第五章　新生兒遺傳代謝病的診斷和處理

遺傳代謝病（inherited metabolic disease，IMD），又稱先天性代謝缺陷病（inborn errors of metabolism，IEM）。是指由于基因突變引起酶缺陷、細(xì)胞膜功能異常或受體缺陷，導(dǎo)致先天性代謝紊亂從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀的一組疾病。遺傳代謝病在新生兒早期癥狀大多無(wú)特異性，由于累及的部位和病情輕重差異大所以極易造成誤診。孕婦在產(chǎn)前應(yīng)對(duì)胎兒進(jìn)行遺傳代謝疾病的篩查診斷，降低新生兒遺傳性代謝病出生缺陷率。新生兒科醫(yī)師應(yīng)綜合評(píng)價(jià)篩查結(jié)果及時(shí)準(zhǔn)確地作出臨床診斷，以便對(duì)遺傳代謝疾病危象期患兒采取補(bǔ)救措施，使他們得到進(jìn)一步評(píng)估及特殊治療。

一、IMD的發(fā)病機(jī)制

遺傳性代謝病種類繁多，自1908年Garrod提出IMD概念以來(lái)，迄今發(fā)現(xiàn)的疾病已達(dá)500余種，并隨診斷技術(shù)的提高而逐漸增加。遺傳性代謝病大多為單基因遺傳病，屬常染色體隱性遺傳。從分子生物學(xué)角度看，是由于維持機(jī)體正常代謝所需的某些多肽和蛋白組成的酶、受體、載體即膜泵生物合成發(fā)生的遺傳缺陷，從而引發(fā)一系列臨床表現(xiàn)和異常。此病涉及各種生化物質(zhì)在體內(nèi)的代謝、合成和轉(zhuǎn)運(yùn)等方面的先天性缺陷。根據(jù)累及的生化物質(zhì)，該病主要可分為糖代謝缺陷、氨基酸代謝缺陷、脂類代謝缺陷和金屬代謝病四類。

二、IMD的臨床特點(diǎn)

新生兒患者入院時(shí)多為IMD的急性期臨床表現(xiàn)，而其病情程度多取決于毒性代謝產(chǎn)物積聚的程度和（或）底物缺乏的程度，同時(shí)還受環(huán)境、飲食、藥物、感染等因素影響，常可使病情加劇。新生兒期發(fā)病的遺傳代謝病發(fā)病急，病情進(jìn)展快，多無(wú)特異性表現(xiàn)容易誤診，并且治療效果較差，常在臨床確診前死亡。新生兒期遺傳代謝病的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面：

1.患兒多為足月兒，容貌、外觀多無(wú)明顯異常，大多在生后2周內(nèi)起病，病情重，進(jìn)展快，很快進(jìn)入瀕危狀態(tài)，各種救治措施效果不佳。

2.身體各臟器表現(xiàn)

（1）神經(jīng)系統(tǒng)：主要為代謝性腦病表現(xiàn)，通常患兒存在意識(shí)狀態(tài)改變?nèi)缡人⒒杳裕瑫r(shí)多伴有驚厥及四肢肌張力、原始反射的改變。

（2）消化系統(tǒng)：多數(shù)患兒以拒乳、嘔吐等原因就診，部分患兒伴有黃疸、肝脾大。

（3）呼吸系統(tǒng)：因患兒常伴有酸中毒、頻繁驚厥等原因，入院時(shí)呼吸狀態(tài)多不平穩(wěn)，表現(xiàn)為深大呼吸、節(jié)律不整等，因此隨病情進(jìn)展大多數(shù)患兒最終多出現(xiàn)呼吸衰竭而需要機(jī)械通氣支持治療。

（4）循環(huán)系統(tǒng)：患兒多因嚴(yán)重的代謝紊亂出現(xiàn)類似敗血癥、心律失常、循環(huán)衰竭表現(xiàn)。

（5）特殊氣味：因患兒體內(nèi)蓄積的毒性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液或體液排出體外可形成特殊的味道。

三、IMD的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查

常規(guī)的化驗(yàn)檢查亦可為IMD的診斷提供重要的依據(jù)，根據(jù)常規(guī)化驗(yàn)并結(jié)合臨床表現(xiàn)為我們進(jìn)行遺傳代謝病的診治提供了早期的線索。

（一）血常規(guī)

大部分患兒血常規(guī)無(wú)明顯改變，但亦有部分患兒血常規(guī)提示有白細(xì)胞減少、貧血或血小板減少等。

（二）血?dú)夥治?/h3>

代謝性酸中毒是遺傳代謝病最常見(jiàn)的代謝紊亂之一，且遇到較嚴(yán)重的代謝性酸中毒，并且不易糾正應(yīng)考慮到本病的可能。

（三）電解質(zhì)紊亂

重點(diǎn)關(guān)注陰離子間隙（AG），正常值小于15mmol/L，代謝性酸中毒而AG正常多見(jiàn)于腹瀉病、腎小管酸中毒患者，而有機(jī)酸增多時(shí)，除嚴(yán)重代謝性酸中毒外，AG多大于30mmol/L，甚至大于50mmol/L，常提示IMD，如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥等。

（四）血氨

血氨輕度升高，見(jiàn)于大多數(shù)嚴(yán)重疾病狀態(tài)：嚴(yán)重高血氨多見(jiàn)于IMD，如尿素循環(huán)缺陷、有機(jī)酸尿癥、丙酸血癥等，肝膽系統(tǒng)疾病也可致高氨血癥。尿素循環(huán)缺陷引起者常僅有輕度酸中毒甚或堿中毒；而由于支鏈氨基酸代謝紊亂引起的則伴中重度代謝性酸中毒。

（五）乳酸

血乳酸增加常見(jiàn)原因是組織缺氧，如嚴(yán)重感染、窒息、休克等；原發(fā)乳酸酸中毒與丙酮酸代謝障礙和呼吸鏈缺陷有關(guān)。組織缺氧時(shí)乳酸明顯升高，患兒一般情況極差，而丙酮酸代謝異常時(shí)，乳酸僅輕度升高，患兒只呼吸急促。

（六）低血糖

低血糖是有機(jī)酸血癥的常見(jiàn)癥狀，可伴或不伴酮癥。在于進(jìn)食后或補(bǔ)充葡萄糖后低血糖改善效果不明顯；伴有明顯的酮中毒及其他代謝紊亂；或者反復(fù)發(fā)作，均提示IMD的可能。

四、IMD的影像學(xué)特點(diǎn)

國(guó)外早在20世紀(jì)90年代初已經(jīng)開(kāi)始了利用磁共振頻譜對(duì)各種遺傳代謝病的診斷分析研究。磁共振頻譜是利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)移位作用進(jìn)行系列特定原子核及其他合成物定量分析的方法，它能在分子水平上反映病理情況并可獲得多個(gè)體系的頻譜信息和代謝產(chǎn)物的空間分布圖像，目前，此項(xiàng)技術(shù)在我國(guó)還未有廣泛開(kāi)展。大多數(shù)的IMD腦病磁共振多表現(xiàn)為廣泛的腦白質(zhì)受累，尤其是髓鞘發(fā)育比較成熟的部位，如經(jīng)典型楓糖尿癥，在急性失代償期DWI上可表現(xiàn)為腦干、基底節(jié)、丘腦、小腦、腦室旁白質(zhì)以及大腦皮質(zhì)區(qū)廣泛的細(xì)胞毒性受累區(qū)，伴有T2高信號(hào)，同時(shí)在磁共振波譜上伴隨著腦部和血中支鏈氨基酸的升高出現(xiàn)NAA峰的下降及Lac峰的升高，而丙酸血癥/甲基丙二酸血癥在磁共振上主要表現(xiàn)為雙側(cè)蒼白球的受累，T2WI呈高信號(hào)，尿素循環(huán)障礙而致高氨血癥在磁共振上沒(méi)有特異表現(xiàn)，主要為腦皮質(zhì)受累區(qū)域的缺氧缺血改變。對(duì)于某些遺傳代謝病其在磁共振波譜上有特征性改變可幫助我們能更早地發(fā)現(xiàn)此類疾病，作出早期診斷。

五、IMD的生化診斷

近年來(lái)，由于質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用，可以被準(zhǔn)確、靈敏和特異分析的各類代謝物質(zhì)已達(dá)數(shù)百種。在我國(guó)，已有一些中心城市建立了此類實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)展了許多工作。其主要分為三線：一線主要是實(shí)驗(yàn)室的常規(guī)檢查如血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒀毖樗岬臋z查，這些檢查在一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)即可完成；二線主要是對(duì)IMD患者體液中累積的致病物質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性生化項(xiàng)目，如尿氨基酸、血漿尿酸、血漿氨基酸、血漿卡泥汀和乙酰卡泥汀系譜、生物素酶、半乳糖血癥篩查實(shí)驗(yàn)、CSF氨基酸等。其主要是通過(guò)色譜（LC、GC）、質(zhì)譜（MS）分析技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行分析。目前，應(yīng)用GC/MS或MS/MS技術(shù)診斷的IMD多達(dá)100余種，還可對(duì)有機(jī)酸尿（血）癥等30余種IMD進(jìn)行高危兒篩查；三線是更特異的檢查：對(duì)于通過(guò)第二線不能確診，只能懷疑的某些特殊類遺傳代謝性疾病可進(jìn)行三線檢查，如酶學(xué)分析、DNA分析、特殊代謝物分析（轉(zhuǎn)鐵蛋白電聚焦等）和家系分析：這些研究需要由跨區(qū)域的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞或轉(zhuǎn)化的淋巴母細(xì)胞系中進(jìn)行。

六、IMD的篩查診斷

（一）產(chǎn)前篩查

目前遺傳代謝病沒(méi)有根本有效的治療措施，針對(duì)孕婦胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷是為針對(duì)某種疾病的胎兒采取干預(yù)措施的重要手段。產(chǎn)前診斷主要通過(guò)遺傳學(xué)檢測(cè)和影像學(xué)檢查，對(duì)有既往不明原因新生兒及嬰幼兒死亡病史者孕婦胎兒進(jìn)行明確診斷，通過(guò)對(duì)胎兒的選擇性流產(chǎn)達(dá)到胎兒選擇的目的，從而降低出生缺陷率，提高優(yōu)生質(zhì)量和人口素質(zhì)。胎兒產(chǎn)前診斷方法主要有非創(chuàng)傷性方法和創(chuàng)傷性方法兩種。

1.非創(chuàng)傷性篩查

非創(chuàng)傷性產(chǎn)前檢測(cè)方法主要有母血生化、B超、磁共振成像、母血中分離胎兒細(xì)胞和胎兒心動(dòng)圖檢測(cè)等。

產(chǎn)前血生化篩查是最基本和最主要的一種非創(chuàng)傷性產(chǎn)前檢測(cè)方法。根據(jù)孕周選擇測(cè)定母血中的妊娠相關(guān)血漿蛋白A、人甲胎蛋白、游離B亞基人絨毛膜促性腺激素、抑制素A和尿雌三醇指標(biāo)，結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周等進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，得出胎兒患21-三體綜合征、18-三體綜合征和神經(jīng)缺陷的風(fēng)險(xiǎn)度，如胚胎是唐氏兒，孕婦血液中的人絨毛膜促性腺激素和抑制素A的水平會(huì)較高，而甲胎蛋白和雌三醇的水平則較低。但是該項(xiàng)檢查有一定局限性，即：疾病的篩查報(bào)告結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)或陰性，只表明胎兒發(fā)生該種先天異常的機(jī)會(huì)低，并不能完全排除這種異常或其他異常的可能性。篩查結(jié)果若為高風(fēng)險(xiǎn)，則需要進(jìn)一步檢查予以明確。

2.創(chuàng)傷性篩查

創(chuàng)傷性產(chǎn)前檢測(cè)方法主要有羊膜穿刺、絨毛活檢、羊膜腔胎兒造影、臍帶穿刺取樣和胎兒鏡等。目前，羊膜腔穿刺和絨毛活檢是最主要的新生兒產(chǎn)前遺傳代謝病檢測(cè)方法。

羊膜腔穿刺是用穿刺針穿過(guò)孕婦的腹壁刺入宮腔吸出少許羊水，羊水中少量胎兒細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后即可獲得足夠細(xì)胞供細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)檢測(cè)，以便在胎兒出生前對(duì)胎兒有無(wú)遺傳病或先天性疾病作出產(chǎn)前診斷。羊膜腔穿刺用于產(chǎn)前診斷的孕周多在孕14~18周左右，可以通過(guò)抽取羊水得到胎兒的皮膚、胃腸道、泌尿道等的游離細(xì)胞，利用這些游離細(xì)胞進(jìn)一步分析胎兒的染色體是否異常，其中最重要且常見(jiàn)的病癥就是Down綜合征。乙型海洋性貧血、血友病等單基因疾病也可以通過(guò)檢驗(yàn)羊水細(xì)胞內(nèi)的基因（DNA組成）得到明確診斷。

絨毛活檢是一種產(chǎn)前檢查，用來(lái)檢測(cè)是否有如Down綜合征那樣的染色體異常疾病。這種檢測(cè)就是從胎盤上的微小指狀突起，也就是被稱為絨毛的部分來(lái)獲取細(xì)胞，并進(jìn)行細(xì)胞遺傳結(jié)構(gòu)的分析。與羊水穿刺相比，絨毛活檢的主要優(yōu)勢(shì)在于，可以在懷孕的更早些時(shí)間進(jìn)行。雖然有些醫(yī)院是在懷孕13周做絨毛活檢，但一般都是在懷孕11~12周來(lái)做。而羊水穿刺則需要等到懷孕14~18周時(shí)，也就是要到孕中期才能做。

（二）產(chǎn)后篩查

新生兒產(chǎn)后篩查是指在新生兒群體中，用快速、敏感的實(shí)驗(yàn)室方法對(duì)新生兒的遺傳代謝病、先天性內(nèi)分泌異常以及某些危害嚴(yán)重的遺傳性疾病進(jìn)行篩查的總稱。其目的是對(duì)那些患病的新生兒在臨床癥狀尚未表現(xiàn)之前或表現(xiàn)輕微時(shí)通過(guò)篩查，得以早期診斷、早期治療，防止機(jī)體組織器官發(fā)生不可逆的損傷，避免患兒發(fā)生智力低下、不可逆的生長(zhǎng)發(fā)育障礙和嚴(yán)重的疾病或死亡。

產(chǎn)后篩查應(yīng)根據(jù)患兒的病癥特點(diǎn)由淺入深，對(duì)患兒進(jìn)行有針對(duì)性的篩查檢測(cè)。常規(guī)生化評(píng)估檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括：血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒛虺Ｒ?guī)生化分析和篩查、膽紅素、血氨、血糖、有機(jī)酸和DNA分析等。近年來(lái)，質(zhì)譜儀、氣相色譜分析儀等高精儀器的大量普及應(yīng)用，特別是串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了一項(xiàng)檢測(cè)篩查多種疾病，大大提高了新生兒IEM的診斷水平。隨著新生兒遺傳代謝病譜的不斷擴(kuò)大，新的和變異型病種不斷被人們發(fā)現(xiàn)。我國(guó)已經(jīng)開(kāi)展利用液相串聯(lián)質(zhì)譜判讀技術(shù)進(jìn)行新生兒第二代遺傳代謝病篩查工作，即采一滴新生兒足跟血便可迅速檢測(cè)出35種遺傳代謝病。目前，在我國(guó)某些地區(qū)列入新生兒篩查的疾病主要有苯丙酮尿癥、家族性甲狀腺腫和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥等。

建議年齡35歲以上的高齡產(chǎn)婦、試管嬰兒孕婦、有多次流產(chǎn)史孕婦及夫婦一方為染色體病患者等高危人群應(yīng)首先進(jìn)行遺傳代謝病的非創(chuàng)傷性篩查，如評(píng)價(jià)結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)再進(jìn)一步進(jìn)行創(chuàng)傷性檢查以明確檢查結(jié)果。目前，通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)及胎兒臍帶血穿刺等分析能準(zhǔn)確診斷多種新生兒遺傳代謝病。基因診斷同時(shí)采集父母和胎兒的DNA樣品，為遺傳代謝病的診斷提供了一種新的篩查檢測(cè)途徑。而從母血中分離出胎兒細(xì)胞的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)分析還正在研究中，仍然存在很大爭(zhēng)議。

從2002年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)已有對(duì)IMD進(jìn)行擴(kuò)大篩查的討論，但是新生兒擴(kuò)大篩查的目標(biāo)人群并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。從國(guó)外的新生兒擴(kuò)大篩查經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，超過(guò)60%的IMD確診病例來(lái)自NICU住院新生兒。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值偏低和假陽(yáng)性率偏高是目前困擾IMD擴(kuò)大篩查的主要問(wèn)題，目前認(rèn)為，在現(xiàn)有情況下，除了優(yōu)化檢測(cè)指標(biāo)外，確定篩查目標(biāo)人群是提高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、降低假陽(yáng)性率的關(guān)鍵措施，由此可以減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)，減少新生兒家庭的焦慮和不安。

七、IMD的處理

目前，對(duì)于多數(shù)遺傳性代謝疾病仍無(wú)特殊治療方法，但通過(guò)糾正代謝缺陷及其引發(fā)的病理生理改變，采取對(duì)癥治療措施，許多疾患得到了有效控制。主要方法有飲食限制、藥物干預(yù)、器官（骨髓、造血干細(xì)胞）移植和基因治療等。

（一）飲食限制

對(duì)于確診的IME的患兒，由于毒性代謝產(chǎn)物來(lái)源于腸道的營(yíng)養(yǎng)應(yīng)立即對(duì)患兒禁食牛奶、配方奶等，并通過(guò)采用專用的新生兒營(yíng)養(yǎng)飲食品，嚴(yán)格控制相關(guān)代謝物的攝取，降低毒性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。

目前，半乳糖血癥和尿素循環(huán)障礙等疾病都可通過(guò)專用營(yíng)養(yǎng)食品治療。代謝通路阻斷很多是由于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或酶的缺乏引起的，因此其治療的根本是防止反應(yīng)底物的累積和大量毒性代謝產(chǎn)物在體液中蓄積、減少產(chǎn)物的生成或加快其清除的速度，最主要的原則是控制某些飲食的攝入。在新生兒及嬰幼兒期如出現(xiàn)尿素或有機(jī)酸循環(huán)代謝障礙，患兒應(yīng)立即停止所有蛋白的攝入，直至經(jīng)篩查確定診斷后才可以減少或去除不能代謝其成分的特殊飲食。

苯丙酮尿癥的臨床癥狀多數(shù)由苯丙氨酸蓄積代謝異常所引起，而體內(nèi)的苯丙氨酸主要來(lái)自于飲食，通過(guò)限制苯丙氨酸攝入的飲食療法是治療經(jīng)典型PKU的唯一方法。通常對(duì)新生患兒采用低苯丙氨酸飲食，供給量為苯丙氨酸20~39mg/d或更低，同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制新生兒Phe血濃度2~4mg/kg，并補(bǔ)足新生兒生長(zhǎng)發(fā)育需要的蛋白質(zhì)2.4g/kg和熱能。

（二）藥物干預(yù)

控制內(nèi)源性毒性代謝物質(zhì)產(chǎn)生是治療許多遺傳性代謝病的基本方法。部分遺傳性代謝病可通過(guò)補(bǔ)充維生素、輔酶等藥物進(jìn)行治療，控制內(nèi)源性毒性代謝產(chǎn)物的生成，促進(jìn)有害蓄積物的排泄，補(bǔ)充患者缺乏的生理活性物質(zhì)。

酪氨酸血癥1型屬于常染色體隱性遺傳，是由于肝、腎組織缺乏延胡素酰乙酰乙酸水解酶所致，酶缺乏時(shí)體內(nèi)馬來(lái)酰乙酰乙酸、延胡素酰乙酰乙酸以及由它們的旁路代謝途徑生成的琥珀酰丙酮和琥珀乙酰乙酸發(fā)生積累，后兩者與蛋白質(zhì)的SH基結(jié)合是造成肝、腎損傷的主要原因。1型遺傳性酪氨酸血癥亦是一種罕見(jiàn)的新生兒科疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性肝衰竭和肝癌等，大多數(shù)患兒在30歲之前死亡。如能在早期使用NTBC藥物膠囊并嚴(yán)格限制酪氨酸和苯丙氨酸攝入的治療可大大降低肝衰竭和肝癌的發(fā)病率，使許多患者避免了肝移植。

新生兒遺傳性高氨血癥是由有機(jī)酸血癥和尿素循環(huán)酶的缺陷等原因所致，其常在新生兒期發(fā)病，通常表現(xiàn)為嘔吐，神經(jīng)精神癥狀如共濟(jì)失調(diào)、神志模糊、焦慮、易激惹和攻擊性行為等，可出現(xiàn)嗜睡甚至昏迷，也可表現(xiàn)為厭食和頭痛。對(duì)患兒易采用高熱量非產(chǎn)氨液體靜脈輸入、血液透析及與透析合用促進(jìn)氨排泄的有效藥物治療。苯甲酸鈉和苯丁酸鈉鹽已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于尿素循環(huán)障礙時(shí)高氨血癥的治療，其能夠促進(jìn)氨的排泄及有效地降低血氨濃度。該種治療尤其適合應(yīng)用于高危新生兒的預(yù)防性處理及尿素循環(huán)障礙患者間歇期血氨水平的控制。

（三）基因治療

基因治療是指將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病從而以達(dá)到治療疾病的目的。利用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因插入患者的適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞中，利用進(jìn)入受體細(xì)胞中外源基因制造的產(chǎn)物治療某種疾病。

基因治療的過(guò)程主要包括目的基因的克隆、轉(zhuǎn)移、表達(dá)和靶細(xì)胞選擇等方面。新生兒應(yīng)用單基因轉(zhuǎn)移治療遺傳性代謝病方面，如血友病、腺苷脫氨酶缺乏癥、戈謝病、家族性高膽固醇血癥等疾病研究都已經(jīng)進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段，取得了一定的臨床效果。美國(guó)研究人員凱瑟琳?海伊等通過(guò)用病毒作為載體，將“鋅指核酸酶”的物質(zhì)送入活體實(shí)驗(yàn)鼠的肝臟細(xì)胞中。用這種方法治療的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)相應(yīng)凝血物質(zhì)的量可恢復(fù)到正常數(shù)量的5%左右，其血液也能較快自行凝結(jié)，經(jīng)過(guò)8個(gè)月的觀察，實(shí)驗(yàn)鼠肝臟未出現(xiàn)異常。此次試驗(yàn)盡管處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但在原則上證明了基因“剪貼”療法的有效性，為將來(lái)治療多種遺傳性疾病開(kāi)辟了新的途徑。

（武　榮　代苗英）

參考文獻(xiàn)

1.E1-Karaksy H，Rashed M，E1-Sayed R，et al.Clinical practice：NTBC therapy for tyrosinemia type 1：how much is enough? Eur J Pediatr，2010，169（6）：689-693.

2.Piran S，Amato D.Gaucher disease：a systematic review and meta·-analysis of bone complications and their response to treatment.J Inherit Metab Dis，2010，33（3）：271-279.

3.Li H，Hanrigot V，Doyon Y，et al.In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia.Nature，2011，475（7355）：217-221.

4.王曉梅，姜春明，曲穎波.新生兒遺傳代謝病的篩查診斷及治療進(jìn)展.國(guó)際遺傳學(xué)雜志，2012，35（1）：21-24.

5.于文婷.12例新生兒遺傳代謝性病例臨床特征與磁共振分析.沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2012：16-19.

6.李瑛，劉向梅，王欣煜，等.新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房先天性遺傳代謝病篩查及結(jié)局隨訪.中國(guó)新生兒科雜志，2015，30（1）：48-50.