維生素C可能增加鐵的毒副作用。

建議每天維生素C的補充劑量不超過2～3mg/kg，并且在DFO去鐵治療期間配合使用，以更好地螯合游離鐵；此外，建議在DFO治療若干周以后開始進行維生素補充治療。

4.DFO劑量調整，避免毒副作用

當血清鐵蛋白水平較低時，DFO治療劑量也應維持在較低水平，并且要密切監測DFO相關的毒副作用（見下文）。治療劑量的調整可參考治療指數=［平均每天治療劑量（mg/kg）］/SF（μg/L），使得該指數控制在0.025以下（Porter，1989）。雖然這一治療指數有助于防止病人鐵螯合過度，但并不能取代臨床醫師對病人癥狀等進行臨床治療的觀察。近年來認為，在體內總儲鐵較低的情況下，肝臟儲鐵濃度更能反映體內的真實儲鐵狀態（見下文）。

（二）補救治療

1.補救治療

爭取負鐵平衡。

當體內儲鐵過載并且達到了損害機體其他器官的情況下（見監測部分），藥物去鐵、負鐵平衡是必需的。對鐵螯合治療來說，螯合藥物的合理劑量調整十分重要；當病人鐵過載需要補救治療時，可增加用藥劑量、延長給藥時間、增加給藥頻率；當體內儲鐵控制良好時，可以適當減少給藥劑量。表3-7表述了如何根據輸血頻率調整用藥劑量，以更好維持體內負鐵平衡。當每天輸血﹥ 0.5mg/kg時，僅1/2的病人能在藥物劑量35～50mg/kg下維持負鐵平衡；因此建議這類病人每天用藥劑量﹥ 50mg/kg，避免鐵蓄積。

2.補救治療

緩解心臟鐵蓄積。

對于輕中度心臟鐵蓄積病人（T₂^* 10～20毫秒），在規律治療情況下，DFO每天治療劑量增加到50～60mg/kg能有效改善T₂^*。對于部分心臟鐵蓄積在6～10毫秒的病人，應聯合其他治療措施，如：DFX單一療法、DFO + DFP聯合療法［見本章第（四）節：去鐵酮單一療法、第（五）節：地拉羅司（DFX）］。嚴重的心臟儲鐵（T₂^*﹤6毫秒），慎重選擇其他去鐵治療措施［見下文第（五）節：地拉羅司（DFX）］。部分病人合并左室射血分數異常，建議采取緊急治療方案。

3.強化治療的其他原因

對于計劃懷孕或者骨髓移植的地貧病人需避免鐵過載（見第九章、第十二章），進行強化去鐵治療有助于盡量減輕體內鐵過載的情況。目前尚未有系統針對這類病人的治療方案做出相關的研究結論，建議通過上述的措施如調整用藥劑量、加強治療規律性等控制儲鐵水平。

（三）緊急治療方案

高危病人合并左室射血分數下降時，與每天定期用藥相比，持續注射用藥可能使病人獲益更多；其原因在于當停止靜脈給藥數分鐘以后，體內的游離鐵水平即可上升到治療前水平；而持續維持注射治療更有助于持續螯合體內游離鐵，減輕游離鐵的毒副作用（Porter，1996）。在盡量保證病人24小時都能處于鐵螯合治療的狀態，不同給藥途徑之間治療效果并沒有太大的區別。通過靜脈輸注裝置（如Port-a-cath）（Davis，2000）或皮下注射（Davis，2004）24小時維持治療的強化治療方案有助于糾正心功能、改善心衰癥狀、增強心肌收縮力T₂^*（Porter，2013b；Anderson，2004），在長期維持治療下，病人的長期生存率也明顯改善。部分研究納入病例采取強化治療方案，但是由于設備條件問題等，無法做到持續給藥。持續給藥通常是借助穿刺入體內的內置管，以更好長期管理和給藥。當緊急事件發生而病人尚未有中心靜脈置管的情況下，也可以從外周靜脈給藥；但從外周靜脈給藥的時候，去鐵藥物必須用生理鹽水稀釋至100mls以防止藥物對靜脈的損傷。推薦每天24小時持續去鐵治療劑量維持在50～60mg/kg（Davis，2004；Davis，2000）。部分臨床醫師采用更高劑量的DFO去鐵治療方案，但是不符合DFO的使用準則，并且會增加病人視網膜病變的風險。心功能衰竭多出現在持續治療3個月以后（Anderson，2004），當出現急性心功能衰竭的時候，可以考慮復合使用維生素C聯合治療。當病人血清鐵蛋白下降后，可以根據治療指數適當減少給藥劑量，但一般不推薦縮短給藥時間（見本節：DFO劑量調整，避免毒副作用）。

關于是否聯合DFP強化DFO治療的問題有待慎重考慮，原因是和傳統的皮下注射給藥、每周5天的治療方案相比，大劑量的DFP（90～100mg/kg）更容易引起T₂^*增加（Pennell，2006b）；聯合DFO + DFP治療方案也更容易急劇引起T₂^*增加（Tanner，2007）。但是，對于左室射血分數基礎值正常、未合并心衰癥狀的情況下，聯合DFP治療更有助于提高病人左室射血分數。有研究對傳統的DFO間斷非強化治療方案和聯合DFP的治療方案進行比較結果發現，低劑量的DFO治療方案不適用于心衰病人。僅有一項隨機試驗研究針對DFP對DFO的強化治療方案的強化效果進行比較，結果發現，對提高射血分數、改善T₂^*，聯合DFP與否的治療方案之間治療效果并沒有顯著差異（Porter，2013b）。然而，研究還發現，聯合DFP治療并不會增加額外的藥物毒副作用，由此得出，對于心衰病人，只要病人能耐受口服DFP，那么聯合DFP強化DFO去鐵治療可能更容易使病人獲益。

（四）去鐵酮單一療法（奧貝安可^?，Kelfer^?，GPO-L-ONE^?；去鐵酮）

去鐵酮是一種口服的二價鐵離子螯合物，19世紀80年代最開始引入臨床使用。19世紀90年代以后，多個國家批準DFP應用于重型地貧病人；近些年，美國也批準使用DFP（October，2011）（Traynor，2011）。但是不同國家之間的用藥指南有所差別（見下8、9、10、11）：

1.對血清鐵蛋白的治療效果

20世紀90年代以來，多項隨機試驗探討DFP對基礎血清鐵蛋白和血清鐵蛋白變化情況的治療效果（Pennell，2006b；Ha，2006；Gomber，2004；Maggio，2002；Olivieri，1997）。部分數據分析得出治療6個月以后DFO降低血清鐵蛋白的效果更好；但是對于12個月以后下降血清鐵蛋白情況，兩種藥物的治療效果之間并沒有顯著差異（Pennell，2006b；Gomber，2004）。多項非隨機隊列研究發現，在研究納入的三種劑量之中，每天治療劑量在75mg/kg時，血清鐵蛋白水平下降情況更加明顯。當基礎血清鐵蛋白水平越高的時候，降低血清鐵蛋白的效應也更加明顯。研究發現，當SF超過2500μg/L時，DFP能顯著降低SF水平（Viprakasit，2013；Olivieri，1995；Al-Refaie，1992；Agarwal，1992）；當SF小于2500μg/L，尚未發現DFP顯著降低SF的作用效應（Cohen，2000；Hoffbrand，1998；Olivieri，1995）。最近泰國一項納入對象為2歲以上地貧患兒的研究發現，每天治療劑量大于79mg/kg，維持治療一年能顯著降低患兒血清鐵蛋白水平（Viprakasit，2013）；在該研究中，基礎Sf值是臨床治療效果的重要預測指標，當SF ﹥ 3500μg/L，病人一年治療以后SF下降最明顯。2011年FDA發表聲明表示，一項總共納入236名地貧病人研究中，224名地貧病人接受DFP單一療法，對這224名地貧病人進行了血清鐵蛋白水平相關分析；研究顯示，236名病人中約50%病人SF下降達到20%以上，95%CI為43%-57%。

2.對肝臟鐵蓄積的治療效應

多項隨機研究試驗對DFP治療后不同階段肝臟鐵蓄積變化情況進行分析（El-Beshlawy，2008；Ha，2006；Pennell，2006a；Maggio，2002；Olivieri，1998），并與DFO單一療法、DFO + DFP聯合治療的治療效果進行比較分析（Aydinok，2007）。其中一項研究發現，去鐵治療一年后肝臟儲鐵降低，但是33個月后，DFP治療組（n = 18）肝臟儲鐵增加5mg/g干重；DFO治療組（n = 18）肝臟儲鐵增加1mg/g干重（Olivieri，1998）。另外一項研究則發現去鐵治療30個月以后，DFP治療組（n = 21）和DFO治療組（n = 15）病人均出現了肝臟儲鐵降低（Maggio，2002）。也有研究得出了DFO和DFP單一治療1年以后能更顯著降低肝臟儲鐵（Aydinok，2007；Pennell，2006a）。Pennell等人發現DFP單一療法（n = 27）1年降低肝臟儲鐵0.93mg/g干重而DFO單一療法（n = 30）1年能降低肝臟儲鐵1.54mg/g干重（Pennell，2006）。Ha等人則發現DFP和DFO治療6個月以后均能降低肝臟儲鐵水平，但在6個月以后的研究觀察中，肝臟儲鐵水平隨后出現了上升（Ha，2006），這和既往的Olivieri等人的研究結論相似（Olivieri，1998）。Aydinok等人對DFO、DFO + DFP治療效果進行比較，結果發現治療1年后DFP單一療法組并沒能顯著降低肝臟儲鐵水平；但在DFP + DFO組、DFO組均出現了肝臟儲鐵下降（Aydinok，2007）。Fisher等人對DFP進行了前瞻性的非隨機研究發現，DFP治療兩年后肝臟儲鐵增加28%，治療三年后肝臟儲鐵增加68%（Fisher，2003）。Viprakasit等人最近在地貧患兒中開展研究發現，肝臟儲鐵下降多伴隨著臨床效應改善如血清鐵蛋白下降，而且往往基礎肝臟儲鐵水平較高（Viprakasit，2013）。部分觀察性研究中，組織活檢往往在DFP治療數年以后才進行；研究報道數量不等的病人出現肝臟儲鐵超過15mg/g干重，Del Vecchio等人報道中有11%（Del Vecchio，2002），Tondury等人報道有18%（Tondury，1998），Hoffbrand等人報道為58%（Hoffbrand，1998）。對于常規的輸血治療病人，采用DFP單一療法，治療劑量在75mg/kg時，僅1/3的病人能達到肝臟儲鐵負平衡（Fischer，1998）。

3.對心肌鐵蓄積的治療效果

目前已有隨機試驗研究分析了DFP單一療法對心肌鐵蓄積的治療效果。有學者對大劑量DFP［92mg/（kg·d）］和每周5～7天皮下注射DFO在輕中度心肌鐵蓄積（mT₂^* 8～20毫秒）病人的治療效果進行比較。當DFO的實際治療劑量為43mg/kg，每周5～7天或平均每天注射劑量35mg/kg，治療1年后，DFP組m T₂^*從13毫秒增加到16.5毫秒，顯著高于DFO組（從13.3毫秒增加到14.4毫秒）（Pennell，2006b）。

Maggio等人進行類似的研究比較DFP和DFO對心肌鐵蓄積治療效果，研究中每天DFP劑量75mg/kg，較前述研究略低；同樣在治療1年以后對心肌鐵蓄積變化情況進行比較；結果發現，通過MRI信號密度比較，治療前后兩組的心臟鐵蓄積情況并沒有明顯改變（Maggio，2002）。Pepe等人的一項回顧性研究對DFP單一療法（n = 42）、DFO單一療法（n = 89）、DFX單一療法（n = 24）治療效果進行分析，結果發現采用多重治療方法，左心室整體收縮功能較好的病人治療后m T₂^*值上升；但在不同的治療組中平均值均在正常范圍內（Pepe，2011）。

4.去鐵酮對心功能的影響

有文獻報道了去鐵酮對于心臟功能正常的病人的影響（Pennell，2006b；Maggio，2002），但對于左心射血分數低于正常值的病人的影響卻沒有相關報道。在一項為期1年的隨機研究中，給病人（左心射血分數正常）服用高劑量的去鐵酮（92mg/kg），可以提高左心射血分數（Pennell，2006b）。在另外一項為期1年的隨機對照研究里，使用去鐵酮［75mg/（kg·d）］治療的病人和使用去鐵胺［75mg/（kg·d）］治療的病人相比，其射血分數或其他反映左心功能的指標無明顯差異（Maggio，2002）。對一個為期1年的前瞻性研究中的病人進行為期3年的回顧性分析，結果顯示：對左心射血分數正常的病人，去鐵酮的治療和其左心射血分數的顯著增加之間存在相關性（Maggio，2012）。在另一項對168名重型地中海貧血病人的回顧性分析中（他們的左心射血分數的均值處于正常范圍），在使用去鐵胺或去鐵酮治療期間對病人們進行五年追蹤，結果顯示：去鐵酮治療組和去鐵胺治療組的左心射血分數均升高，其中使用去鐵酮治療了3年的病人的左心射血分數更高。但是，對于小部分左心射血分數小于55%的病人來說，相比于使用去鐵酮治療，使用去鐵胺治療后其射血分數更高（Filosa，2013）。

5.去鐵酮治療的依從性

在一個研究中對比發現，去鐵酮治療和去鐵胺治療的依從性分別是85%和72%（Olivieri，1990），然而另一項研究顯示，去鐵酮治療和去鐵胺治療的依從性分別是94%和73%（Pennell，2006b）。在其他樣本人群中，去鐵酮治療的依從率也是相近的。和其他口服螯合劑一樣，我們必須考慮到兩個重要問題：①與平時比較，任何治療的依從性在臨床研究這個背景下往往會更高；②雖然我們認為口服治療的依從性會更好，但在實施去鐵胺治療期間，對治療進行督導和為病人提供支持這兩點不容忽視。

6.去鐵酮治療遠期好處的證據

幾個回顧性研究報道：相較于單獨使用去鐵胺治療，單純使用去鐵酮（Borgna-Pignatti，2006）治療或去鐵酮聯合去鐵胺治療（Telfer，2006）的病人擁有更好的生存優勢。例如：在對使用去鐵酮或使用去鐵胺治療的病人進行的一個回顧性隊列分析結果顯示：使用去鐵酮治療組沒有出現死亡病例；而使用去鐵胺治療組出現10例死亡病例（Borgna-Pignatti，2006）。其他回顧性研究或觀察性研究根據生存替代指標（如：血清鐵蛋白、心肌MRI-T₂^*加權信號或是左心射血分數）推測去鐵酮療法比去鐵胺療法有更多的潛在益處（Filosa，2013；Maggio，2012；Pepe，2011）。然而，兩個系統性分析結果顯示，并沒有明確證據證實螯合劑治療存在生存優勢（Fisher，2013b；Maggio，2011）。克昆系統評價綜述里總結：早期對心肌鐵沉積的間接測量（通過磁共振T₂序列測量）顯示與去鐵胺治療相比，去鐵酮能更快地去除心肌的沉積鐵。兩個研究的Meta分析結果顯示：與接受去鐵酮聯合去鐵胺治療的病人相比，單獨接受去鐵胺治療病人的左心射血分數顯著下降（Fisher，2013b）。另一個系統性研究總結：在兩個研究中，聯合使用去鐵酮和去鐵胺治療的病人，其左心射血分數比單獨使用去鐵胺病人顯著提高。但是，在對不同螯合物的隨機臨床實驗中，沒有證據表明螯合物治療可以顯著降低嚴重器官損傷的發生。綜上所述，雖然回顧性分析支持“相比于去鐵胺治療，去鐵酮治療有生存優勢”這個觀點，但系統性分析卻未證實這一點。

7.去鐵酮治療的副作用

去鐵酮治療的副作用以及副作用的監測和治療請查閱附2。

8.推薦的去鐵酮治療方案

根據美國食品藥品監督管理局（FDA）：地貧病人由于輸血而導致體內鐵超負荷，當使用螯合劑治療鐵超負荷效果不佳時，推薦使用Ferriprox（去鐵酮片）（FDA，2011）。FDA的推薦理由是它可以降低血清鐵蛋白水平。歐洲藥品評估局（EMEA）推薦：當使用去鐵胺治療重型地貧病人鐵超負荷時，如果治療效果不佳或有去鐵胺使用禁忌證，采用Ferriprox（去鐵酮片）治療。在泰國和許多亞洲國家，去鐵酮有相似的適應證，并被批準從6歲開始就可以使用。

9.標準劑量和使用頻次

通過徹底的評估，去鐵酮每天劑量為75mg/kg，1天分3次服用。在歐盟國家，去鐵酮的準許劑量可高達100mg/（kg·d），但關于這個劑量的安全性研究目前還比較少。因此，我們推薦的標準劑量為：75mg/（kg·d），日均分為3次服用。藥品的標簽上包括圖表說明——體重在20～90kg的病人每次應服用多少片藥劑。藥片上每500mg上就有一道折痕，這樣可以很方便地把藥片掰開。同時也有適用于小孩治療的口服溶劑。

10.去鐵酮治療中的劑量增加問題

根據病人對治療劑量的反應進行調整，但每天總劑量不應超過99mg/kg，即每天的分次劑量不應超過33mg/kg。但有一個前瞻性研究發現，每天給予100mg/kg并沒有增加其副作用反應（Pennell，2006）。在單一的研究中并沒有給出去鐵酮使用劑量和血清鐵平衡或血清鐵蛋白之間的關系。對于心臟功能障礙的地中海貧血病人，由于高劑量的去鐵酮治療的安全性和有效性尚未得到很好的評估，目前還是推薦使用去鐵酮聯合去鐵胺方案或24小時注射去鐵胺的加強治療方案進行治療。

11.開始治療的年齡

相比于成人，對小于6歲的兒童實施去鐵酮治療方案的安全性和有效性的經驗很少。最近，在一項公開的前瞻性研究中，檢測了73個兒科病人（3～19歲）對去鐵酮治療的有效性和耐受性（Viprakasit，2013），此外還有人對100位使用去鐵酮制劑治療的患兒（1～10歲）進行了類似研究。兩個研究均未發現接受去鐵胺治療的小孩存在耐受性問題，在之前的針對成人的研究也沒有發現該問題。

12.維生素C的使用

去鐵胺治療過程中，服用維生素C對鐵的排泄的影響尚未明確，因此，不推薦聯合使用維生素C。

13.安全監測、預防和相互作用

詳見附1、附2。

（五）地拉羅司（DFX）

地拉羅司（DFX）是治療輸血性鐵過載的口服藥，每天服用1次。雖然早些時候，FDA和EMEA批準DFX應用于臨床治療的時間有所不同（見附1），但如今，它已被全球100多個國家批準為治療地中海貧血的一線用藥。

1.DFX的化學性質和藥理作用

DFX為經口服吸收的三齒狀鐵螯合劑，與三價鐵離子以2:1比例結合。表3-5概括了其化學性質和藥理作用。使用非金屬攪拌器可使DFX藥片在水中或果汁中擴散（不是溶解），每天一次，餐前服用效果更佳。藥物吸收很快，以20mg/kg劑量計算，在體內峰值濃度為80μM；在沒有和鐵離子結合的狀態下，其半衰期很長，體內最低的濃度為20μM，其中約90%是以藥物形式的游離狀態存在，約10%是以與鐵螯合的復合狀態存在（Waldmeier，2010）。這個20μM的最低濃度可以有效地螯合不穩定鐵離子長達24小時（Nisbet-Brown，2003；Galanello，2003）。

脂溶特性可使DFX進入細胞內（包括心肌細胞）。大部分藥物通過糞便排泄。DFX主要的代謝途徑是通過葡萄糖苷酸化，在這個過程中，它仍舊保持對鐵的螯合能力（Waldmeier，2010）。對鐵的新陳代謝研究顯示，大部分鐵通過糞便排出，通過尿排出的鐵不到0.1%（Nisbet-Brown，2003）。DFX經過主要代謝途徑葡萄糖苷酸化，生成代謝產物M3（酰基葡萄糖苷酸）和M6（2-O-葡萄糖苷酸）。大約10%的藥物通過次要代謝途徑：細胞色素450氧化代謝（Waldmeier，2010）。在不同的藥物劑量水平和鐵負荷水平上，DFX的螯合效率為28%，說明其與藥物劑量和鐵負荷水平無關。

2.對DFX藥效的證實

DFX對SF存在的劑量依賴效應在幾個實驗中都可以觀察到（Porter，2008；Cappellini，2006；Piga，2006）。一個前瞻性隨機研究對比了DFX和DFO的療效，DFX組有296名重型地中海貧血病人，DFO組有290名。結果顯示：DFX以20mg/（kg·d）的劑量服用1年以上，病人的SF穩定接近于2000μg/L；以30mg/（kg·d）的劑量，SF平均下降1249μg/L（Cappellini，2006）。對SF動態變化的長期分析顯示：隨著時間的推移，SF值小于1000μg/L和小于2500μg/L的病人比例逐漸增多。根據對371名病人長達4～5年的隨訪結果分析顯示：其SF中位值低于1500μg/L（Cappellini，2011）。DFX的平均劑量從最開始小于20mg/kg增加到25mg/kg，與SF顯著降低有關。總的來說，服用DFX之后，SF小于1000μg/L和小于2500μg/L的病人比例分別為41%和73%，基線水平分別是12%和64%。一個大樣本的前瞻性調查分析了DFX劑量和用藥后SF反應之間的關系。這個研究納入了1744位需要長期輸血的貧血病人，其中有1115名為地中海貧血病人（Cappellini，2010）。每月輸血2～4單位紅細胞的病人，接受DFX的初始劑量為20mg/（kg·d）；每月輸血量小于或大于2～4單位的病人，其DFX的初始劑量分別為10mg/（kg·d）或30mg/（kg·d）。每間隔3個月，根據SF的動態變化調整劑量。服用一年后，所有病人的SF顯著且緩慢地下降。最近的一項研究中，在SF基礎值最高的病人中，記錄到的SF一年最大降幅達1496μg/L（SF中位基線值為6230μg/L）（Porter，2013a）。這一組病人接受DFX的劑量為35～40mg/（kg·d），這個劑量也是目前治療嚴重鐵過載病人的推薦劑量。

新陳代謝平衡研究顯示：服用劑量為10、20和40mg/（kg·d）的DFX其各自的平均排泄量為0.13、0.34和0.56mg/（kg·d）；預測分析每天服用DFX的劑量≥20mg/kg時，可以達到鐵平衡或者負鐵平衡的效果（Nisbet-Brown，2003）。在一個長期的隨機前瞻性研究中，共有586位地中海貧血受試者，年齡2～53歲之間，其中50%受試者年齡小于16歲。通過對肝臟鐵的連續測定結果顯示：290名DFX服用劑量為20mg/（kg·d）的病人，其SF濃度達到鐵平衡，肝臟鐵的均值保持穩定長達一年以上（Cappellini，2006）。當劑量達到30mg/（kg·d）時，出現了負鐵平衡長達一年以上，平均LIC下降幅度為8.9mg/g干重（相當于以體重計算體內鐵下降94mg/kg）。這些都是DFX對肝臟鐵和鐵平衡的劑量效應的平均趨勢。最近的研究顯示輸血率會影響到DFX的治療效果（Cohen，2008）（表3-8）。這表明：長達一年以上的負鐵平衡率（應答率）隨著劑量的增加而增加；負鐵平衡率隨著輸血率的增多而減少，因此需要更高的DFX治療劑量。

在隨后的4～5年間，LIC小于7mg/g（通過組織活檢檢測）的病人比例從原來的22%上升到44%（Cappellini，2011）。6歲以下的小孩其LIC的下降幅度更佳，即使其服用的平均劑量只有21.9mg/kg。然而，這些病人的輸血性鐵攝入是最高的。對374名EPIC研究中的病人的肝臟進行MRI掃描，分析結果顯示：DFX降低LIC的效應和病人本身鐵過載的基礎水平有關。LIC達到27.5mg/g干重時，以25～35mg/（kg·d）劑量的DFX治療，LIC下降6.9mg/g；LIC達到32mg/g時，以35～40mg/（kg·d）劑量的DFX治療，LIC下降7.3mg/g。因此，我們需要給出一個恰當的劑量，這個劑量適用于LIC的各個水平，而且治療效果顯著（Porter，2013a）。

DFX是第一種經過正式評估適用于2歲大小患兒的螯合劑。納入703例病人的5項臨床研究中，大約50%的病人是年齡﹤16歲的兒童。兒童和成人病人幾乎都能耐受這種藥。重要的是，DFX的劑量為10或20mg/（kg·d）時，對生長和骨骼發育無不良反應（Piga，1988）。在另一項觀察性研究中，受試者為小于5歲的螯合劑輸血依賴性患兒，其SF基線值大于1000μg/L，用DFX或DFP維持SF水平在500～1000μg/L之間，之后對DFX組（n = 71）隨訪平均約2.3年，對DFO組（n = 40）隨訪平均約2.8年，結果顯示：DFX顯示出良好的耐受性，而且在使SF水平維持在安全范圍內和保證病人正常生長發育這兩方面效果和DFO一樣（Aydinok，2012b）。

一項回顧性分析研究了服用DFX 1～2年后對心臟T₂^*信號值的影響，研究結果首次報道了DFX可以改善心臟T₂^*信號值（心肌橫向弛豫時間圖序列）（Porter，2010；Porter，2005a）。前瞻性研究表明，41%的嚴重心臟鐵過載的病人其心臟T₂^*值小于基線水平10毫秒，而服用DFX可以使心臟T₂^*信號值提高5～20毫秒以上（Pennell，2010）。在一項前瞻性臨床試驗中，對114例LIC平均基線水平較高（平均28mg/g干重）的病人，用DFX治療3年（Pennell，2012），第1、2、3年平均治療劑量為33、35、34mg/（kg·d）。與T₂^*值基線水平為10～20毫秒的病人［32mg/（kg·d）］相比，5～10毫秒的病人接受了平均劑量為37mg/（kg·d）的DFX治療。在最初納入研究的114例病人中，101例繼續第2年的治療方案，其中86例完成第2年的治療方案，71例繼續第3年的治療方案。實驗結果顯示心臟T₂^*信號值逐年顯著性提高；經過3年的治療，基線水平從12.0毫秒升至17.1毫秒，相對應的心肌鐵濃度降低（基線從2.43mg/g降至1.80mg/g）；治療3年后，T₂^*值基線在10～20毫秒的病人中有68%恢復到標準化T₂^*值，T₂^*值基線在5～10毫秒之間的病人有50%基線改善至10～20毫秒。經過3年的治療，心臟左室射血分數沒有顯著變化，也沒有出現死亡病例。耐受性和其他用大劑量DFX［≥40mg/（kg·d）］治療地中海貧血病人的研究結果一致。

在為期1年的隨機前瞻性研究中（CORDELIA），197例T₂^*值為6～20毫秒且無心功能不全癥狀的病人隨機進行DFX治療［目標劑量40mg/（kg·d）］或皮下注射DFO［50～60mg/（kg·d），5～7天／周］治療（Pennell，2014）。在DFX（平均29.8mg/g干重）和DFO（30.3mg/g干重）治療的病人中LIC基線呈現高水平，73%的病人LIC基線﹥ 15mg/g干重。經過1年，用DFX治療的病人心臟T₂^*值基線的幾何均數（Gmean）從11.2毫秒升至12.6毫秒（Gmeans比1.12），而用DFO治療的幾何均數從11.6毫秒升至12.3毫秒（Gmeans比1.07）。本研究建立了以非劣效的DFX與DFO在該病人群中去鐵治療的比較。左心射血分數在兩組間均保持穩定，兩組藥物相關不良事件的頻率相當［DFX（35.4%）、DFO（30.8%）］。綜上所述，這些研究表明DFX治療對心臟鐵濃度增加、心臟T₂^*值﹥ 5～20毫秒的病人是一種有效的療法，對LIC基線、SF基線高水平的病人有同樣的療效。監測治療的成效表明，同其他螯合劑一樣，高水平的心臟鐵基線（﹤10毫秒）通常需要數年才能清除，但在此期間發生心力衰竭的風險很低［見下文本章第（5）節：DFX對心臟功能的影響］。

在上面的研究中，即使心臟T₂^*值基線低至5～6毫秒、心臟T₂^*值﹤10毫秒的病人比例也有顯著差異（17.2%～33%），左心射血分數仍然保持穩定，而且既沒有死亡病例出現，也沒有觀察到有心力衰竭癥狀的病例出現，只報道了一例心房顫動和心肌病案例。在其他地中海貧血人群中，根據心力衰竭風險分析，發生心力衰竭的風險是確定的，其相對風險較T₂^*﹤10毫秒的病人高160倍（Kirk，2009a）。在有其他高風險的病人甚至在T₂^*值為5～10毫秒的病人中，左心射血分數的穩定性和心力衰竭缺失表明DFX能有效預防心力衰竭，這可能與DFX的長血漿半衰期所導致的24小時保護時間對抗不穩定鐵有關（Daar，2009）。DFX尚未在有癥狀的心力衰竭或左心射血分數﹤56%病人的正式試驗中進行評估，因此對此類病人建議選擇其他螯合劑。

由于某些原因，納入超過5900例病人的前瞻性研究通常只進行短期評估。一項來自初診資料的前瞻性臨床試驗，進行5年的隨訪后，為DFX治療的風險和益處提供了有效證據（Cappellini，2011）。其他關于心臟T₂^*值為5～20毫秒、肝鐵高水平但無并發癥的病人的前瞻性數據提供了對高風險病例的并存病和死亡率的進一步認識。即使在心功能不全、心臟T₂^*水平低至5毫秒（Pennell，2012）或6毫秒（Pennell，2014）的高危病例中，左室功能穩定、無心力衰竭進程和任何死亡病例依然是前瞻性3年EPIC（評估病人的鐵螯合）和1～2年CORDELIA心臟研究的重要特征。

和其他口服螯合劑一樣，DFX治療的便捷性和帶來的生存質量有望影響依從性及其生存率。在正式臨床研究外依從性通常比常規臨床應用更好，因此可能有更好的影響。重型地中海貧血病人用DFX和DFO治療的滿意度和方便性的對比研究發現，DFX具有顯著的、持續性的優勢（Cappellini，2007）。在一項隨機對照實驗中，DFX治療的病人在1年內缺失率為6%，相對的DFO缺失率為4%（Cappellini，2006）。相比之下，雖然DFP治療人群沒有進行匹配，但是其病人1年內缺失率為15%（Cohen，2000）。在一項大規模的EPIC研究中，對比于開始DFX治療前的基線，病人生活質量得到改善（SF估計值36分），對螯合劑治療有更好的依從性（Porter，2012）。

3.DFX的推薦治療方案

DFX應口服，每天用水沖服，飯前為宜。對接受過10～20次輸血治療和正在接受鐵攝入頻率為0.3～0.5mg/（kg·d）標準輸血治療的重型地中海貧血病人推薦起始劑量為20mg/kg。在輸血中有高比率的鐵攝入［﹥ 0.5mg/（kg·d）］或已存在高水平鐵負荷、臨床期望鐵負荷下降的病人，推薦劑量為30mg/（kg·d）。對低水平鐵負荷［﹤0.3mg/（kg·d）］的病人，10～15mg/kg的劑量足以控制鐵負荷。

對于開始治療的年齡，每個國家設定的標準不同（詳見附1）。然而，基于在2歲患兒中使用DFX治療的隨機前瞻性研究，我們可以得出一些建議。所有年齡組中都有LIC下降，說明此副作用與年齡無關。研究中并沒有觀察到與生長、性發育、骨骼有關的副作用（Piga，2006）。所以DFX適用于這個年齡段的兒童。目前所知，開始使用DFX治療的標準（鐵蛋白水平、年齡、輸血次數）與DFO相似。然而，DFX的目標治療量500～1000μg/L似乎可以達到，且沒有額外的組織毒性，不過前提是當SF降低時，治療劑量也必須相應減少。

當機體里的鐵離子累積到高水平時（見鐵離子監測），人體就需要負鐵平衡。接受治療劑量的負鐵平衡病人的比例部分取決于鐵負荷率。有LIC或SF值的病人建議劑量高至40mg/（kg·d），而且這個劑量現已被批準（Porter，2013a）。對于一些沒有達到負鐵平衡的病人采用40mg/kg、每天2次的服用方式可以幫助其達到負鐵平衡，而不是增加治療劑量。一些病人飯后服用DFX，相比飯前服用具有更加明顯的效果。這與已知的食物在胃腸吸收中的影響一致。

基于眾多前瞻性研究，輕、中度心臟鐵沉積的病人可以通過DFX成功治愈，保持左心室功能穩定。當病人LIC或SF很高時，DFX推薦劑量高至40mg/（kg·d）。

DFX單一療法的前瞻性臨床研究只針對于mT₂^*值T療法的前瞻的病人。對于mT₂^*值﹤6毫秒的病人，建議使用其他螯合劑。

目前DFX尚未在有LVEF下降或有臨床癥狀的心衰病人中進行前瞻性臨床試驗評估，因此不給予推薦。

DFX禁用于腎衰或明顯腎功能異常的病人（如下表A1示）。進行性肝疾病或肝功能失代償者慎用。

DFX的副作用及其監測和管理請參見附2。