- 輸血依賴性地中海貧血的管理指南
- 余艷紅 鐘梅
- 2273字
- 2020-02-15 22:59:28
六、臨床治療效果
去鐵胺是首個(gè)應(yīng)用于臨床的去鐵藥物。此后,為了減輕藥物并發(fā)癥、提高病人生存率,眾多學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究為主的臨床研究;通常地貧病人不止使用一種螯合劑,在去鐵胺引入臨床應(yīng)用初期并沒(méi)有其他更多可用的螯合劑,因此去鐵胺的遠(yuǎn)期效果比較其他螯合劑更加明確。去鐵胺主要的缺點(diǎn)是費(fèi)用昂貴而且只能腸道外給藥,耗費(fèi)病人大量時(shí)間并且增加病人不適感。此外,由于其半衰期短,只能在注射期間發(fā)揮螯合鐵的作用,在非藥物使用期間,病人將有超過(guò)12小時(shí)的空白期,造成體內(nèi)的鐵清除率不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),同時(shí),藥物使用期間,體內(nèi)鐵水平降低同時(shí)意味著DFO帶來(lái)的毒性風(fēng)險(xiǎn)增加(見(jiàn)附2),因此,對(duì)去鐵胺的使用指南也相對(duì)趨于保守。一般建議SF達(dá)到1000μg/L的病人才使用去鐵胺螯合治療,治療期間應(yīng)注意SF的變化情況,避免螯合過(guò)度。
(一)對(duì)血清鐵蛋白的治療效果
有學(xué)者認(rèn)為(Olivieri,1994)血清鐵蛋白長(zhǎng)期控制在2500μg/L以內(nèi)有助于減少心臟疾病發(fā)生,改善病人預(yù)后;當(dāng)SF﹤1000μg/L,病人獲益更大(Borgna-Pignatti,2004)。四期臨床試驗(yàn)證明,單純使用去鐵胺療法(40~50mg/kg,8~10小時(shí)注射,5次/周)能有效控制鐵蛋白水平。但是,對(duì)于兒童地貧患兒,去鐵胺注射劑量不應(yīng)超過(guò)40mg/kg,同時(shí),應(yīng)盡量減少藥物對(duì)生長(zhǎng)及骨骼發(fā)育的影響。指南關(guān)于去鐵胺注射劑量以及防止鐵過(guò)載建議主要參考一些回顧性分析的資料,而最近一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了290名需要去鐵治療以維持穩(wěn)定的TF或者降低TF水平的重型地貧病人(Cappellini,2006),結(jié)果發(fā)現(xiàn),病人每天注射劑量為42mg/kg,治療1年后血清鐵蛋白平均降低364μg/L;當(dāng)治療劑量為51mg/kg,治療1年后平均Tf降低1000μg/L。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)(Cohen,2008),去鐵胺的治療效果與輸血的頻率有關(guān),輸血頻率較高的病人對(duì)去鐵胺的治療劑量需求也相應(yīng)增加。因此,應(yīng)用去鐵胺治療控制SF水平與藥物劑量、頻率、注射時(shí)間以及輸血頻率有關(guān)。
(二)對(duì)肝臟儲(chǔ)鐵的治療效果
每周5次以上的足量去鐵胺治療能有效控制肝臟鐵蓄積,同時(shí)維持體內(nèi)正常的鐵儲(chǔ)存穩(wěn)態(tài)(Brittenham,1993)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)(Cappellini,2006),對(duì)于肝臟儲(chǔ)鐵在3~7mg/g干重的病人,去鐵胺平均劑量在37mg/kg能有效維持肝臟儲(chǔ)鐵穩(wěn)定;當(dāng)去鐵胺平均劑量達(dá)到42mg/kg時(shí),1年治療后,病人儲(chǔ)鐵水平平均下降1.9mg/kg干重。當(dāng)肝臟儲(chǔ)鐵﹥ 14mg/g干重時(shí),平均劑量為51mg/kg能降低肝臟儲(chǔ)鐵6.4mg/g干重。因此,對(duì)于肝臟鐵蓄積過(guò)高、需要藥物降低肝臟儲(chǔ)鐵的病人,建議每周去鐵胺治療劑量為50mg/kg,至少5天/周(平均每天劑量50 × 5/7 = 36mg/kg)。值得注意的是輸血頻率會(huì)影響去鐵治療效果,因此治療劑量也應(yīng)根據(jù)輸血頻率適當(dāng)調(diào)整(Cohen,2008)。
(三)對(duì)心功能的影響
研究發(fā)現(xiàn),皮下注射去鐵胺能有效防止(Wolfe,1985)重型地貧病人的心臟并發(fā)癥發(fā)生、改善重型地貧病人無(wú)癥狀性心臟病變(Aldouri,1990;Freeman,1983)。
多項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),在DFO引入并應(yīng)用于去鐵治療以后,病人因?yàn)殍F過(guò)載引發(fā)的心臟并發(fā)癥顯著減少,而且,這一效應(yīng)與去鐵治療的起始年齡密切相關(guān)(Borgna-Pignatti,2004;Brittenham,1994);高劑量靜脈給藥可以逆轉(zhuǎn)癥狀性心臟病變(Davis,2000;Cohen,1989;Marcus,1984)。同時(shí),小劑量的去鐵治療[50~60mg/(kg·d)見(jiàn)下]不僅可以改善心臟疾病,病人的長(zhǎng)期預(yù)后也得到明顯改善;但要避免大劑量用藥造成的藥物蓄積及毒副作用(Davis,2004;Davis,2000)。連續(xù)靜脈注射給藥[50~60mg/(kg·d)]3個(gè)月,能有效提高左室射血分?jǐn)?shù)(Anderson,2004),但心臟或肝臟鐵蓄積下降到正常水平則需要更長(zhǎng)的時(shí)間。然而,DFO對(duì)出現(xiàn)在強(qiáng)化去鐵治療之前的進(jìn)行性心衰,治療效果欠佳;建議盡早積極糾正左心室功能。心功能改善以后,尤其是心臟儲(chǔ)鐵持續(xù)增加的情況下,長(zhǎng)期維持用藥能有效改善預(yù)后(Davis,2004)。
(四)對(duì)心臟鐵蓄積的治療效果
在合理的治療劑量和治療頻率下,無(wú)論皮下給藥或者靜脈內(nèi)注射給藥都能減輕心肌鐵蓄積。前瞻性隨機(jī)研究證實(shí)(Pennell,2014;Pennell,2006b;Tanner,2006),間歇小劑量(5天/周)給藥能有效改善輕中度心臟T2*。出現(xiàn)輕中度心肌鐵蓄積的病人,可以通過(guò)增加用藥劑量和頻率改善mT2*。比如,小劑量(35mg/kg)維持治療1年能使T2*平均增加1.8毫秒(Pennell,2006b);增加治療劑量(40~50mg/kg,5天/周)維持1年以后能使T2*平均增加3毫秒(Porter,2005a)。當(dāng)mT2*﹤10毫秒,需要聯(lián)合其他藥物維持治療數(shù)年以后才能將心臟鐵蓄積降至正常水平(Porter,2002)。當(dāng)T2*﹤10毫秒,去鐵胺皮下注射5天/周不足以達(dá)到治療效果,需要進(jìn)行強(qiáng)化治療,包括增加去鐵胺長(zhǎng)期治療劑量和改用其他去鐵治療措施(見(jiàn)下)。
(五)對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響
去鐵胺在19世紀(jì)70年代開(kāi)始引入臨床應(yīng)用,大概在1980年以后廣泛采用皮下注射給藥。DFO的治療效果主要體現(xiàn)為病人生存率提高、發(fā)病率降低(表3-6)。此后,相關(guān)隊(duì)列研究結(jié)果也證實(shí)了以上治療效果。起始治療年齡對(duì)病人結(jié)局具有重要意義(Borgna-Pignatti,2004;Brittenham,1993),而只有在1980年以后出生的病人才有可能在幼年時(shí)期就開(kāi)始接受DFO去鐵治療。10歲以前規(guī)律皮下注射治療能有效減少相關(guān)的繼發(fā)病變,如性腺功能減退(Bronspiegel-Weintrob,1990)、代謝性疾病如糖尿病(Borgna-Pignatti,2004;Olivieri,1994;Brittenham,1993)等。治療的依從性是病人結(jié)局預(yù)后的重要影響因素;部分病人不能堅(jiān)持長(zhǎng)期維持每周5天的足量的去鐵治療,繼發(fā)性引起血清鐵蛋白升高,繼而增加發(fā)病率(Gabutti,1996)。截至2000年,在英國(guó),這類病人35歲的死亡率約50%(Modell,2000),提示長(zhǎng)期應(yīng)用DFO去鐵治療存在困難,比如,目前能夠提供需要長(zhǎng)期去鐵治療的地貧病人的治療中心遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,只有小部分病人能得到這方面的醫(yī)療資源和設(shè)備支持。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是,鐵過(guò)載的毒性作用是一種長(zhǎng)期存在的治療中并發(fā)的毒副作用,應(yīng)該予以長(zhǎng)期密切監(jiān)測(cè)和預(yù)防,而不僅只在不良事件發(fā)生時(shí)采取處理措施。

七、推薦的DFO單藥治療方案
(一)標(biāo)準(zhǔn)治療方案
1.DFO治療起始時(shí)間
如上所述,輸血治療2~3年內(nèi)開(kāi)始DFO去鐵治療,長(zhǎng)期足量規(guī)律維持5天/周,對(duì)改善鐵過(guò)載繼發(fā)的心臟等器官并發(fā)癥、提高生存率上都有很好的治療效果。對(duì)于重型地貧,應(yīng)該在鐵蓄積造成器官損傷之前就應(yīng)該開(kāi)始預(yù)防性去鐵治療。但是關(guān)于這一方面的治療意見(jiàn)尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí),目前地貧病人一般是在輸血10~20次以后或者SF超過(guò)1000μg/L以后開(kāi)始去鐵治療。對(duì)于3歲以下的地貧去鐵治療患兒,要密切監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼發(fā)育,并逐漸減少治療劑量。
2.推薦治療劑量和治療頻率
地貧病人去鐵治療的原則是要平衡輸血引起的鐵輸入和經(jīng)尿糞的鐵清除。推薦治療方案是8~12小時(shí)持續(xù)緩慢皮下泵入10% DFO溶液,至少每周5天。在部分國(guó)家和地區(qū),使用預(yù)填充氣球注射工具,增加地貧病人治療的便利,也使得治療依從性增加。一般而言,在生長(zhǎng)發(fā)育階段治療劑量不應(yīng)超過(guò)40mg/kg,兒童標(biāo)準(zhǔn)治療劑量是20~40mg/kg,成人在8~12小時(shí)維持微量泵入情況下,推薦治療劑量可以達(dá)到50~60mg/kg,每周至少5~6天/周。對(duì)于需要輸血維持治療的部分病人,治療劑量50mg/(kg·d),每周至少5次,有助于維持負(fù)鐵平衡。鐵過(guò)載過(guò)高或者合并心臟等器官并發(fā)癥的地貧病人,建議長(zhǎng)期足量去鐵胺去鐵治療,適當(dāng)考慮聯(lián)合其他治療措施。
3.聯(lián)合維生素C治療
維生素C可以促進(jìn)鐵螯合從而增加鐵清除,但是過(guò)量的維生素C可能增加鐵的毒副作用。
建議每天維生素C的補(bǔ)充劑量不超過(guò)2~3mg/kg,并且在DFO去鐵治療期間配合使用,以更好地螯合游離鐵;此外,建議在DFO治療若干周以后開(kāi)始進(jìn)行維生素補(bǔ)充治療。
4.DFO劑量調(diào)整,避免毒副作用
當(dāng)血清鐵蛋白水平較低時(shí),DFO治療劑量也應(yīng)維持在較低水平,并且要密切監(jiān)測(cè)DFO相關(guān)的毒副作用(見(jiàn)下文)。治療劑量的調(diào)整可參考治療指數(shù)=[平均每天治療劑量(mg/kg)]/SF(μg/L),使得該指數(shù)控制在0.025以下(Porter,1989)。雖然這一治療指數(shù)有助于防止病人鐵螯合過(guò)度,但并不能取代臨床醫(yī)師對(duì)病人癥狀等進(jìn)行臨床治療的觀察。近年來(lái)認(rèn)為,在體內(nèi)總儲(chǔ)鐵較低的情況下,肝臟儲(chǔ)鐵濃度更能反映體內(nèi)的真實(shí)儲(chǔ)鐵狀態(tài)(見(jiàn)下文)。
(二)補(bǔ)救治療
1.補(bǔ)救治療
爭(zhēng)取負(fù)鐵平衡。
當(dāng)體內(nèi)儲(chǔ)鐵過(guò)載并且達(dá)到了損害機(jī)體其他器官的情況下(見(jiàn)監(jiān)測(cè)部分),藥物去鐵、負(fù)鐵平衡是必需的。對(duì)鐵螯合治療來(lái)說(shuō),螯合藥物的合理劑量調(diào)整十分重要;當(dāng)病人鐵過(guò)載需要補(bǔ)救治療時(shí),可增加用藥劑量、延長(zhǎng)給藥時(shí)間、增加給藥頻率;當(dāng)體內(nèi)儲(chǔ)鐵控制良好時(shí),可以適當(dāng)減少給藥劑量。表3-7表述了如何根據(jù)輸血頻率調(diào)整用藥劑量,以更好維持體內(nèi)負(fù)鐵平衡。當(dāng)每天輸血﹥ 0.5mg/kg時(shí),僅1/2的病人能在藥物劑量35~50mg/kg下維持負(fù)鐵平衡;因此建議這類病人每天用藥劑量﹥ 50mg/kg,避免鐵蓄積。

2.補(bǔ)救治療
緩解心臟鐵蓄積。
對(duì)于輕中度心臟鐵蓄積病人(T2* 10~20毫秒),在規(guī)律治療情況下,DFO每天治療劑量增加到50~60mg/kg能有效改善T2*。對(duì)于部分心臟鐵蓄積在6~10毫秒的病人,應(yīng)聯(lián)合其他治療措施,如:DFX單一療法、DFO + DFP聯(lián)合療法[見(jiàn)本章第(四)節(jié):去鐵酮單一療法、第(五)節(jié):地拉羅司(DFX)]。嚴(yán)重的心臟儲(chǔ)鐵(T2*﹤6毫秒),慎重選擇其他去鐵治療措施[見(jiàn)下文第(五)節(jié):地拉羅司(DFX)]。部分病人合并左室射血分?jǐn)?shù)異常,建議采取緊急治療方案。
3.強(qiáng)化治療的其他原因
對(duì)于計(jì)劃懷孕或者骨髓移植的地貧病人需避免鐵過(guò)載(見(jiàn)第九章、第十二章),進(jìn)行強(qiáng)化去鐵治療有助于盡量減輕體內(nèi)鐵過(guò)載的情況。目前尚未有系統(tǒng)針對(duì)這類病人的治療方案做出相關(guān)的研究結(jié)論,建議通過(guò)上述的措施如調(diào)整用藥劑量、加強(qiáng)治療規(guī)律性等控制儲(chǔ)鐵水平。
(三)緊急治療方案
高危病人合并左室射血分?jǐn)?shù)下降時(shí),與每天定期用藥相比,持續(xù)注射用藥可能使病人獲益更多;其原因在于當(dāng)停止靜脈給藥數(shù)分鐘以后,體內(nèi)的游離鐵水平即可上升到治療前水平;而持續(xù)維持注射治療更有助于持續(xù)螯合體內(nèi)游離鐵,減輕游離鐵的毒副作用(Porter,1996)。在盡量保證病人24小時(shí)都能處于鐵螯合治療的狀態(tài),不同給藥途徑之間治療效果并沒(méi)有太大的區(qū)別。通過(guò)靜脈輸注裝置(如Port-a-cath)(Davis,2000)或皮下注射(Davis,2004)24小時(shí)維持治療的強(qiáng)化治療方案有助于糾正心功能、改善心衰癥狀、增強(qiáng)心肌收縮力T2*(Porter,2013b;Anderson,2004),在長(zhǎng)期維持治療下,病人的長(zhǎng)期生存率也明顯改善。部分研究納入病例采取強(qiáng)化治療方案,但是由于設(shè)備條件問(wèn)題等,無(wú)法做到持續(xù)給藥。持續(xù)給藥通常是借助穿刺入體內(nèi)的內(nèi)置管,以更好長(zhǎng)期管理和給藥。當(dāng)緊急事件發(fā)生而病人尚未有中心靜脈置管的情況下,也可以從外周靜脈給藥;但從外周靜脈給藥的時(shí)候,去鐵藥物必須用生理鹽水稀釋至100mls以防止藥物對(duì)靜脈的損傷。推薦每天24小時(shí)持續(xù)去鐵治療劑量維持在50~60mg/kg(Davis,2004;Davis,2000)。部分臨床醫(yī)師采用更高劑量的DFO去鐵治療方案,但是不符合DFO的使用準(zhǔn)則,并且會(huì)增加病人視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。心功能衰竭多出現(xiàn)在持續(xù)治療3個(gè)月以后(Anderson,2004),當(dāng)出現(xiàn)急性心功能衰竭的時(shí)候,可以考慮復(fù)合使用維生素C聯(lián)合治療。當(dāng)病人血清鐵蛋白下降后,可以根據(jù)治療指數(shù)適當(dāng)減少給藥劑量,但一般不推薦縮短給藥時(shí)間(見(jiàn)本節(jié):DFO劑量調(diào)整,避免毒副作用)。
關(guān)于是否聯(lián)合DFP強(qiáng)化DFO治療的問(wèn)題有待慎重考慮,原因是和傳統(tǒng)的皮下注射給藥、每周5天的治療方案相比,大劑量的DFP(90~100mg/kg)更容易引起T2*增加(Pennell,2006b);聯(lián)合DFO + DFP治療方案也更容易急劇引起T2*增加(Tanner,2007)。但是,對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)基礎(chǔ)值正常、未合并心衰癥狀的情況下,聯(lián)合DFP治療更有助于提高病人左室射血分?jǐn)?shù)。有研究對(duì)傳統(tǒng)的DFO間斷非強(qiáng)化治療方案和聯(lián)合DFP的治療方案進(jìn)行比較結(jié)果發(fā)現(xiàn),低劑量的DFO治療方案不適用于心衰病人。僅有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究針對(duì)DFP對(duì)DFO的強(qiáng)化治療方案的強(qiáng)化效果進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)提高射血分?jǐn)?shù)、改善T2*,聯(lián)合DFP與否的治療方案之間治療效果并沒(méi)有顯著差異(Porter,2013b)。然而,研究還發(fā)現(xiàn),聯(lián)合DFP治療并不會(huì)增加額外的藥物毒副作用,由此得出,對(duì)于心衰病人,只要病人能耐受口服DFP,那么聯(lián)合DFP強(qiáng)化DFO去鐵治療可能更容易使病人獲益。
(四)去鐵酮單一療法(奧貝安可?,Kelfer?,GPO-L-ONE?;去鐵酮)
去鐵酮是一種口服的二價(jià)鐵離子螯合物,19世紀(jì)80年代最開(kāi)始引入臨床使用。19世紀(jì)90年代以后,多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)DFP應(yīng)用于重型地貧病人;近些年,美國(guó)也批準(zhǔn)使用DFP(October,2011)(Traynor,2011)。但是不同國(guó)家之間的用藥指南有所差別(見(jiàn)下8、9、10、11):
1.對(duì)血清鐵蛋白的治療效果
20世紀(jì)90年代以來(lái),多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)探討DFP對(duì)基礎(chǔ)血清鐵蛋白和血清鐵蛋白變化情況的治療效果(Pennell,2006b;Ha,2006;Gomber,2004;Maggio,2002;Olivieri,1997)。部分?jǐn)?shù)據(jù)分析得出治療6個(gè)月以后DFO降低血清鐵蛋白的效果更好;但是對(duì)于12個(gè)月以后下降血清鐵蛋白情況,兩種藥物的治療效果之間并沒(méi)有顯著差異(Pennell,2006b;Gomber,2004)。多項(xiàng)非隨機(jī)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在研究納入的三種劑量之中,每天治療劑量在75mg/kg時(shí),血清鐵蛋白水平下降情況更加明顯。當(dāng)基礎(chǔ)血清鐵蛋白水平越高的時(shí)候,降低血清鐵蛋白的效應(yīng)也更加明顯。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)SF超過(guò)2500μg/L時(shí),DFP能顯著降低SF水平(Viprakasit,2013;Olivieri,1995;Al-Refaie,1992;Agarwal,1992);當(dāng)SF小于2500μg/L,尚未發(fā)現(xiàn)DFP顯著降低SF的作用效應(yīng)(Cohen,2000;Hoffbrand,1998;Olivieri,1995)。最近泰國(guó)一項(xiàng)納入對(duì)象為2歲以上地貧患兒的研究發(fā)現(xiàn),每天治療劑量大于79mg/kg,維持治療一年能顯著降低患兒血清鐵蛋白水平(Viprakasit,2013);在該研究中,基礎(chǔ)Sf值是臨床治療效果的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),當(dāng)SF ﹥ 3500μg/L,病人一年治療以后SF下降最明顯。2011年FDA發(fā)表聲明表示,一項(xiàng)總共納入236名地貧病人研究中,224名地貧病人接受DFP單一療法,對(duì)這224名地貧病人進(jìn)行了血清鐵蛋白水平相關(guān)分析;研究顯示,236名病人中約50%病人SF下降達(dá)到20%以上,95%CI為43%-57%。
2.對(duì)肝臟鐵蓄積的治療效應(yīng)
多項(xiàng)隨機(jī)研究試驗(yàn)對(duì)DFP治療后不同階段肝臟鐵蓄積變化情況進(jìn)行分析(El-Beshlawy,2008;Ha,2006;Pennell,2006a;Maggio,2002;Olivieri,1998),并與DFO單一療法、DFO + DFP聯(lián)合治療的治療效果進(jìn)行比較分析(Aydinok,2007)。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),去鐵治療一年后肝臟儲(chǔ)鐵降低,但是33個(gè)月后,DFP治療組(n = 18)肝臟儲(chǔ)鐵增加5mg/g干重;DFO治療組(n = 18)肝臟儲(chǔ)鐵增加1mg/g干重(Olivieri,1998)。另外一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)去鐵治療30個(gè)月以后,DFP治療組(n = 21)和DFO治療組(n = 15)病人均出現(xiàn)了肝臟儲(chǔ)鐵降低(Maggio,2002)。也有研究得出了DFO和DFP單一治療1年以后能更顯著降低肝臟儲(chǔ)鐵(Aydinok,2007;Pennell,2006a)。Pennell等人發(fā)現(xiàn)DFP單一療法(n = 27)1年降低肝臟儲(chǔ)鐵0.93mg/g干重而DFO單一療法(n = 30)1年能降低肝臟儲(chǔ)鐵1.54mg/g干重(Pennell,2006)。Ha等人則發(fā)現(xiàn)DFP和DFO治療6個(gè)月以后均能降低肝臟儲(chǔ)鐵水平,但在6個(gè)月以后的研究觀察中,肝臟儲(chǔ)鐵水平隨后出現(xiàn)了上升(Ha,2006),這和既往的Olivieri等人的研究結(jié)論相似(Olivieri,1998)。Aydinok等人對(duì)DFO、DFO + DFP治療效果進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療1年后DFP單一療法組并沒(méi)能顯著降低肝臟儲(chǔ)鐵水平;但在DFP + DFO組、DFO組均出現(xiàn)了肝臟儲(chǔ)鐵下降(Aydinok,2007)。Fisher等人對(duì)DFP進(jìn)行了前瞻性的非隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn),DFP治療兩年后肝臟儲(chǔ)鐵增加28%,治療三年后肝臟儲(chǔ)鐵增加68%(Fisher,2003)。Viprakasit等人最近在地貧患兒中開(kāi)展研究發(fā)現(xiàn),肝臟儲(chǔ)鐵下降多伴隨著臨床效應(yīng)改善如血清鐵蛋白下降,而且往往基礎(chǔ)肝臟儲(chǔ)鐵水平較高(Viprakasit,2013)。部分觀察性研究中,組織活檢往往在DFP治療數(shù)年以后才進(jìn)行;研究報(bào)道數(shù)量不等的病人出現(xiàn)肝臟儲(chǔ)鐵超過(guò)15mg/g干重,Del Vecchio等人報(bào)道中有11%(Del Vecchio,2002),Tondury等人報(bào)道有18%(Tondury,1998),Hoffbrand等人報(bào)道為58%(Hoffbrand,1998)。對(duì)于常規(guī)的輸血治療病人,采用DFP單一療法,治療劑量在75mg/kg時(shí),僅1/3的病人能達(dá)到肝臟儲(chǔ)鐵負(fù)平衡(Fischer,1998)。
3.對(duì)心肌鐵蓄積的治療效果
目前已有隨機(jī)試驗(yàn)研究分析了DFP單一療法對(duì)心肌鐵蓄積的治療效果。有學(xué)者對(duì)大劑量DFP[92mg/(kg·d)]和每周5~7天皮下注射DFO在輕中度心肌鐵蓄積(mT2* 8~20毫秒)病人的治療效果進(jìn)行比較。當(dāng)DFO的實(shí)際治療劑量為43mg/kg,每周5~7天或平均每天注射劑量35mg/kg,治療1年后,DFP組m T2*從13毫秒增加到16.5毫秒,顯著高于DFO組(從13.3毫秒增加到14.4毫秒)(Pennell,2006b)。
Maggio等人進(jìn)行類似的研究比較DFP和DFO對(duì)心肌鐵蓄積治療效果,研究中每天DFP劑量75mg/kg,較前述研究略低;同樣在治療1年以后對(duì)心肌鐵蓄積變化情況進(jìn)行比較;結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過(guò)MRI信號(hào)密度比較,治療前后兩組的心臟鐵蓄積情況并沒(méi)有明顯改變(Maggio,2002)。Pepe等人的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)DFP單一療法(n = 42)、DFO單一療法(n = 89)、DFX單一療法(n = 24)治療效果進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用多重治療方法,左心室整體收縮功能較好的病人治療后m T2*值上升;但在不同的治療組中平均值均在正常范圍內(nèi)(Pepe,2011)。
4.去鐵酮對(duì)心功能的影響
有文獻(xiàn)報(bào)道了去鐵酮對(duì)于心臟功能正常的病人的影響(Pennell,2006b;Maggio,2002),但對(duì)于左心射血分?jǐn)?shù)低于正常值的病人的影響卻沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。在一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)研究中,給病人(左心射血分?jǐn)?shù)正常)服用高劑量的去鐵酮(92mg/kg),可以提高左心射血分?jǐn)?shù)(Pennell,2006b)。在另外一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)對(duì)照研究里,使用去鐵酮[75mg/(kg·d)]治療的病人和使用去鐵胺[75mg/(kg·d)]治療的病人相比,其射血分?jǐn)?shù)或其他反映左心功能的指標(biāo)無(wú)明顯差異(Maggio,2002)。對(duì)一個(gè)為期1年的前瞻性研究中的病人進(jìn)行為期3年的回顧性分析,結(jié)果顯示:對(duì)左心射血分?jǐn)?shù)正常的病人,去鐵酮的治療和其左心射血分?jǐn)?shù)的顯著增加之間存在相關(guān)性(Maggio,2012)。在另一項(xiàng)對(duì)168名重型地中海貧血病人的回顧性分析中(他們的左心射血分?jǐn)?shù)的均值處于正常范圍),在使用去鐵胺或去鐵酮治療期間對(duì)病人們進(jìn)行五年追蹤,結(jié)果顯示:去鐵酮治療組和去鐵胺治療組的左心射血分?jǐn)?shù)均升高,其中使用去鐵酮治療了3年的病人的左心射血分?jǐn)?shù)更高。但是,對(duì)于小部分左心射血分?jǐn)?shù)小于55%的病人來(lái)說(shuō),相比于使用去鐵酮治療,使用去鐵胺治療后其射血分?jǐn)?shù)更高(Filosa,2013)。
5.去鐵酮治療的依從性
在一個(gè)研究中對(duì)比發(fā)現(xiàn),去鐵酮治療和去鐵胺治療的依從性分別是85%和72%(Olivieri,1990),然而另一項(xiàng)研究顯示,去鐵酮治療和去鐵胺治療的依從性分別是94%和73%(Pennell,2006b)。在其他樣本人群中,去鐵酮治療的依從率也是相近的。和其他口服螯合劑一樣,我們必須考慮到兩個(gè)重要問(wèn)題:①與平時(shí)比較,任何治療的依從性在臨床研究這個(gè)背景下往往會(huì)更高;②雖然我們認(rèn)為口服治療的依從性會(huì)更好,但在實(shí)施去鐵胺治療期間,對(duì)治療進(jìn)行督導(dǎo)和為病人提供支持這兩點(diǎn)不容忽視。
6.去鐵酮治療遠(yuǎn)期好處的證據(jù)
幾個(gè)回顧性研究報(bào)道:相較于單獨(dú)使用去鐵胺治療,單純使用去鐵酮(Borgna-Pignatti,2006)治療或去鐵酮聯(lián)合去鐵胺治療(Telfer,2006)的病人擁有更好的生存優(yōu)勢(shì)。例如:在對(duì)使用去鐵酮或使用去鐵胺治療的病人進(jìn)行的一個(gè)回顧性隊(duì)列分析結(jié)果顯示:使用去鐵酮治療組沒(méi)有出現(xiàn)死亡病例;而使用去鐵胺治療組出現(xiàn)10例死亡病例(Borgna-Pignatti,2006)。其他回顧性研究或觀察性研究根據(jù)生存替代指標(biāo)(如:血清鐵蛋白、心肌MRI-T2*加權(quán)信號(hào)或是左心射血分?jǐn)?shù))推測(cè)去鐵酮療法比去鐵胺療法有更多的潛在益處(Filosa,2013;Maggio,2012;Pepe,2011)。然而,兩個(gè)系統(tǒng)性分析結(jié)果顯示,并沒(méi)有明確證據(jù)證實(shí)螯合劑治療存在生存優(yōu)勢(shì)(Fisher,2013b;Maggio,2011)。克昆系統(tǒng)評(píng)價(jià)綜述里總結(jié):早期對(duì)心肌鐵沉積的間接測(cè)量(通過(guò)磁共振T2序列測(cè)量)顯示與去鐵胺治療相比,去鐵酮能更快地去除心肌的沉積鐵。兩個(gè)研究的Meta分析結(jié)果顯示:與接受去鐵酮聯(lián)合去鐵胺治療的病人相比,單獨(dú)接受去鐵胺治療病人的左心射血分?jǐn)?shù)顯著下降(Fisher,2013b)。另一個(gè)系統(tǒng)性研究總結(jié):在兩個(gè)研究中,聯(lián)合使用去鐵酮和去鐵胺治療的病人,其左心射血分?jǐn)?shù)比單獨(dú)使用去鐵胺病人顯著提高。但是,在對(duì)不同螯合物的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中,沒(méi)有證據(jù)表明螯合物治療可以顯著降低嚴(yán)重器官損傷的發(fā)生。綜上所述,雖然回顧性分析支持“相比于去鐵胺治療,去鐵酮治療有生存優(yōu)勢(shì)”這個(gè)觀點(diǎn),但系統(tǒng)性分析卻未證實(shí)這一點(diǎn)。
7.去鐵酮治療的副作用
去鐵酮治療的副作用以及副作用的監(jiān)測(cè)和治療請(qǐng)查閱附2。
8.推薦的去鐵酮治療方案
根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA):地貧病人由于輸血而導(dǎo)致體內(nèi)鐵超負(fù)荷,當(dāng)使用螯合劑治療鐵超負(fù)荷效果不佳時(shí),推薦使用Ferriprox(去鐵酮片)(FDA,2011)。FDA的推薦理由是它可以降低血清鐵蛋白水平。歐洲藥品評(píng)估局(EMEA)推薦:當(dāng)使用去鐵胺治療重型地貧病人鐵超負(fù)荷時(shí),如果治療效果不佳或有去鐵胺使用禁忌證,采用Ferriprox(去鐵酮片)治療。在泰國(guó)和許多亞洲國(guó)家,去鐵酮有相似的適應(yīng)證,并被批準(zhǔn)從6歲開(kāi)始就可以使用。
9.標(biāo)準(zhǔn)劑量和使用頻次
通過(guò)徹底的評(píng)估,去鐵酮每天劑量為75mg/kg,1天分3次服用。在歐盟國(guó)家,去鐵酮的準(zhǔn)許劑量可高達(dá)100mg/(kg·d),但關(guān)于這個(gè)劑量的安全性研究目前還比較少。因此,我們推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量為:75mg/(kg·d),日均分為3次服用。藥品的標(biāo)簽上包括圖表說(shuō)明——體重在20~90kg的病人每次應(yīng)服用多少片藥劑。藥片上每500mg上就有一道折痕,這樣可以很方便地把藥片掰開(kāi)。同時(shí)也有適用于小孩治療的口服溶劑。
10.去鐵酮治療中的劑量增加問(wèn)題
根據(jù)病人對(duì)治療劑量的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整,但每天總劑量不應(yīng)超過(guò)99mg/kg,即每天的分次劑量不應(yīng)超過(guò)33mg/kg。但有一個(gè)前瞻性研究發(fā)現(xiàn),每天給予100mg/kg并沒(méi)有增加其副作用反應(yīng)(Pennell,2006)。在單一的研究中并沒(méi)有給出去鐵酮使用劑量和血清鐵平衡或血清鐵蛋白之間的關(guān)系。對(duì)于心臟功能障礙的地中海貧血病人,由于高劑量的去鐵酮治療的安全性和有效性尚未得到很好的評(píng)估,目前還是推薦使用去鐵酮聯(lián)合去鐵胺方案或24小時(shí)注射去鐵胺的加強(qiáng)治療方案進(jìn)行治療。
11.開(kāi)始治療的年齡
相比于成人,對(duì)小于6歲的兒童實(shí)施去鐵酮治療方案的安全性和有效性的經(jīng)驗(yàn)很少。最近,在一項(xiàng)公開(kāi)的前瞻性研究中,檢測(cè)了73個(gè)兒科病人(3~19歲)對(duì)去鐵酮治療的有效性和耐受性(Viprakasit,2013),此外還有人對(duì)100位使用去鐵酮制劑治療的患兒(1~10歲)進(jìn)行了類似研究。兩個(gè)研究均未發(fā)現(xiàn)接受去鐵胺治療的小孩存在耐受性問(wèn)題,在之前的針對(duì)成人的研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該問(wèn)題。
12.維生素C的使用
去鐵胺治療過(guò)程中,服用維生素C對(duì)鐵的排泄的影響尚未明確,因此,不推薦聯(lián)合使用維生素C。
13.安全監(jiān)測(cè)、預(yù)防和相互作用
詳見(jiàn)附1、附2。
(五)地拉羅司(DFX)
地拉羅司(DFX)是治療輸血性鐵過(guò)載的口服藥,每天服用1次。雖然早些時(shí)候,F(xiàn)DA和EMEA批準(zhǔn)DFX應(yīng)用于臨床治療的時(shí)間有所不同(見(jiàn)附1),但如今,它已被全球100多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)為治療地中海貧血的一線用藥。
1.DFX的化學(xué)性質(zhì)和藥理作用
DFX為經(jīng)口服吸收的三齒狀鐵螯合劑,與三價(jià)鐵離子以2:1比例結(jié)合。表3-5概括了其化學(xué)性質(zhì)和藥理作用。使用非金屬攪拌器可使DFX藥片在水中或果汁中擴(kuò)散(不是溶解),每天一次,餐前服用效果更佳。藥物吸收很快,以20mg/kg劑量計(jì)算,在體內(nèi)峰值濃度為80μM;在沒(méi)有和鐵離子結(jié)合的狀態(tài)下,其半衰期很長(zhǎng),體內(nèi)最低的濃度為20μM,其中約90%是以藥物形式的游離狀態(tài)存在,約10%是以與鐵螯合的復(fù)合狀態(tài)存在(Waldmeier,2010)。這個(gè)20μM的最低濃度可以有效地螯合不穩(wěn)定鐵離子長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)(Nisbet-Brown,2003;Galanello,2003)。
脂溶特性可使DFX進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(包括心肌細(xì)胞)。大部分藥物通過(guò)糞便排泄。DFX主要的代謝途徑是通過(guò)葡萄糖苷酸化,在這個(gè)過(guò)程中,它仍舊保持對(duì)鐵的螯合能力(Waldmeier,2010)。對(duì)鐵的新陳代謝研究顯示,大部分鐵通過(guò)糞便排出,通過(guò)尿排出的鐵不到0.1%(Nisbet-Brown,2003)。DFX經(jīng)過(guò)主要代謝途徑葡萄糖苷酸化,生成代謝產(chǎn)物M3(酰基葡萄糖苷酸)和M6(2-O-葡萄糖苷酸)。大約10%的藥物通過(guò)次要代謝途徑:細(xì)胞色素450氧化代謝(Waldmeier,2010)。在不同的藥物劑量水平和鐵負(fù)荷水平上,DFX的螯合效率為28%,說(shuō)明其與藥物劑量和鐵負(fù)荷水平無(wú)關(guān)。
2.對(duì)DFX藥效的證實(shí)
DFX對(duì)SF存在的劑量依賴效應(yīng)在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)中都可以觀察到(Porter,2008;Cappellini,2006;Piga,2006)。一個(gè)前瞻性隨機(jī)研究對(duì)比了DFX和DFO的療效,DFX組有296名重型地中海貧血病人,DFO組有290名。結(jié)果顯示:DFX以20mg/(kg·d)的劑量服用1年以上,病人的SF穩(wěn)定接近于2000μg/L;以30mg/(kg·d)的劑量,SF平均下降1249μg/L(Cappellini,2006)。對(duì)SF動(dòng)態(tài)變化的長(zhǎng)期分析顯示:隨著時(shí)間的推移,SF值小于1000μg/L和小于2500μg/L的病人比例逐漸增多。根據(jù)對(duì)371名病人長(zhǎng)達(dá)4~5年的隨訪結(jié)果分析顯示:其SF中位值低于1500μg/L(Cappellini,2011)。DFX的平均劑量從最開(kāi)始小于20mg/kg增加到25mg/kg,與SF顯著降低有關(guān)。總的來(lái)說(shuō),服用DFX之后,SF小于1000μg/L和小于2500μg/L的病人比例分別為41%和73%,基線水平分別是12%和64%。一個(gè)大樣本的前瞻性調(diào)查分析了DFX劑量和用藥后SF反應(yīng)之間的關(guān)系。這個(gè)研究納入了1744位需要長(zhǎng)期輸血的貧血病人,其中有1115名為地中海貧血病人(Cappellini,2010)。每月輸血2~4單位紅細(xì)胞的病人,接受DFX的初始劑量為20mg/(kg·d);每月輸血量小于或大于2~4單位的病人,其DFX的初始劑量分別為10mg/(kg·d)或30mg/(kg·d)。每間隔3個(gè)月,根據(jù)SF的動(dòng)態(tài)變化調(diào)整劑量。服用一年后,所有病人的SF顯著且緩慢地下降。最近的一項(xiàng)研究中,在SF基礎(chǔ)值最高的病人中,記錄到的SF一年最大降幅達(dá)1496μg/L(SF中位基線值為6230μg/L)(Porter,2013a)。這一組病人接受DFX的劑量為35~40mg/(kg·d),這個(gè)劑量也是目前治療嚴(yán)重鐵過(guò)載病人的推薦劑量。
新陳代謝平衡研究顯示:服用劑量為10、20和40mg/(kg·d)的DFX其各自的平均排泄量為0.13、0.34和0.56mg/(kg·d);預(yù)測(cè)分析每天服用DFX的劑量≥20mg/kg時(shí),可以達(dá)到鐵平衡或者負(fù)鐵平衡的效果(Nisbet-Brown,2003)。在一個(gè)長(zhǎng)期的隨機(jī)前瞻性研究中,共有586位地中海貧血受試者,年齡2~53歲之間,其中50%受試者年齡小于16歲。通過(guò)對(duì)肝臟鐵的連續(xù)測(cè)定結(jié)果顯示:290名DFX服用劑量為20mg/(kg·d)的病人,其SF濃度達(dá)到鐵平衡,肝臟鐵的均值保持穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)一年以上(Cappellini,2006)。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/(kg·d)時(shí),出現(xiàn)了負(fù)鐵平衡長(zhǎng)達(dá)一年以上,平均LIC下降幅度為8.9mg/g干重(相當(dāng)于以體重計(jì)算體內(nèi)鐵下降94mg/kg)。這些都是DFX對(duì)肝臟鐵和鐵平衡的劑量效應(yīng)的平均趨勢(shì)。最近的研究顯示輸血率會(huì)影響到DFX的治療效果(Cohen,2008)(表3-8)。這表明:長(zhǎng)達(dá)一年以上的負(fù)鐵平衡率(應(yīng)答率)隨著劑量的增加而增加;負(fù)鐵平衡率隨著輸血率的增多而減少,因此需要更高的DFX治療劑量。

在隨后的4~5年間,LIC小于7mg/g(通過(guò)組織活檢檢測(cè))的病人比例從原來(lái)的22%上升到44%(Cappellini,2011)。6歲以下的小孩其LIC的下降幅度更佳,即使其服用的平均劑量只有21.9mg/kg。然而,這些病人的輸血性鐵攝入是最高的。對(duì)374名EPIC研究中的病人的肝臟進(jìn)行MRI掃描,分析結(jié)果顯示:DFX降低LIC的效應(yīng)和病人本身鐵過(guò)載的基礎(chǔ)水平有關(guān)。LIC達(dá)到27.5mg/g干重時(shí),以25~35mg/(kg·d)劑量的DFX治療,LIC下降6.9mg/g;LIC達(dá)到32mg/g時(shí),以35~40mg/(kg·d)劑量的DFX治療,LIC下降7.3mg/g。因此,我們需要給出一個(gè)恰當(dāng)?shù)膭┝浚@個(gè)劑量適用于LIC的各個(gè)水平,而且治療效果顯著(Porter,2013a)。
DFX是第一種經(jīng)過(guò)正式評(píng)估適用于2歲大小患兒的螯合劑。納入703例病人的5項(xiàng)臨床研究中,大約50%的病人是年齡﹤16歲的兒童。兒童和成人病人幾乎都能耐受這種藥。重要的是,DFX的劑量為10或20mg/(kg·d)時(shí),對(duì)生長(zhǎng)和骨骼發(fā)育無(wú)不良反應(yīng)(Piga,1988)。在另一項(xiàng)觀察性研究中,受試者為小于5歲的螯合劑輸血依賴性患兒,其SF基線值大于1000μg/L,用DFX或DFP維持SF水平在500~1000μg/L之間,之后對(duì)DFX組(n = 71)隨訪平均約2.3年,對(duì)DFO組(n = 40)隨訪平均約2.8年,結(jié)果顯示:DFX顯示出良好的耐受性,而且在使SF水平維持在安全范圍內(nèi)和保證病人正常生長(zhǎng)發(fā)育這兩方面效果和DFO一樣(Aydinok,2012b)。
一項(xiàng)回顧性分析研究了服用DFX 1~2年后對(duì)心臟T2*信號(hào)值的影響,研究結(jié)果首次報(bào)道了DFX可以改善心臟T2*信號(hào)值(心肌橫向弛豫時(shí)間圖序列)(Porter,2010;Porter,2005a)。前瞻性研究表明,41%的嚴(yán)重心臟鐵過(guò)載的病人其心臟T2*值小于基線水平10毫秒,而服用DFX可以使心臟T2*信號(hào)值提高5~20毫秒以上(Pennell,2010)。在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中,對(duì)114例LIC平均基線水平較高(平均28mg/g干重)的病人,用DFX治療3年(Pennell,2012),第1、2、3年平均治療劑量為33、35、34mg/(kg·d)。與T2*值基線水平為10~20毫秒的病人[32mg/(kg·d)]相比,5~10毫秒的病人接受了平均劑量為37mg/(kg·d)的DFX治療。在最初納入研究的114例病人中,101例繼續(xù)第2年的治療方案,其中86例完成第2年的治療方案,71例繼續(xù)第3年的治療方案。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示心臟T2*信號(hào)值逐年顯著性提高;經(jīng)過(guò)3年的治療,基線水平從12.0毫秒升至17.1毫秒,相對(duì)應(yīng)的心肌鐵濃度降低(基線從2.43mg/g降至1.80mg/g);治療3年后,T2*值基線在10~20毫秒的病人中有68%恢復(fù)到標(biāo)準(zhǔn)化T2*值,T2*值基線在5~10毫秒之間的病人有50%基線改善至10~20毫秒。經(jīng)過(guò)3年的治療,心臟左室射血分?jǐn)?shù)沒(méi)有顯著變化,也沒(méi)有出現(xiàn)死亡病例。耐受性和其他用大劑量DFX[≥40mg/(kg·d)]治療地中海貧血病人的研究結(jié)果一致。
在為期1年的隨機(jī)前瞻性研究中(CORDELIA),197例T2*值為6~20毫秒且無(wú)心功能不全癥狀的病人隨機(jī)進(jìn)行DFX治療[目標(biāo)劑量40mg/(kg·d)]或皮下注射DFO[50~60mg/(kg·d),5~7天/周]治療(Pennell,2014)。在DFX(平均29.8mg/g干重)和DFO(30.3mg/g干重)治療的病人中LIC基線呈現(xiàn)高水平,73%的病人LIC基線﹥ 15mg/g干重。經(jīng)過(guò)1年,用DFX治療的病人心臟T2*值基線的幾何均數(shù)(Gmean)從11.2毫秒升至12.6毫秒(Gmeans比1.12),而用DFO治療的幾何均數(shù)從11.6毫秒升至12.3毫秒(Gmeans比1.07)。本研究建立了以非劣效的DFX與DFO在該病人群中去鐵治療的比較。左心射血分?jǐn)?shù)在兩組間均保持穩(wěn)定,兩組藥物相關(guān)不良事件的頻率相當(dāng)[DFX(35.4%)、DFO(30.8%)]。綜上所述,這些研究表明DFX治療對(duì)心臟鐵濃度增加、心臟T2*值﹥ 5~20毫秒的病人是一種有效的療法,對(duì)LIC基線、SF基線高水平的病人有同樣的療效。監(jiān)測(cè)治療的成效表明,同其他螯合劑一樣,高水平的心臟鐵基線(﹤10毫秒)通常需要數(shù)年才能清除,但在此期間發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)很低[見(jiàn)下文本章第(5)節(jié):DFX對(duì)心臟功能的影響]。
在上面的研究中,即使心臟T2*值基線低至5~6毫秒、心臟T2*值﹤10毫秒的病人比例也有顯著差異(17.2%~33%),左心射血分?jǐn)?shù)仍然保持穩(wěn)定,而且既沒(méi)有死亡病例出現(xiàn),也沒(méi)有觀察到有心力衰竭癥狀的病例出現(xiàn),只報(bào)道了一例心房顫動(dòng)和心肌病案例。在其他地中海貧血人群中,根據(jù)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分析,發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是確定的,其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較T2*﹤10毫秒的病人高160倍(Kirk,2009a)。在有其他高風(fēng)險(xiǎn)的病人甚至在T2*值為5~10毫秒的病人中,左心射血分?jǐn)?shù)的穩(wěn)定性和心力衰竭缺失表明DFX能有效預(yù)防心力衰竭,這可能與DFX的長(zhǎng)血漿半衰期所導(dǎo)致的24小時(shí)保護(hù)時(shí)間對(duì)抗不穩(wěn)定鐵有關(guān)(Daar,2009)。DFX尚未在有癥狀的心力衰竭或左心射血分?jǐn)?shù)﹤56%病人的正式試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估,因此對(duì)此類病人建議選擇其他螯合劑。
由于某些原因,納入超過(guò)5900例病人的前瞻性研究通常只進(jìn)行短期評(píng)估。一項(xiàng)來(lái)自初診資料的前瞻性臨床試驗(yàn),進(jìn)行5年的隨訪后,為DFX治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處提供了有效證據(jù)(Cappellini,2011)。其他關(guān)于心臟T2*值為5~20毫秒、肝鐵高水平但無(wú)并發(fā)癥的病人的前瞻性數(shù)據(jù)提供了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)病例的并存病和死亡率的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。即使在心功能不全、心臟T2*水平低至5毫秒(Pennell,2012)或6毫秒(Pennell,2014)的高危病例中,左室功能穩(wěn)定、無(wú)心力衰竭進(jìn)程和任何死亡病例依然是前瞻性3年EPIC(評(píng)估病人的鐵螯合)和1~2年CORDELIA心臟研究的重要特征。
和其他口服螯合劑一樣,DFX治療的便捷性和帶來(lái)的生存質(zhì)量有望影響依從性及其生存率。在正式臨床研究外依從性通常比常規(guī)臨床應(yīng)用更好,因此可能有更好的影響。重型地中海貧血病人用DFX和DFO治療的滿意度和方便性的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),DFX具有顯著的、持續(xù)性的優(yōu)勢(shì)(Cappellini,2007)。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中,DFX治療的病人在1年內(nèi)缺失率為6%,相對(duì)的DFO缺失率為4%(Cappellini,2006)。相比之下,雖然DFP治療人群沒(méi)有進(jìn)行匹配,但是其病人1年內(nèi)缺失率為15%(Cohen,2000)。在一項(xiàng)大規(guī)模的EPIC研究中,對(duì)比于開(kāi)始DFX治療前的基線,病人生活質(zhì)量得到改善(SF估計(jì)值36分),對(duì)螯合劑治療有更好的依從性(Porter,2012)。
3.DFX的推薦治療方案
DFX應(yīng)口服,每天用水沖服,飯前為宜。對(duì)接受過(guò)10~20次輸血治療和正在接受鐵攝入頻率為0.3~0.5mg/(kg·d)標(biāo)準(zhǔn)輸血治療的重型地中海貧血病人推薦起始劑量為20mg/kg。在輸血中有高比率的鐵攝入[﹥ 0.5mg/(kg·d)]或已存在高水平鐵負(fù)荷、臨床期望鐵負(fù)荷下降的病人,推薦劑量為30mg/(kg·d)。對(duì)低水平鐵負(fù)荷[﹤0.3mg/(kg·d)]的病人,10~15mg/kg的劑量足以控制鐵負(fù)荷。
對(duì)于開(kāi)始治療的年齡,每個(gè)國(guó)家設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)不同(詳見(jiàn)附1)。然而,基于在2歲患兒中使用DFX治療的隨機(jī)前瞻性研究,我們可以得出一些建議。所有年齡組中都有LIC下降,說(shuō)明此副作用與年齡無(wú)關(guān)。研究中并沒(méi)有觀察到與生長(zhǎng)、性發(fā)育、骨骼有關(guān)的副作用(Piga,2006)。所以DFX適用于這個(gè)年齡段的兒童。目前所知,開(kāi)始使用DFX治療的標(biāo)準(zhǔn)(鐵蛋白水平、年齡、輸血次數(shù))與DFO相似。然而,DFX的目標(biāo)治療量500~1000μg/L似乎可以達(dá)到,且沒(méi)有額外的組織毒性,不過(guò)前提是當(dāng)SF降低時(shí),治療劑量也必須相應(yīng)減少。
當(dāng)機(jī)體里的鐵離子累積到高水平時(shí)(見(jiàn)鐵離子監(jiān)測(cè)),人體就需要負(fù)鐵平衡。接受治療劑量的負(fù)鐵平衡病人的比例部分取決于鐵負(fù)荷率。有LIC或SF值的病人建議劑量高至40mg/(kg·d),而且這個(gè)劑量現(xiàn)已被批準(zhǔn)(Porter,2013a)。對(duì)于一些沒(méi)有達(dá)到負(fù)鐵平衡的病人采用40mg/kg、每天2次的服用方式可以幫助其達(dá)到負(fù)鐵平衡,而不是增加治療劑量。一些病人飯后服用DFX,相比飯前服用具有更加明顯的效果。這與已知的食物在胃腸吸收中的影響一致。
基于眾多前瞻性研究,輕、中度心臟鐵沉積的病人可以通過(guò)DFX成功治愈,保持左心室功能穩(wěn)定。當(dāng)病人LIC或SF很高時(shí),DFX推薦劑量高至40mg/(kg·d)。
DFX單一療法的前瞻性臨床研究只針對(duì)于mT2*值T療法的前瞻的病人。對(duì)于mT2*值﹤6毫秒的病人,建議使用其他螯合劑。
目前DFX尚未在有LVEF下降或有臨床癥狀的心衰病人中進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)評(píng)估,因此不給予推薦。
DFX禁用于腎衰或明顯腎功能異常的病人(如下表A1示)。進(jìn)行性肝疾病或肝功能失代償者慎用。
DFX的副作用及其監(jiān)測(cè)和管理請(qǐng)參見(jiàn)附2。
- 特應(yīng)性皮炎
- 懸壺驗(yàn)錄:許自誠(chéng)臟腑學(xué)說(shuō)理論與臨床經(jīng)驗(yàn)
- 整合救援醫(yī)學(xué)
- 望面診病圖解(第2版)
- 眩暈診治問(wèn)與答
- 藥用對(duì)了才治病:心血管病合理用藥問(wèn)答
- 英才濟(jì)蒼生:宮頸癌疫苗發(fā)明者周健博士(第2版)
- 神經(jīng)病理性疼痛學(xué)
- 實(shí)用社區(qū)護(hù)理(基層衛(wèi)生培訓(xùn)“十三五”規(guī)劃教材)
- 走出就醫(yī)的誤區(qū):皮膚性病科
- 講述武漢:“疫”無(wú)反顧
- 上海市名中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)集(第三集)
- 閃光的事業(yè) 輝煌的歷程
- 全國(guó)傷害醫(yī)院監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)集(2015)
- 《論語(yǔ)》中的養(yǎng)生智慧