第四章　胎兒炎癥反應(yīng)綜合征

胎兒炎癥反應(yīng)綜合征（fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS）是指胎兒體內(nèi)先天免疫系統(tǒng)被激活的一種狀態(tài)，是全身炎癥反應(yīng)綜合征（system inflammatory response syndrome，SIRS）在胎兒體內(nèi)的特殊表現(xiàn)。

一、小兒SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.體溫>38℃或<36℃。

2.心率大于各年齡組正常均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

3.呼吸大于各年齡組正常均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或PaCO2<30mmHg（1mmHg = 0.133kPa）。

4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12.0×109/ L或<4.0×109 / L，或幼稚型細(xì)胞>0.10。

二、FIRS的概念

2005年國(guó)外學(xué)者提出：新生兒早發(fā)感染（出生<72小時(shí)）是由FIRS發(fā)展而來的，是胎兒炎性反應(yīng)的延續(xù)，故FIRS被定義為生后72小時(shí)的新生兒炎癥，符合以下項(xiàng)目的2項(xiàng)以上：

1.呼吸過快（>60次/min），伴有呼吸困難或氧飽和度下降。

2.體溫不穩(wěn)（>37.9℃或<36℃）。

3.毛細(xì)血管充盈時(shí)間>3秒。

4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)>34×109 / L或<4×109 / L。

5.CRP>10mg / L。

6.IL-6或IL-8>70g / ml。

7.16S rRNA基因PCR檢測(cè)陽(yáng)性。

三、FIRS的診斷

（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)

1997年國(guó)際敗血癥會(huì)議制定了羊水、胎兒血中的炎性細(xì)胞因子IL-6水平明顯升高作為FIRS最初的診斷標(biāo)準(zhǔn)，胎兒血漿IL-6>11pg/L作為判斷FIRs的標(biāo)準(zhǔn)。目前，F(xiàn)IRS的概念已經(jīng)擴(kuò)展為IL-6水平升高和（或）出現(xiàn)臍帶炎。另外，羊水中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分類也可作為胎兒出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的間接指標(biāo)。

FIRS的臨床診斷依據(jù)包括羊水和臍血中的炎癥因子，如IL-6、IL-1、TNF-α的檢測(cè)，而最終病理學(xué)的診斷包括胎盤絨毛血管炎和（或）臍帶血管炎，由于羊水穿刺術(shù)及臍血采集不易進(jìn)行，血清學(xué)的檢查指標(biāo)常常缺少，病理學(xué)的診斷就成為了主要依據(jù)。

（二）非感染性FIRS

FIRS已在早產(chǎn)和早產(chǎn)胎膜早破中常見，常和羊膜內(nèi)感染和羊膜腔炎癥相關(guān)。在沒有細(xì)菌感染的情況下，慢性胎兒缺氧能觸發(fā)FIRS。慢性缺氧顯著性地升高胎兒血清、肺、心臟和腦中IL-6和TNF-α蛋白水平，但在羊水、胎膜或胎肝中這些因子沒有顯著改變。因此，胎兒血中IL-6的升高不是感染導(dǎo)致FIRS的特異標(biāo)志。非感染性FIRS是圍生期發(fā)病率和病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

四、FIRS的發(fā)病機(jī)制

FIRS與SIRS一樣，并不是一個(gè)特定獨(dú)立的疾病，是很多危重病發(fā)展的共同途徑。FIRS可以由感染和非感染因素誘發(fā)，但有共同的炎性介質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)為基礎(chǔ)。它是機(jī)體針對(duì)外來侵害的積極反應(yīng)，是維持自身內(nèi)環(huán)境自我平衡的關(guān)鍵因素，而且受代償性抗炎性反應(yīng)調(diào)控，如炎性反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)、過度或缺失都會(huì)導(dǎo)致炎性自身放大的連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生更多的內(nèi)源性物質(zhì)和組織細(xì)胞廣泛性壞死，導(dǎo)致多器官功能不全綜合征的發(fā)生。

FIRS是胎兒宮內(nèi)感染的最嚴(yán)重階段，陰道和宮頸上行感染被認(rèn)為是宮內(nèi)感染最常見的途徑，上行宮內(nèi)感染一般可以分為4個(gè)階段：第1階段涉及陰道和宮頸內(nèi)正常菌群被致病性微生物取代；第2階段，致病微生物在蛻膜處侵入、增生；第3階段是絨毛膜羊膜炎和（或）絨毛血管炎的發(fā)生；第4階段，細(xì)菌和（或）產(chǎn)物可直接通過羊水或絨毛血管進(jìn)入胎兒體內(nèi)，引發(fā)FIRS。

FIRS的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是胎兒免疫系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的失控性釋放，多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子直接或間接激活凝血系統(tǒng)及干擾機(jī)體的抗凝系統(tǒng)，致凝血機(jī)制失常，多個(gè)系統(tǒng)參與的炎癥反應(yīng)貫穿這一過程。對(duì)羊水、胎兒血液中炎癥標(biāo)志物及胎兒炎癥體征的研究證實(shí)，炎癥初期炎癥介質(zhì)升高，而并未出現(xiàn)早期炎癥體征，甚至傳統(tǒng)的組織病理學(xué)尚不能作出診斷，經(jīng)過一段時(shí)間才出現(xiàn)臨床表現(xiàn)：這清楚地解釋了為什么胎兒炎癥反應(yīng)通常無典型的臨床癥狀，而以亞臨床狀態(tài)出現(xiàn)，很多病例到足月后才可能表現(xiàn)出癥狀，有些病例甚至無癥狀出現(xiàn)。

五、FIRS對(duì)胎兒及新生兒的影響

（一）FIRS與早產(chǎn)

合并FIRS的胎兒早產(chǎn)率明顯增加，因?yàn)檠仔越橘|(zhì)中，前列腺素、內(nèi)皮素等均可引起子宮收縮而早產(chǎn)，對(duì)于存在FIRS的胎兒，早產(chǎn)的出現(xiàn)，是胎兒抵御感染的防御機(jī)制的一部分，胎兒促炎癥細(xì)胞因子的釋放對(duì)于宮縮的啟動(dòng)，誘發(fā)分娩起到了積極的作用，早產(chǎn)胎兒的病理反應(yīng)及細(xì)胞因子的大量釋放較胎死宮內(nèi)的患兒更為明顯。

（二）FIRS與圍生兒死亡

胎盤的急性炎癥反應(yīng)與圍生兒死亡密切相關(guān)。胎盤急性炎癥是低出生體重兒、死產(chǎn)及圍生兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

（三）FIRS與胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

臨床上有絨毛膜羊膜炎的母親出生的新生兒有發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)，特別在早產(chǎn)新生兒，腦癱和羊膜內(nèi)感染之間的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)，合并絨毛膜羊膜炎的低出生體重兒發(fā)生腦癱的幾率從1.2%增加至3.9%，<1500g的低出生體重兒發(fā)生腦癱的幾率為正常體重兒的25~31倍，這是由于早產(chǎn)兒不能激發(fā)自身的炎癥反應(yīng)，而只能被動(dòng)地接受促炎癥細(xì)胞因子及其他一些炎癥介質(zhì)的反應(yīng)。

FIRS導(dǎo)致的新生兒損傷同腦癱相關(guān)，子宮內(nèi)感染能導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)激活，反過來引起腦白質(zhì)損傷和早產(chǎn)出生，以后可能發(fā)育成腦癱。白質(zhì)損傷臨床上稱為腦白質(zhì)軟化，腦白質(zhì)軟化和隨后發(fā)展成為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷（包括腦癱）是相關(guān)的。除了胎兒腦的形態(tài)學(xué)影響之外，F(xiàn)IRS的出現(xiàn)在新生兒期增加了未來孤獨(dú)癥、精神分裂癥、神經(jīng)感覺中樞的缺陷和精神異常的發(fā)生。

（四）FIRS與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎

炎癥介質(zhì)是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）發(fā)病機(jī)制的最后通路，在早產(chǎn)、缺氧、細(xì)菌增殖、新生兒喂養(yǎng)不當(dāng)時(shí)，炎癥細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)均升高，并可通過激活其他炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，在NEC的連鎖反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，F(xiàn)IRS對(duì)NEC的發(fā)生有一定作用。

六、FIRS的治療

FIRS的治療首先為終止妊娠。對(duì)于不足月的胎兒，分娩可能會(huì)引發(fā)早產(chǎn)兒的相關(guān)并發(fā)癥，因此，對(duì)于孕周過小者要權(quán)衡早產(chǎn)及宮內(nèi)感染的利弊，決定終止妊娠的時(shí)間。對(duì)于由細(xì)菌感染引起的FIRS，應(yīng)給予抗生素治療，這樣不但可以延長(zhǎng)孕周，還可以改善新生兒的不良結(jié)局，拮抗炎癥細(xì)胞因子，如磷酸二酯酶抑制劑、一氧化氮清除劑、白細(xì)胞活化抑制劑、自由基清除劑和抗氧化劑等的應(yīng)用，可阻斷細(xì)胞因子的瀑布反應(yīng)，下調(diào)過激的炎癥反應(yīng)，避免早產(chǎn)，阻止新生兒的損傷及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

七、FIRS的預(yù)測(cè)

在FIRS妊娠母親中，預(yù)防是必需的，并且越早越好。陰道分泌液中升高的中性粒細(xì)胞防御素和IL-6水平同絨毛膜羊膜炎組織學(xué)改變相關(guān)，升高的嗜中性粒細(xì)胞防御素也能鑒定FIRS以及預(yù)測(cè)嬰兒死亡或者神經(jīng)學(xué)上的損傷；低的血清甘露糖結(jié)合水平對(duì)鑒定新生兒FIRS是否發(fā)展為敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)有幫助?；加蠪IRS的早產(chǎn)兒，在發(fā)展為慢性肺部疾病的患兒生后48小時(shí)內(nèi)臍血中IL-6和尿中β2-微球蛋白明顯升高，早產(chǎn)兒生后不久的尿中β2-微球蛋白測(cè)定能對(duì)FIRS患兒隨后是否發(fā)生慢性肺部疾病提供有價(jià)值的信息。

（封志純）

參考文獻(xiàn)

1.Lucovnik M，Komhauser-Cerar L，Premru–Srsen T，et al.Neutrophil defensins but not interleukin-6 in vaginal fluid after preterm premature rupture of membranes predict fetal/neonatal inflammation and infant neurological impairment.Acta Obstet Gynecol Scand，2011，90（8）：908-916.

2.Dong YF，Hou WJ，Wei JX，et al.Chronic hypoxemia absent bacterial infection is one cause of the fetal inflammatory response syndrome（FIRS）．Reprod Sci，2009，16（7）：650-656.

3.Shi L，Smith SE，Malkova N，et al.Activation of the matemal immune system alters cerebellar development in me offspring.Brain Behav Immun，2009，23（1）：116 -123.

4.Ozdemir O，Dinleyici EC，Tekin N，et al.Low-mannose- binding lectin levels in susceptibility to neonatal sepsis in preterm neonates with fetal inflammatory response syndrome．J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23（9）：1009-1113.

5.Nishimaki S，Sato M，An H，et al.Comparison of markers for fetal inflammatory response syndmme：fetal blood interleukin-6 and neonatal urinary beta（2）-microglobulin.J Obstet Gynaecol Res，2009，35（3）：472-476.